"Dérivés d'acides benzolphénoxyalcanoiques exerçant une
activité normolipémiante".
La présente invention concerne des produits agissant pour réduire la teneur en triglycérides et en cholestérol du sang et, par conséquent, ils sont appropriés dans la thérapie de l'hyperlipémie et de l'hypercholestérolémie que l'on considère être
<EMI ID=1.1>
l'artériosclérose.
La présente invention a pour objet de nouveaux pro-
<EMI ID=2.1>
ces dérivés répondant à la formule
<EMI ID=3.1>
dans laquelle :
- X représente un atome de chlore, un atome de brome, un atome d'iode ou un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ; <EMI ID=4.1> un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe hydroxyalkyle, ces groupes contenant 1 à 6 atomes de carbone ;
- R représente un groupe choisi parmi un groupe de formule :
<EMI ID=5.1>
où R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, R4 et
<EMI ID=6.1>
atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, un groupe hydroxyalkyle, un groupe mercaptoalkyle, un groupe alkylaryle ou un groupe aryle dans lesquels les groupes alkyle contiennent jusqu'à 6 atomes de carbone, tandis que les groupes aryle peuvent comporter des substituants et que Z représente un groupe OH ou un groupe alcoxy contenant 1 à 6 atomes de carbone,
-NH-CH2CONH-CH2COOH
<EMI ID=7.1>
<EMI ID=8.1>
- un oxydrile,
- un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy contenant 1 à 6 atomes <EMI ID=9.1>
parmi les significations possibles indiquées ci-dessus, la signification d'un groupe hydroxyalkyle,
<EMI ID=10.1>
où les deux groupes A, qui sont identiques ou différents, sont
choisis parmi :
i
<EMI ID=11.1>
ou un atome d'hydrogène,
R étant, en outre, choisi parmi les radicaux bivalents :
<EMI ID=12.1>
où A a la signification indiquée ci-dessus ; l'invention concerne également les sels pharmacologiquement acceptables de ces dérivés.
Il est évident que, lorsque R représente un radical bivalent, les deux valences de ce dernier doivent être saturées par deux radicaux d'acides benzoylphénoxyalcanoiques substitués.
La présente invention a également pour objet les sels pharmacologiquement acceptables des dérivés définis cidessus contenant des groupes acides dans leurs molécules et qui peuvent être formés avec des cations non toxiques, par exemple, le sodium, le potassium, le magnésium, etc., ainsi qu'avec des aminés non toxiques, par exemple, la dicyclohexylamine, la
<EMI ID=13.1>
La présente invention a également pour objet les sels pharmacologiquement acceptables des dérivés définis ci-dessus contenant des groupes basiques dans leurs molécules et pouvant être formés avec des anions non toxiques.
Parmi ces sels, on mentionnera, par exemple : les chlorhydrates, les bromhydrates, les sulfates, les nitrates, les acétates, les propionates, les succinates, les adipates, Ies glycolates, les lactates, les malates, les ascorbates, les pyru-vates, les tartrates, les maléates, les citrates, les bicarbonates les pamoates, les phénylacétates, les benzoates, les salicylates,
<EMI ID=14.1>
que les sels fermés avec la méthionine, la lysine et l'arginine.
Les procédés adoptés pour préparer les produits de la présente invention consistent à faire réagir un halogénure
<EMI ID=15.1>
que avec l'amine appropriée �t avec le composé approprié contenant l'oxydrile d'alkyle, en présence de solvants inertes et d'un agent approprié pour neutraliser l'hydracide halogéné formé par la condensation.
Dans le cas de produits contenant simultanément des groupes esters et amido, on effectue généralement la réaction d'estérification sur l'amide. Dans certains cas, on peut inverser l'ordre de la réaction, c'est-à-dire effectuer la réaction formant l'amide sur les composés contenant déjà les groupes esters
Les produits contenant des groupes carboxy libres
<EMI ID=16.1>
dants moyennant une hydrolyse alcaline.
Les produits de la présente invention exercent une activité pharmacologique intéressante permettant de les utiliser comme médicaments antilipémiques et anticholestérolémiques.
Les produits de la présente invention peuvent être administrés sous forme de préparations pharmaceutiques contenant une dose efficace de ces produits en combinaison ou en mélange avec des excipients appropriés pour une administration, orale ou parentérale.
Sont préférés, les capsules et les comprimés qui,
en plus de l'ingrédient actif, contiennent : (a) des diluants, par exemple, le lactose, le dextrose, le sucrose, le mannitol,
le sorbitol, la cellulose et/ou le glycérol ; (b) des lubrifiants, par exemple, la silice, le talc, l'acide stéarique, ses sels de magnésium ou de calcium et/ou les polyéthylène-glycols et, pour les comprimés, (c) des agents liants, par exemple, les silicates d'aluminium et de magnésium, l'amidon, la gélatine, la gomme
<EMI ID=17.1>
sodium et/ou la polyvinylpyrrolidone et, parfois, (d) des agents désintégrants, par exemple, l'amidon, l'agar-agar, l'acide alginique ou ses sels de sodium, des enzymes agissant efficacement sur les agents liants, des mélanges effervescents et/ ou (e) des adsorbants, des colorants, des arômes et des édulcorants.
Les compositions injectables sont. de préférence, des solutions aqueuses ou des suspensions isotoniques
Les compositions pharmaceutiques peuvent être stérilisées et/ou elles peuvent contenir des adjuvants tels que des agents de conservation, des stabilisants, des agents mouillants
<EMI ID=18.1>
sels réglant la pression csmctique et/ou des tampons.
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1>
<EMI ID=21.1>
gique.
On prépare les produits pharmaceutiques ci-dessus conformément aux méthodes classiques.
Les exemples suivants sont donnés afin d'illustrer la présente invention sans en limiter aucunement le cadre.
Les spectres d'absorption des rayons infrarouges mentionnés dans ces exemples ont été pris dans du KBr ; la fré- quence d'absorption maximale (cm ) des spectres d'absorption des rayons infrarouges est également indiquée.
L'analyse élémentaire de tous les produits préparés dans ces exemples concorde avec les formules escomptées.
EXEMPLE 1
<EMI ID=22.1>
acétique.
A une solution de 1,84 g (20 millimoles) d'acide 2-aminoacétique dans 20 ml d'eau, on ajoute lentement, à froid,
<EMI ID=23.1>
benzoyl)-phénoxy)-2-méthyl-propanoyle dans 30 ml d'éther éthylique et 10 ml d'une solution aqueuse de NaOH 2N . Après avoir agité pendant 3 heures à froid et pendant 8 heures à la température ambiante, on sépare la phase aqueuse, on la lave avec de l'éther éthylique, on la porte à un pH de 3-3,5 au moyen de
<EMI ID=24.1>
L'extrait lavé deux fois avec de l'eau et séché est évaporé sous vide. On soumet l'huile résiduelle à une cristallisation fractionnée dans du bromure de n-butyle et l'on obtient ainsi 3, 3 g d'un produit d'un point de fusion de 144-146[deg.]C avec un rendement de 43�9%.
Spectre d'absorption des rayons infrarouges : 3380,
<EMI ID=25.1>
765, 675.
EXEMPLE 2
<EMI ID=26.1>
Tout en agitant à froid, on ajoute simultanément une solution de 3,38 g (10 millimoles) de chlorure de 2-(4-(4chlorobenzoyl)-phénoxy)-2-méthyl-propanoyle dans 25 ml d'éther éthylique et 10 ml d'une solution aqueuse de NaOH IN à une solu-
<EMI ID=27.1>
<EMI ID=28.1>
IN. Après avoir agité pendant 3 heures à froid et pendant 8 heures à la température ambiante, on sépare la phase aqueuse et on la lave deux fois avec de l'éther éthylique. On porte le pH
à 3-3,5. On lave l'huile jaune-orange séparée avec de l'éther éthylique, on la dissout dans du méthanol et on sèche la solution, Après évaporation sous vide, on cristallise le résidu dans de l'isobutanol et l'on obtient ainsi 1,45 g d'un produit d'un point de fusion de 102-103[deg.]C avec un rendement de 33,5%.
