Nouveaux dérivés de la guanidine.
La présente invention concerne des dérivés de la guanidine qui sont des antagonistes des récepteurs H-2 de l'histamine et qui inbibent la sécrétion d'acide gastrique.
L'invention a pour objet un dérivé de la guanidine de formule:
<EMI ID=1.1>
où R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, Y représente un atome de soufre ou un radical méthylène et Z représente un atome de soufre ou un radical de formule NON,
outre ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
Il convient de noter que dans la formule I ci-dessus et aux fins de l'invention, bien que les doubles liaisons des deux chaînes latérales aient été insérées dans des positions particulières, différentes autres formes tautomères sont possibles et que l'invention a pour objet ces formes tautomères tant pour ce qui est des composés de l'invention que pour ce qui est des procédés de synthèse.
<EMI ID=2.1>
un radical alkyle est un radical méthyle.
Le composé préféré de l'invention est le 2-guanidino4-[4-(3-méthylthiouréido)butyl]oxazoleo
Un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable approprié d'un