Spectre d'absorption des rayons infrarouges : 3460,
3390, 3050, 2970, 2920, 1725, 1650, 1590, 1520, 1500, 1490, 1405,
1390, 1380, 1310, 1300, 1280, 1270, 1235, 1145, 1085, 1010, 955,
925, 850, 835, 760.
EXEMPLE 3
<EMI ID=29.1>
aminoéthyle
A une solution de 2,38 g (10 millimoles) de nicotinate de chlorhydrate de 2-aminoéthanol dans 30 ml de pyridine:
on ajoute, à froid, une solution de 3,38 g (10 millimoles) de
<EMI ID=30.1>
dans 15 ml de pyridine. Après avoir agité pendant 2 heures à froid et pendant 10 heures à la température ambiante, on filtre le sel obtenu et on l'évaporé sous vide. On dissout le résidu dans 30 ml de chlorure de méthylène, on le lave avec 30 ml d'une solution aqueuse de NaOH (10%), puis deux fois avec de l'eau.
On sèche la phase organique et on l'évapore, puis on cristallise le résidu dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole
(4060[deg.]) 1/1 (volume/volume) pour obtenir 2,8 g d'un produit 4'un point de fusion de 134-135[deg.]C avec un rendement de 63,8%.
Spectre d'absorption des rayons infrarouges :
3210, 3060, 3040, 2980, 2920, 1720, 1650, 1590, 1465, 1415, 1385,
1365, 1300, 1280, 1240, 1205, 1190, 1145, 1085, 970, 925, 355,
765, 750, 700.
<EMI ID=31.1>
<EMI ID=32.1>
amine.
Tout en agitant à la température ambiante, à une solution de 2,1 g (20 millimoles) de diéthanolamine dans 30 ml d'acétone, on ajoute lentement une solution de 3,36 g (10 millimoles) de chlorure de 2-(4-(4-chlorobenzoyl)-phénoxy)-2-méthylpropanoyle dans 15 ml d'acétone.
Après avoir agité pendant 5 heures à la température ambiante, puis après filtration et évaporation du solvant, on dissout le résidu dans du chlorure de méthylène, on le lave une fois avec du chlorure d'hydrogène et deux fois avec de l'eau. On sèche la phase organique, on l'évapore sous vide et on cris-
<EMI ID=33.1>
d'un produit d'un point de fusion de 128-129[deg.]C avec un rendement de 76,5%.
Spectre d'absorption des rayons infrarouges : 3420,
3020, 2980, 2920, 2870, 1640 (large), 1595, 1500, 1465, 1440,
1410, 1395, 1385, 1365, 1300, 1280, 1240, 1180, 1170, 1145, 1075,
1050, 1010, 950, 930, 860, 845, 765, 680.
1 EXEMPLE 5
<EMI ID=34.1>
On ajoute lentement 1,32 g (6,92 millimoles) du chlorhydrate de chlorure de nicotinoyle à une solution contenant 1,4 g (3,46 millimoles) de N-(2-(4-(4-chlorobenzoyl)-phénoxy)-2-
<EMI ID=35.1>
20 ml de benzène chaud. Après chauffage à reflux pendant 30 minutes, puis après refroidissement, on ajoute encore 0,132 g
<EMI ID=36.1>
Après chauffage à reflux pendant 15 minutes et après refroidissement ultérieur, on filtre le précipité, on le lave
deux fois avec une solution aqueuse de NaOH IN et deux fois avec
i de l'eau. On sèche la phase organique et on l'évaporé sous vide ; pour obtenir ainsi une huile. On précipite le dichlorhydrate de cette huile en traitant la solution éthérée avec du chlorure d'hydrogène gazeux et l'on obtient ainsi 1,5 g d'un produit très
1 hygroscopique d'un point de fusion de 113-115[deg.]C avec un rendement de 63,3%.
Spectre d'absorption des rayons infrarouges : 3040, <2>980, <2>960, 2870, 1715, 1630 (large), 1590, 1575, 1500, 1465,
1420, 1380, 1365, 1270 (large), 1230, 1190, 1110 (large), 1020,
1010, 955, 975, 850, 835, 740 (large), 700, 660.
EXEMPLE 6
<EMI ID=37.1>
chlorobenzoyl) -phénoxy) -2-méthyl-propanoyl) -diéthanolamine
On ajoute lentement une solution de 1,948 g
(5,8 millimoles) de chlorure de 2-(4-(4-chlorob enzoyl)-phénoxy)2-méthyl-propanoyle dans 10 ml d'éther méthylique à une solution contenant 2,9 g (5,8 millimoles) de bis-2-(4-chlorophénoxy)-2- méthylpropanoate d'aminodiéthyle (préparé comme décrit dans le Brevet Français 2.085.634) et 0,83 ml (6 millimoles) de triéthyl- !
<EMI ID=38.1>
Après avoir agité pendant 2 heures à froid et pen- dant <2> heures à la température ambiante, on filtre le précipité,
ri
<EMI ID=39.1>
l'eau. Après séchage et évaporation, on obtient une huile qui cristallise dans un mélange d'acétone et d'eau (3,5/1). On cristallise le résidu dans de l'éthanol et l'on obtient ainsi
<EMI ID=40.1>
ment de 54,3%.
Spectre d'absorption des rayons infrarouges : 3040, <2>980, <2>920, 2860, 1730, 1640 (large), 1590, 1485, 1465, <1>4<2>0,
1380, 1370, 1320, 1300, <1><2>80, 1240, 1170, 1140, 1090, 1040, 1010,
960, 930, 850, 8<2>5, 765, 670.
EXEMPLE 7
<EMI ID=41.1>
méthylpropanoyl-aminoacétique
<EMI ID=42.1>
<1>,8 g (15 millimoles) du chlorhydrate de l'ester méthylique d'acide 2-aminoacétique dans 50 ml de pyridine. Après avoir agité pendant 2 heures à froid et pendant 12 heures à la tempé- rature ambiante, de même qu'après évaporation sous vide, on traite le résidu avec une solution aqueuse de NaOH IN et avec du chlorure de méthylène. On lave deux fois la phase organique
<EMI ID=43.1>
on l'évapore. On cristallise l'huile résiduelle dans du n-hexane et l'on obtient ainsi 4,3 g d'un produit d'un point de fusion
de 112-114[deg.]C avec un rendement de 72,9%.
Spectre d'absorption des rayons infrarouges : 3280,
3020, <2>950, <2>920, 1760, 1690, 1650, 1600, 1550, 1450, 14<2>0, 1410,
<EMI ID=44.1>
870, 840, 800, 705, 625.
EXEMPLE 8
<EMI ID=45.1>
amino-éthane-sulfonique
On ajoute goutte à goutte une solution de 2,5 g
(20 millimoles) d'acide 2-amino-éthane-sulfonique dans 20 ml d'une solution aqueuse de NaOH 2N (préalablement refroidie à 1-5[deg.]C) à une solution de 6,72 g (20 millimoles) de chlorure de
<EMI ID=46.1>
d'éther éthylique. Après avoir agité pendant une heure à froid et pendant 12 heures à la température ambiante, on sépare la phase aqueuse, on la lave deux fois avec de l'éther éthylique, on l'acidifie à un pH de 1 avec une solution aqueuse de HC1 2N et on la lave à nouveau deux fois avec de l'éther éthylique.
On évapore la phase aqueuse sous vide et on dissout le résidu dans 15 ml de méthanol, puis on le filtre et on l'évapore sous vide ; on dissout ensuite l'huile résiduelle à chaud dans du benzène, on la filtre et on la refroidit, pour obtenir ainsi
5,9 g d'un produit microcristallin d'un point de fusion de
133-135[deg.]C avec un rendement de 62,1%.
Spectre d'absorption des rayons infrarouges : 3260;,
3080, 3060, 2990, 2940, 1650, 1615, 1590, 1550, 1495, 1445, 1435,
<EMI ID=47.1>
1170, 1140, 1085, 1035, 1010, 960, 935, 900, 855, 840, 765, 720,
680, 655.
EXEMPLE 9
<EMI ID=48.1>
A une température de 150 à 155[deg.]C, à une suspension de nicotinate de sodium dans 20 ml de diméthylformamide, on ajoute lentement une solution de 3,3 g (8,6 millimoles) de 2-(2-
(4-(4-chlorobenzoyl)-phénoxy)-2-méthylpropanoyloxy)-l-chloréthane dans 15 ml de diméthylformamide. Après avoir agité pendant 3 <EMI ID=49.1>
le résidu dans 30 ml d'éther éthylique et on le lave deux fois avec 15 ml d'une solution aqueuse de NaHC03 à 8%. On extrait deux fois la phase éthérée au moyen d'une solution aqueuse de HC1 1,2N ; on lave les phases acides réunies avec de l'éther
éthylique, on les neutralise avec une solution aqueuse de NaHCO�
�� et enfin, on les extrait deux fois avec de l'éther éthylique.
On lave les phases éthérées réunies avec de l'eau, on les sèche et on les évapore sous vide pour obtenir ainsi un résidu qui se transforme en une poussière avec 4 ml d'éther éthylique. On obtient 2,3 g d'un produit d'un point de fusion de 89--90[deg.]C avec un rendement de 56,8%.
Spectre d'absorption des rayons infrarouges : 3060,
2980, 2940, 1730, 1645, 1600, 1585, 1500, 1475, 1430, 1420; 1390,
1370, 1300, 1285, 1270, 1250, 1180, 1160, 1145, 1105, 1090, 1025,
980, 930, 860, 840, 770, 740, 705, 660.
EXEMPLE 10
<EMI ID=50.1>
nicotinoyloxy-propane
<EMI ID=51.1>
71[deg.]C avec un rendement de 54% en partant de 3-(2-(4-(4-chlorobenzoyl)-phénoxy)-2-méthyl-propanoyloxy)-l-chloropropane et en
<EMI ID=52.1>
Spectre d'absorption des rayons infrarouges : 3050,
2960, 2890, 1720, 1645, 1590, 1500, 1460, 1420, 1385, 1360, 1315,
1285, 1275, 1250, 1175, 1140, 1085, 1050, 1025, 980, 955, 930,
855, 840, 765, 740, 700.
EXEMPLE 11
<EMI ID=53.1>
Tout en agitant, à reflux, à une solution de 7,56 g
a
(22,5 millimoles) de chlorure de 2-(4-(4-chlorobenzoyl)-phénoxy)- 2-méthyl-propanoyle dans 30 ml de chloroforme, on ajoute une solu-�
nicotinamide et 3,11 g de triéthylamine dans 30 ml de chloroforme. Après avoir agité pendant 6 heures, de même qu'après refroidissement et filtration, on lave le filtrat avec une solution aqueuse de HCl, avec des solutions aqueuses de NaOH et avec de l'eau.
Après séchage et évaporation sous vide, on dissout
le résidu dans de l'éther éthylique et on le traite avec de l'acide oxalique, précipitant ainsi 6,6 g d'un produit d'un point de fusion de 137-138[deg.]C avec un rendement de 54,7%'
Spectre d'absorption des rayons infrarouges : 3410,
3080, 3040, 2980, 2940, 2880, 1720, 1645, 1590, 1525, 1460, 1435,
1415, 1385, 1300, 1280, 1245, 1170, 1140, 1085, 1010, 970, 930,
855, 840, 765, 700.
EXEMPLE 12
<EMI ID=54.1>
A une solution de 1 g de N-méthyl-diéthanolamine
<EMI ID=55.1>
<EMI ID=56.1>
<EMI ID=57.1>
de toluène. On chauffe la solution à reflux pendant 12 heures.
<EMI ID=58.1>
l'eau, avec des solutions aqueuses de NaOH et enfin, à nouveau avec de l'eau, de même qu'après séchage et évaporation sous vide,
<EMI ID=59.1>
d'éther éthylique et d'éthanol, puis on le verse dans une solution de 0,747 g (8,3 millimoles) d'acide oxalique dans un mélange j d'éther éthylique et d'éthanol. On filtre l'oxalate précipité
(point de fusion : 116-117[deg.]C), on le lave sur le filtre avec de
<EMI ID=60.1>
<EMI ID=61.1>
séchage, saturation avec du chlorure d'hydrogène gazeux et évapo-
<EMI ID=62.1>
d'un produit visqueux qui cristallise lentement (point de fusion :
56-57[deg.]C).
Spectre d'absorption des rayons infrarouges : 3060, <2>980, <2>930, <2>890, 1735, 1650, 1590, 1500, 1460, 1420, 1385, 1310,
1300, <1><2>75, <1><2>45, 1170, 1130, 1080, 1010, 965, 955, 925, 850, 835,;
760, 680.
EXEMPLE 13
<EMI ID=63.1>
amino-2-méthylacétate d'éthyle
A une solution de 1,53 g (10 millimoles) du chlorhydrate d'ester éthylique de DL-alanine dans 30 ml de pyridine,
<EMI ID=64.1>
de pyridine.
Après avoir agité pendant 4 heures à la température
<EMI ID=65.1>
évapore le solvant. Ensuite, on ajoute 30 ml de chloroforme.
On effectue des lavages répétés avec du NaHC03 aqueux, avec du HC1 aqueux et enfin, avec de l'eau. Après séchage et évaporation du solvant, on cristallise le résidu dans un mélange 1:1 d'éther éthylique et de n-hexane, pour obtenir ainsi 2,58 g d'un produit d'un point de fusion de 94-96[deg.]C avec un rendement de 6<2>%.
EXEMPLE 14
<EMI ID=66.1>
2-amino-2-méthylacétique
Tout en chauffant, on hydrolyse l'ester obtenu à
<EMI ID=67.1>
cristallise dans l'eau avec un rendement de 97%.
EXEMPLE 15
<EMI ID=68.1>
2-amino-acétate d'éthyle
A une solution de 1,53 g (10 millimoles) du chlorhy-
<EMI ID=69.1>
agité pendant 4 heures à la température ambiante et pendant 12 heures à 60-70[deg.]C, on évapore le solvant. Ensuite, on ajoute
30 ml de chloroforme. On effectue des lavages répété? avec du NaHC03 aqueux, avec du HC1 aqueux et enfin, avec de l'eau.
Après séchage et évaporation du solvant; on cristallise le résidu à froid dans de l'éthanol et l'on obtient ainsi 2,40 g d'un produit d'un point de fusion de 90-91[deg.]C avec un rendement de 57,7%.
EXEMPLE 16
<EMI ID=70.1>
Tout en chauffant, on hydrolyse l'ester obtenu à l'exemple 15 dans de l'éthanol aqueux avec de l'hydroxyde de sodium et l'on obtient ainsi un produit d'un point de fusion de
186-187[deg.]C qui se transforme à froid en une poussière (rendement :
95%).
EXEMPLE 17
<EMI ID=71.1>
pipéridine
A 0,50 g (5 millimoles) de N-amino-pipéridine dans
20 ml de benzène, on ajoute 1 ml de triéthylamine et 1,68 g
<EMI ID=72.1>
<EMI ID=73.1>
reflux pendant 5 heures, on effectue un refroidissement. Après filtration et après des lavages répétés avec du NaHCO- aqueux et <EMI ID=74.1>
cristallise le résidu dans un mélange 1:1,5 de benzène et d'éther de pétrole pour obtenir ainsi 1,2 g d'un produit d'un
<EMI ID=75.1>
d'éthyle
On ajoute 1,8 ml de triéthylamine à 1,04 g (10 millimoles) de glycolate d'éthyle dans 20 ml de benzène. On chauffe la solution à reflux et on ajoute lentement 3,36 g (10 millimoles) de chlorure de 2-(4-(4-chlorobenzoyl)-phénoxy)-2-méthylpropanoyle dans 15 ml de benzène. Après chauffage à reflux pendant
18 heures, on procède à un refroidissement. Ensuite, après filtration et après des lavages répétés avec du NaHC03 aqueux
et avec de l'eau, on purifie le produit par chromatographie de préparation en utilisant une colonne de gel de silice et un mélange 97,5:2,5 de chloroforme et de méthanol (Rf = 0,90) comme éluant.
L'huile blanchâtre séparée se solidifie après quelques jours et on la cristallise dans du n-hexane pour obtenir ainsi 2,05 g d'un produit d'un point de fusion de 70-72[deg.]C avec
un rendement de 50,7%.
EXEMPLE 19
<EMI ID=76.1>
amino-2-p-hydroxyphényl-méthyl-acétate d'éthyle
A 1,95 g (10 millimoles) de 2-amino-2-p-hydroxy- phénylacétate d'éthyle (ester éthylique de L-tyrosine) dans-
40 ml de chloroforme, on ajoute lentement, à la température ambiante, 15 ml de triéthylamine et 3,36 g (10 millimoles) de chlorure de 2-(4-(4-chlorobenzoyl)-phénoxy)-2-méthyl-propanoyle dans 20 ml de chloroforme. Après avoir agité pendant 48 heures à la température ambiante, on effectue des lavages répétés avec
<EMI ID=77.1>
On sèche l'huile résiduelle, on l'évapore sous vide
<EMI ID=78.1>
<EMI ID=79.1>
point de fusion de 99-102[deg.]C avec un rendement de 71%.
EXEMPLE 20
<EMI ID=80.1>
2 -amino -2 -p-hydroxyphényl-méthyl-acétique
On hydrolyse l'ester obtenu à l'exemple 19 tout en chauffant avec de l'hydroxyde de sodium dans du méthanol aqueux. On obtient -le produit sous forme d'une huile qui se solidifie lentement en formant un solide hygroscopique d'un point de fusion de 101-103[deg.]C avec un rendement de 68%.
EXEMPLE 21
N-(2-(4-(4-chlorobenzoyl)-phénoxy)-2-méthyl-propanoyl)-DL-2amino-2-benzylacétate de méthyle
On ajoute 8 ml de triéthylamine à 4,30 g (20 millimoles) du chlorhydrate de DL-2-amino-2-benzylacétate de méthyle
(chlorhydrate d'ester méthylique de DL-phénylalanine) dans 50 ml de CHC13. A la température ambiante, on ajoute lentement 6,72 g
(20 millimoles) de chlorure de 2-(4-(4-chlorobenzoyl)-phénoxy)- 2-méthyl-propanoyle. Après avoir agité pendant 2 heures à la température ambiante et pendant 7 heures à reflux, on effectue
<EMI ID=81.1>
et avec de l'eau. Après séchage et évaporation sous vide, on cristallise l'huile résiduelle dans un mélange 1:7,5 de chloroforme et de n-hexane pour obtenir ainsi 6,4 g d'un produit d'un point de fusion de 89-91[deg.]C avec un rendement de 67%.
EXEMPLE 22
<EMI ID=82.1>
On hydrolyse l'ester obtenu à l'exemple 21 tout en chauffant avec de l'hydroxyde de sodium dans de l'éthanol aqueux et on cristallise le produit dans un mélange 1:0,5 de benzène et d'éther de pétrole pour obtenir ainsi 1,8 g d'un
<EMI ID=83.1>
75%.
EXEMPLE 23
<EMI ID=84.1>
amino-2-hydroxyméthyl-acétate de méthyle
<EMI ID=85.1>
l'ester méthylique de L-sérine) dans 30 ml de chloroforme, on ajoute lentement, à la température ambiante, 3,5 g de triéthyl-
<EMI ID=86.1>
benzoyi)-phénoxy)-2-méthyl-propanoyle dans 15 ml de chloroforme. Après avoir agité pendant 48 heures, on effectue des lavages
<EMI ID=87.1>
HC1 aqueux. Après séchage et évaporation sous vide, on obtient une huile qui ne cristallise pas et que l'on purifie par chro- matographie sur couche mince en utilisant un mélange 90:10:12 de benzène, de dioxanne et d'acide acétique comme éluant
<EMI ID=88.1>
On hydrolyse l'ester obtenu à l'exemple 23 en chauf- fant avec de l'hydroxyde de sodium dans du méthanol aqueux, puis on cristallise le produit dans un mélange 1:3,5 d'éthanol et d'éther éthylique et enfin, dans du benzène, pour obtenir ainsi un produit d'un point de fusion de 84-86[deg.]C avec un rendement de
87%.
EXEMPLE 25
<EMI ID=89.1>
phénol dans 10 ml d'éthanol, on ajoute lentement, à la température ambiante, 0,21 g (9 millimoles) de sodium méthanolique dans
15 ml d'éthanol. Après une heure à 50[deg.]C, on ajoute lentement
2,1 g (9 millimoles) de 2-hydroxyméthyl-2-bromopropanoate d'éthyle
(suivant L. Eoetvoes, "Acta Chim. Acad. Sci. Hung." 49 (3)
287-90- 1966) dans 5 ml d'éthanol. Après chauffage à reflux pendant 26 heures, on effectue une évaporation sous vide. On ajoute ensuite de l'éther éthylique et de l'hydroxyde de sodium. On lave plusieurs fois la phase éthérée avec de l'hydroxyde de sodium et enfin, avec de l'eau. Après séchage et évaporation,
<EMI ID=90.1>
point de fusion de 93-95[deg.]C qui cristallise partiellement dans le n-hexane.
EXEMPLE 26
<EMI ID=91.1>
phénoxy)-2-méthyl-propanoyl)-aminopropan-1-ol dans 40 ml de
<EMI ID=92.1>
et 1,416 g (8 millimoles) du chlorhydrate de chlorure de nico- tinoyle.
On prépare le 3-N-(2-(4-(4-chlorobenzoyl)-phénoxy)-
<EMI ID=93.1>
rure de 2-(4-(4-chlorobenzoyl)-phénoxy)--2-méthylpropanoyle avec du l-amino-3-hydroxypropane (point de fusion : 92-93[deg.]C).
Après chauffage à reflux pendant 24 heures, on effectue une filtration et quelques lavages avec du NaHCO. aqueux et de l'eau. Après séchage et évaporation sous vide, on cristallise l'huile résiduelle dans un mélange 20:15 de benzène et d'éther de pétrole, pour obtenir ainsi 1,8 g d'un produit d'un point de fusion de 94-95[deg.]C avec un rendement de
47%.
<EMI ID=94.1>
Bis-(2-(4-(4-chlorobenzoyl)-phénoxy)-2-méthyl-propanoyl)-thio- diéthylène-glycol
A 0,61 g (5 millimoles) de thiodiéthylène-glycol dans 50 ml de benzène, on ajoute lentement 1,6 ml de triéthyl- amine et 3,36 g (10 millimoles) de chloru.re de 2-(4-(4-chlorobenzoyl)-phénoxy)-2-méthyl-propanoyle dans 15 ml de benzène. Après chauffage à reflux pendant 24 heures, on effectue une
<EMI ID=95.1>
l'eau. Par séchage et évaporation, on obtient une huile que l'on purifie par chromatographie en utilisant une colonne de gel de silice et un mélange 97,5:2,5 de chloroforme et de métha-
<EMI ID=96.1>
brique avec un rendement de 61%.
EXEMPLE 28
Acide 2-(4-(4-chlorobenzoyl)-phénoxy)-2-hydroxyméthyl-propionique
On hydrolyse l'ester préparé suivant l'exemple 25
<EMI ID=97.1>
obtenir ainsi un produit d'un point de fusion de 172-174[deg.]C avec
a
<EMI ID=98.1> 1 1 EXEMPLES 1 à 28
<EMI ID=99.1>
demie par le fructose
On utilise des rats mâles de la famille "Wistar" pesant 240 + 10 g, nourris normalement et subdivisés en groupes de six animaux chacun.
On administre les produits à évaluer par voie orale à une dose de 0,2 millimole/kg, soit dans une suspension de
<EMI ID=100.1>
un volume de i ml par 100 g du poids de l'animal.
On traite un premier groupes d'animaux (groupe témoin) avec le solvant utilisé pour mettre les produits en solution ou en suspension.
Un deuxième groupe d'animaux reçoit une solution de fructose à 20% comme eau de boisson et on traite les animaux de ce groupe avec le solvant.
Un troisième groupe d'animaux reçoit une solution
<EMI ID=101.1>
de ce groupe avec les produits de l'invention, ainsi que; à titre de comparaison, avec l'ester isopropylique de l'acide 2-(4-(4-
<EMI ID=102.1>
méthylpropionique (indiqué comme acide de Procétofène).
Le troisième jour, on effectue la détermination des
<EMI ID=103.1>
Le tableau ci-après donne les résultats obtenus et indiqués par le pourcentage de diminution de la teneur en triglycérides du sang des animaux traités avec le produit évalué <EMI ID=104.1>
traités uniquement avec le fructose.
<EMI ID=105.1>
"Derivatives of benzolphenoxyalkanoic acids having a
normolipemic activity ".
The present invention relates to products acting to reduce the content of triglycerides and cholesterol in the blood and, therefore, they are suitable in the therapy of hyperlipemia and hypercholesterolemia which is considered to be.
<EMI ID = 1.1>
arteriosclerosis.
The present invention relates to new pro-
<EMI ID = 2.1>
these derivatives corresponding to the formula
<EMI ID = 3.1>
in which :
- X represents a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom or an alkyl group containing 1 to 4 carbon atoms; <EMI ID = 4.1> a hydrogen atom, an alkyl group or a hydroxyalkyl group, these groups containing 1 to 6 carbon atoms;
- R represents a group chosen from a group of formula:
<EMI ID = 5.1>
where R3 represents a hydrogen atom or an alkyl group, R4 and
<EMI ID = 6.1>
hydrogen atom or an alkyl group, a hydroxyalkyl group, a mercaptoalkyl group, an alkylaryl group or an aryl group in which the alkyl groups contain up to 6 carbon atoms, while the aryl groups may have substituents and Z represents an OH group or an alkoxy group containing 1 to 6 carbon atoms,
-NH-CH2CONH-CH2COOH
<EMI ID = 7.1>
<EMI ID = 8.1>
- an oxydrile,
- a hydroxy group or an alkoxy group containing 1 to 6 atoms <EMI ID = 9.1>
among the possible meanings indicated above, the meaning of a hydroxyalkyl group,
<EMI ID = 10.1>
where the two groups A, which are the same or different, are
chosen from:
i
<EMI ID = 11.1>
or a hydrogen atom,
R being, in addition, chosen from divalent radicals:
<EMI ID = 12.1>
where A has the meaning given above; the invention also relates to the pharmacologically acceptable salts of these derivatives.
It is obvious that, when R represents a divalent radical, the two valences of the latter must be saturated with two radicals of substituted benzoylphenoxyalkanoic acids.
A subject of the present invention is also the pharmacologically acceptable salts of the derivatives defined above containing acid groups in their molecules and which can be formed with non-toxic cations, for example, sodium, potassium, magnesium, etc., as well as 'with non-toxic amines, for example, dicyclohexylamine,
<EMI ID = 13.1>
A subject of the present invention is also the pharmacologically acceptable salts of the derivatives defined above containing basic groups in their molecules and which can be formed with non-toxic anions.
Among these salts, we can mention, for example: hydrochlorides, hydrobromides, sulphates, nitrates, acetates, propionates, succinates, adipates, glycolates, lactates, malates, ascorbates, pyruvates , tartrates, maleates, citrates, bicarbonates, pamoates, phenylacetates, benzoates, salicylates,
<EMI ID = 14.1>
than the closed salts with methionine, lysine and arginine.
The methods adopted for preparing the products of the present invention consist in reacting a halide
<EMI ID = 15.1>
than with the appropriate amine � t with the appropriate compound containing the alkyl oxydrile, in the presence of inert solvents and a suitable agent to neutralize the halogenated hydracid formed by the condensation.
In the case of products simultaneously containing ester and amido groups, the esterification reaction is generally carried out on the amide. In some cases, the order of the reaction can be reversed, i.e. carrying out the amide-forming reaction on compounds already containing the ester groups
Products containing free carboxy groups
<EMI ID = 16.1>
dants through alkaline hydrolysis.
The products of the present invention exert an advantageous pharmacological activity making it possible to use them as antilipemic and anticholesterolemic drugs.
The products of the present invention can be administered in the form of pharmaceutical preparations containing an effective dose of these products in combination or in admixture with excipients suitable for administration, either oral or parenteral.
Preferred are capsules and tablets which,
in addition to the active ingredient, contain: (a) diluents, for example, lactose, dextrose, sucrose, mannitol,
sorbitol, cellulose and / or glycerol; (b) lubricants, for example silica, talc, stearic acid, its magnesium or calcium salts and / or polyethylene glycols and, for tablets, (c) binding agents, for example, aluminum and magnesium silicates, starch, gelatin, gum
<EMI ID = 17.1>
sodium and / or polyvinylpyrrolidone and sometimes (d) disintegrating agents, for example starch, agar-agar, alginic acid or its sodium salts, enzymes which act effectively on binding agents, effervescent mixtures and / or (e) adsorbents, colorants, flavors and sweeteners.
The injectable compositions are. preferably aqueous solutions or isotonic suspensions
The pharmaceutical compositions can be sterilized and / or they can contain adjuvants such as preservatives, stabilizers, wetting agents.
<EMI ID = 18.1>
csmctic pressure regulating salts and / or buffers.
<EMI ID = 19.1>
<EMI ID = 20.1>
<EMI ID = 21.1>
gic.
The above pharmaceuticals are prepared according to conventional methods.
The following examples are given in order to illustrate the present invention without in any way limiting its scope.
The infrared ray absorption spectra mentioned in these examples were taken in KBr; the maximum absorption frequency (cm) of infrared ray absorption spectra is also shown.
Elemental analysis of all the products prepared in these examples are consistent with the expected formulas.
EXAMPLE 1
<EMI ID = 22.1>
acetic.
To a solution of 1.84 g (20 millimoles) of 2-aminoacetic acid in 20 ml of water is added slowly, cold,
<EMI ID = 23.1>
benzoyl) -phenoxy) -2-methyl-propanoyl in 30 ml of ethyl ether and 10 ml of a 2N aqueous solution of NaOH. After stirring for 3 hours in the cold and for 8 hours at room temperature, the aqueous phase is separated, washed with ethyl ether, brought to a pH of 3-3.5 by means of
<EMI ID = 24.1>
The extract, washed twice with water and dried, is evaporated in vacuo. The residual oil was subjected to fractional crystallization from n-butyl bromide and thus obtained 3.3 g of a product with a melting point of 144-146 [deg.] C with a yield of 43 9%.
Infrared ray absorption spectrum: 3380,
<EMI ID = 25.1>
765, 675.
EXAMPLE 2
<EMI ID = 26.1>
While stirring in the cold, a solution of 3.38 g (10 millimoles) of 2- (4- (4chlorobenzoyl) -phenoxy) -2-methyl-propanoyl chloride in 25 ml of ethyl ether and 10 ml is simultaneously added. from an aqueous solution of 1N NaOH to a solution
<EMI ID = 27.1>
<EMI ID = 28.1>
IN. After stirring for 3 hours in the cold and for 8 hours at room temperature, the aqueous phase is separated and washed twice with ethyl ether. We bring the pH
at 3-3.5. The separated yellow-orange oil was washed with ethyl ether, dissolved in methanol and the solution was dried. After evaporation in vacuo, the residue was crystallized from isobutanol and thus obtained 1, 45 g of a product with a melting point of 102-103 [deg.] C with a yield of 33.5%.
Infrared ray absorption spectrum: 3460,
3390, 3050, 2970, 2920, 1725, 1650, 1590, 1520, 1500, 1490, 1405,
1390, 1380, 1310, 1300, 1280, 1270, 1235, 1145, 1085, 1010, 955,
925, 850, 835, 760.
EXAMPLE 3
<EMI ID = 29.1>
aminoethyl
To a solution of 2.38 g (10 millimoles) of 2-aminoethanol hydrochloride nicotinate in 30 ml of pyridine:
a solution of 3.38 g (10 millimoles) of
<EMI ID = 30.1>
in 15 ml of pyridine. After stirring for 2 hours in the cold and for 10 hours at room temperature, the salt obtained is filtered off and evaporated in vacuo. The residue is dissolved in 30 ml of methylene chloride, washed with 30 ml of an aqueous solution of NaOH (10%), then twice with water.
The organic phase is dried and evaporated, then the residue is crystallized from a mixture of benzene and petroleum ether.
(4060 [deg.]) 1/1 (volume / volume) to obtain 2.8 g of a product 4 ′ with a melting point of 134-135 [deg.] C with a yield of 63.8%.
Infrared ray absorption spectrum:
3210, 3060, 3040, 2980, 2920, 1720, 1650, 1590, 1465, 1415, 1385,
1365, 1300, 1280, 1240, 1205, 1190, 1145, 1085, 970, 925, 355,
765, 750, 700.
<EMI ID = 31.1>
<EMI ID = 32.1>
amine.
While stirring at room temperature, to a solution of 2.1 g (20 millimoles) of diethanolamine in 30 ml of acetone, a solution of 3.36 g (10 millimoles) of 2- (4 - (4-chlorobenzoyl) -phenoxy) -2-methylpropanoyl in 15 ml of acetone.
After stirring for 5 hours at room temperature, then after filtration and evaporation of the solvent, the residue is dissolved in methylene chloride, washed once with hydrogen chloride and twice with water. The organic phase is dried, evaporated in vacuo and filtered.
<EMI ID = 33.1>
of a product with a melting point of 128-129 [deg.] C with a yield of 76.5%.
Infrared ray absorption spectrum: 3420,
3020, 2980, 2920, 2870, 1640 (large), 1595, 1500, 1465, 1440,
1410, 1395, 1385, 1365, 1300, 1280, 1240, 1180, 1170, 1145, 1075,
1050, 1010, 950, 930, 860, 845, 765, 680.
1 EXAMPLE 5
<EMI ID = 34.1>
Nicotinoyl chloride hydrochloride (1.32 g (6.92 millimoles) is slowly added to a solution containing 1.4 g (3.46 millimoles) of N- (2- (4- (4-chlorobenzoyl) -phenoxy) -2-
<EMI ID = 35.1>
20 ml of hot benzene. After heating at reflux for 30 minutes, then after cooling, another 0.132 g is added.
<EMI ID = 36.1>
After heating under reflux for 15 minutes and subsequent cooling, the precipitate is filtered off, washed.
twice with an aqueous solution of 1N NaOH and twice with
i water. The organic phase is dried and evaporated in vacuo; to thus obtain an oil. The dihydrochloride is precipitated from this oil by treating the ethereal solution with gaseous hydrogen chloride and thus obtaining 1.5 g of a very
1 hygroscopic with a melting point of 113-115 [deg.] C with a yield of 63.3%.
Infrared ray absorption spectrum: 3040, <2> 980, <2> 960, 2870, 1715, 1630 (wide), 1590, 1575, 1500, 1465,
1420, 1380, 1365, 1270 (wide), 1230, 1190, 1110 (wide), 1020,
1010, 955, 975, 850, 835, 740 (wide), 700, 660.
EXAMPLE 6
<EMI ID = 37.1>
chlorobenzoyl) -phenoxy) -2-methyl-propanoyl) -diethanolamine
Slowly add a solution of 1.948 g
(5.8 millimoles) of 2- (4- (4-chlorob enzoyl) -phenoxy) 2-methyl-propanoyl chloride in 10 ml of methyl ether to a solution containing 2.9 g (5.8 millimoles) of aminodiethyl bis-2- (4-chlorophenoxy) -2-methylpropanoate (prepared as described in French Patent 2,085,634) and 0.83 ml (6 millimoles) of triethyl-!
<EMI ID = 38.1>
After stirring for 2 hours in the cold and for <2> hours at room temperature, the precipitate is filtered off,
laughed
<EMI ID = 39.1>
the water. After drying and evaporation, an oil is obtained which crystallizes from a mixture of acetone and water (3.5 / 1). The residue is crystallized from ethanol and thus obtained
<EMI ID = 40.1>
of 54.3%.
Infrared ray absorption spectrum: 3040, <2> 980, <2> 920, 2860, 1730, 1640 (wide), 1590, 1485, 1465, <1> 4 <2> 0,
1380, 1370, 1320, 1300, <1> <2> 80, 1240, 1170, 1140, 1090, 1040, 1010,
960, 930, 850, 8 <2> 5, 765, 670.
EXAMPLE 7
<EMI ID = 41.1>
methylpropanoyl-aminoacetic
<EMI ID = 42.1>
<1>, 8 g (15 millimoles) of 2-aminoacetic acid methyl ester hydrochloride in 50 ml of pyridine. After stirring for 2 hours in the cold and for 12 hours at room temperature, as well as after evaporation in vacuo, the residue is treated with 1N aqueous NaOH solution and with methylene chloride. The organic phase is washed twice
<EMI ID = 43.1>
we evaporate it. The residual oil is crystallized from n-hexane and 4.3 g of a product with a melting point are thus obtained.
of 112-114 [deg.] C with a yield of 72.9%.
Infrared ray absorption spectrum: 3280,
3020, <2> 950, <2> 920, 1760, 1690, 1650, 1600, 1550, 1450, 14 <2> 0, 1410,
<EMI ID = 44.1>
870, 840, 800, 705, 625.
EXAMPLE 8
<EMI ID = 45.1>
amino-ethanesulfonic
A solution of 2.5 g is added dropwise.
(20 millimoles) of 2-amino-ethanesulfonic acid in 20 ml of an aqueous solution of 2N NaOH (previously cooled to 1-5 [deg.] C) to a solution of 6.72 g (20 millimoles) chloride
<EMI ID = 46.1>
ethyl ether. After stirring for one hour in the cold and for 12 hours at room temperature, the aqueous phase is separated, washed twice with ethyl ether, acidified to a pH of 1 with an aqueous solution of HCl 2N and washed again twice with ethyl ether.
The aqueous phase is evaporated in vacuo and the residue is dissolved in 15 ml of methanol, then it is filtered and evaporated in vacuo; the residual oil is then dissolved hot in benzene, filtered and cooled, thereby obtaining
5.9 g of a microcrystalline product with a melting point of
133-135 [deg.] C with a yield of 62.1%.
Infrared ray absorption spectrum: 3260 ;,
3080, 3060, 2990, 2940, 1650, 1615, 1590, 1550, 1495, 1445, 1435,
<EMI ID = 47.1>
1170, 1140, 1085, 1035, 1010, 960, 935, 900, 855, 840, 765, 720,
680, 655.
EXAMPLE 9
<EMI ID = 48.1>
At a temperature of 150 to 155 [deg.] C, to a suspension of sodium nicotinate in 20 ml of dimethylformamide is slowly added a solution of 3.3 g (8.6 millimoles) of 2- (2-
(4- (4-chlorobenzoyl) -phenoxy) -2-methylpropanoyloxy) -l-chloroethane in 15 ml of dimethylformamide. After shaking for 3 <EMI ID = 49.1>
the residue in 30 ml of ethyl ether and washed twice with 15 ml of 8% aqueous NaHCO 3 solution. The ethereal phase is extracted twice with an aqueous solution of 1.2N HCl; the combined acid phases are washed with ether
ethyl, they are neutralized with an aqueous solution of NaHCO 3;
� � and finally, they are extracted twice with ethyl ether.
The combined ethereal phases are washed with water, dried and evaporated in vacuo to thereby obtain a residue which turns to a dust with 4 ml of ethyl ether. 2.3 g of a product with a melting point of 89--90 [deg.] C are obtained in a yield of 56.8%.
Infrared ray absorption spectrum: 3060,
2980, 2940, 1730, 1645, 1600, 1585, 1500, 1475, 1430, 1420; 1390,
1370, 1300, 1285, 1270, 1250, 1180, 1160, 1145, 1105, 1090, 1025,
980, 930, 860, 840, 770, 740, 705, 660.
EXAMPLE 10
<EMI ID = 50.1>
nicotinoyloxy-propane
<EMI ID = 51.1>
71 [deg.] C with a yield of 54% starting from 3- (2- (4- (4-chlorobenzoyl) -phenoxy) -2-methyl-propanoyloxy) -l-chloropropane and
<EMI ID = 52.1>
Infrared ray absorption spectrum: 3050,
2960, 2890, 1720, 1645, 1590, 1500, 1460, 1420, 1385, 1360, 1315,
1285, 1275, 1250, 1175, 1140, 1085, 1050, 1025, 980, 955, 930,
855, 840, 765, 740, 700.
EXAMPLE 11
<EMI ID = 53.1>
While stirring, at reflux, to a solution of 7.56 g
at
(22.5 millimoles) of 2- (4- (4-chlorobenzoyl) -phenoxy) - 2-methyl-propanoyl chloride in 30 ml of chloroform, a solution is added - �
nicotinamide and 3.11 g of triethylamine in 30 ml of chloroform. After stirring for 6 hours, as well as after cooling and filtration, the filtrate is washed with aqueous HCl solution, with aqueous NaOH solutions and with water.
After drying and evaporation in vacuo, dissolved
the residue in ethyl ether and treated with oxalic acid, thereby precipitating 6.6 g of a product with a melting point of 137-138 [deg.] C in a yield of 54, 7% '
Infrared ray absorption spectrum: 3410,
3080, 3040, 2980, 2940, 2880, 1720, 1645, 1590, 1525, 1460, 1435,
1415, 1385, 1300, 1280, 1245, 1170, 1140, 1085, 1010, 970, 930,
855, 840, 765, 700.
EXAMPLE 12
<EMI ID = 54.1>
Has a solution of 1 g of N-methyl-diethanolamine
<EMI ID = 55.1>
<EMI ID = 56.1>
<EMI ID = 57.1>
toluene. The solution is heated under reflux for 12 hours.
<EMI ID = 58.1>
water, with aqueous solutions of NaOH and finally, again with water, as well as after drying and evaporation in vacuo,
<EMI ID = 59.1>
ethyl ether and ethanol, then poured into a solution of 0.747 g (8.3 millimoles) of oxalic acid in a mixture of ethyl ether and ethanol. The precipitated oxalate is filtered
(melting point: 116-117 [deg.] C), washed on the filter with
<EMI ID = 60.1>
<EMI ID = 61.1>
drying, saturating with hydrogen chloride gas and evaporating
<EMI ID = 62.1>
of a viscous product which crystallizes slowly (melting point:
56-57 [deg.] C).
Infrared ray absorption spectrum: 3060, <2> 980, <2> 930, <2> 890, 1735, 1650, 1590, 1500, 1460, 1420, 1385, 1310,
1300, <1> <2> 75, <1> <2> 45, 1170, 1130, 1080, 1010, 965, 955, 925, 850, 835 ,;
760, 680.
EXAMPLE 13
<EMI ID = 63.1>
ethyl amino-2-methyl acetate
To a solution of 1.53 g (10 millimoles) of DL-alanine ethyl ester hydrochloride in 30 ml of pyridine,
<EMI ID = 64.1>
of pyridine.
After stirring for 4 hours at temperature
<EMI ID = 65.1>
the solvent evaporates. Then 30 ml of chloroform is added.
Repeated washings are carried out with aqueous NaHCO3, with aqueous HCl and finally with water. After drying and evaporating the solvent, the residue is crystallized from a 1: 1 mixture of ethyl ether and n-hexane, thereby obtaining 2.58 g of a product with a melting point of 94-96 [deg. .] C with a yield of 6 <2>%.
EXAMPLE 14
<EMI ID = 66.1>
2-amino-2-methylacetic
While heating, the ester obtained is hydrolyzed at
<EMI ID = 67.1>
crystallizes in water with a yield of 97%.
EXAMPLE 15
<EMI ID = 68.1>
Ethyl 2-amino-acetate
Has a solution of 1.53 g (10 millimoles) of the hydrochloride
<EMI ID = 69.1>
stirred for 4 hours at room temperature and for 12 hours at 60-70 [deg.] C, the solvent is evaporated off. Then we add
30 ml of chloroform. Do we do repeated washing? with aqueous NaHCO3, with aqueous HCl and finally with water.
After drying and evaporation of the solvent; the residue is crystallized in the cold from ethanol and 2.40 g of a product with a melting point of 90-91 [deg.] C is thus obtained in a yield of 57.7%.
EXAMPLE 16
<EMI ID = 70.1>
While heating, the ester obtained in Example 15 in aqueous ethanol is hydrolyzed with sodium hydroxide to obtain a product with a melting point of
186-187 [deg.] C which turns cold into dust (yield:
95%).
EXAMPLE 17
<EMI ID = 71.1>
piperidine
At 0.50 g (5 millimoles) of N-amino-piperidine in
20 ml of benzene, 1 ml of triethylamine and 1.68 g are added
<EMI ID = 72.1>
<EMI ID = 73.1>
reflux for 5 hours, cooling is carried out. After filtration and after repeated washings with aqueous NaHCO- and <EMI ID = 74.1>
crystallizes the residue from a 1: 1.5 mixture of benzene and petroleum ether to thereby obtain 1.2 g of a product of a
<EMI ID = 75.1>
ethyl
1.8 ml of triethylamine is added to 1.04 g (10 millimoles) of ethyl glycolate in 20 ml of benzene. The solution was heated to reflux and 3.36 g (10 millimoles) of 2- (4- (4-chlorobenzoyl) -phenoxy) -2-methylpropanoyl chloride in 15 ml of benzene was slowly added. After heating to reflux for
18 hours, cooling is carried out. Then after filtration and after repeated washings with aqueous NaHCO3
and with water, the product is purified by preparative chromatography using a column of silica gel and a 97.5: 2.5 mixture of chloroform and methanol (Rf = 0.90) as eluent.
The separated off-white oil solidifies after a few days and is crystallized from n-hexane to thereby obtain 2.05 g of a product of melting point 70-72 [deg.] C with
a yield of 50.7%.
EXAMPLE 19
<EMI ID = 76.1>
amino-2-p-hydroxyphenyl-methyl-ethyl acetate
Has 1.95 g (10 millimoles) of ethyl 2-amino-2-p-hydroxy-phenylacetate (L-tyrosine ethyl ester) in
40 ml of chloroform, 15 ml of triethylamine and 3.36 g (10 millimoles) of 2- (4- (4-chlorobenzoyl) -phenoxy) -2-methyl-propanoyl chloride are slowly added at room temperature in 20 ml of chloroform. After stirring for 48 hours at room temperature, repeated washings are carried out with
<EMI ID = 77.1>
The residual oil is dried, evaporated in vacuo
<EMI ID = 78.1>
<EMI ID = 79.1>
melting point of 99-102 [deg.] C with a yield of 71%.
EXAMPLE 20
<EMI ID = 80.1>
2 -amino -2 -p-hydroxyphenyl-methyl-acetic
The ester obtained in Example 19 is hydrolyzed while heating with sodium hydroxide in aqueous methanol. The product is obtained in the form of an oil which solidifies slowly forming a hygroscopic solid with a melting point of 101-103 [deg.] C in a yield of 68%.
EXAMPLE 21
Methyl N- (2- (4- (4-Chlorobenzoyl) -phenoxy) -2-methyl-propanoyl) -DL-2amino-2-benzylacetate
8 ml of triethylamine are added to 4.30 g (20 millimoles) of methyl DL-2-amino-2-benzylacetate hydrochloride.
(DL-phenylalanine methyl ester hydrochloride) in 50 ml of CHCl3. At room temperature, 6.72 g are slowly added.
(20 millimoles) of 2- (4- (4-chlorobenzoyl) -phenoxy) - 2-methyl-propanoyl chloride. After stirring for 2 hours at room temperature and for 7 hours at reflux, the mixture is carried out
<EMI ID = 81.1>
and with water. After drying and evaporation in vacuo, the residual oil is crystallized from a 1: 7.5 mixture of chloroform and n-hexane to thereby obtain 6.4 g of a product with a melting point of 89-91 [ deg.] C with a yield of 67%.
EXAMPLE 22
<EMI ID = 82.1>
The ester obtained in Example 21 was hydrolyzed while heating with sodium hydroxide in aqueous ethanol and the product crystallized from a 1: 0.5 mixture of benzene and petroleum ether to obtain thus 1.8 g of a
<EMI ID = 83.1>
75%.
EXAMPLE 23
<EMI ID = 84.1>
methyl 2-amino-hydroxymethyl-acetate
<EMI ID = 85.1>
L-serine methyl ester) in 30 ml of chloroform, 3.5 g of triethyl- is slowly added at room temperature.
<EMI ID = 86.1>
benzoyi) -phenoxy) -2-methyl-propanoyl in 15 ml of chloroform. After stirring for 48 hours, washes are carried out
<EMI ID = 87.1>
HCl aqueous. After drying and evaporation in vacuo, an oil is obtained which does not crystallize and which is purified by thin-layer chromatography using a 90:10:12 mixture of benzene, dioxane and acetic acid as eluent.
<EMI ID = 88.1>
The ester obtained in Example 23 is hydrolyzed by heating with sodium hydroxide in aqueous methanol, then the product is crystallized from a 1: 3.5 mixture of ethanol and ethyl ether and finally , in benzene, thereby obtaining a product of melting point 84-86 [deg.] C with a yield of
87%.
EXAMPLE 25
<EMI ID = 89.1>
phenol in 10 ml of ethanol, 0.21 g (9 millimoles) of methanolic sodium are added slowly at room temperature in
15 ml of ethanol. After one hour at 50 [deg.] C, add slowly
2.1 g (9 millimoles) of ethyl 2-hydroxymethyl-2-bromopropanoate
(according to L. Eoetvoes, "Acta Chim. Acad. Sci. Hung." 49 (3)
287-90-1966) in 5 ml of ethanol. After heating under reflux for 26 hours, evaporation is carried out in vacuo. Then ethyl ether and sodium hydroxide are added. The ethereal phase is washed several times with sodium hydroxide and finally with water. After drying and evaporation,
<EMI ID = 90.1>
melting point 93-95 [deg.] C which partially crystallizes from n-hexane.
EXAMPLE 26
<EMI ID = 91.1>
phenoxy) -2-methyl-propanoyl) -aminopropan-1-ol in 40 ml of
<EMI ID = 92.1>
and 1.416 g (8 millimoles) of the nicotinoyl chloride hydrochloride.
Preparing 3-N- (2- (4- (4-chlorobenzoyl) -phenoxy) -
<EMI ID = 93.1>
2- (4- (4-Chlorobenzoyl) -phenoxy) - 2-methylpropanoyl ride with 1-amino-3-hydroxypropane (melting point: 92-93 [deg.] C).
After heating at reflux for 24 hours, filtration and several washings are carried out with NaHCO 3. aqueous and water. After drying and evaporation in vacuo, the residual oil is crystallized from a 20:15 mixture of benzene and petroleum ether, thereby obtaining 1.8 g of a product with a melting point of 94-95 [ deg.] C with a yield of
47%.
<EMI ID = 94.1>
Bis- (2- (4- (4-chlorobenzoyl) -phenoxy) -2-methyl-propanoyl) -thio- diethylene-glycol
To 0.61 g (5 millimoles) of thiodiethylene glycol in 50 ml of benzene, 1.6 ml of triethylamine and 3.36 g (10 millimoles) of 2- (4- ( 4-chlorobenzoyl) -phenoxy) -2-methyl-propanoyl in 15 ml of benzene. After heating under reflux for 24 hours, a
<EMI ID = 95.1>
the water. By drying and evaporation, an oil is obtained which is purified by chromatography using a column of silica gel and a 97.5: 2.5 mixture of chloroform and metha-
<EMI ID = 96.1>
brick with a yield of 61%.
EXAMPLE 28
2- (4- (4-Chlorobenzoyl) -phenoxy) -2-hydroxymethyl-propionic acid
The ester prepared according to Example 25 is hydrolyzed
<EMI ID = 97.1>
thus obtain a product with a melting point of 172-174 [deg.] C with
at
<EMI ID = 98.1> 1 1 EXAMPLES 1 to 28
<EMI ID = 99.1>
half by fructose
Male rats of the "Wistar" family weighing 240 ± 10 g, normally fed and subdivided into groups of six animals each are used.
The products to be evaluated are administered orally at a dose of 0.2 mmol / kg, i.e. in a suspension of
<EMI ID = 100.1>
a volume of i ml per 100 g of the weight of the animal.
A first group of animals (control group) is treated with the solvent used to put the products in solution or in suspension.
A second group of animals receives a 20% fructose solution as drinking water and the animals of this group are treated with the solvent.
A third group of animals receives a solution
<EMI ID = 101.1>
of this group with the products of the invention, as well as; for comparison, with the isopropyl ester of 2- (4- (4-
<EMI ID = 102.1>
methylpropionic (indicated as procetofen acid).
On the third day, the determination of the
<EMI ID = 103.1>
The table below gives the results obtained and indicated by the percentage decrease in the triglyceride content of the blood of animals treated with the product evaluated <EMI ID = 104.1>
treated only with fructose.
<EMI ID = 105.1>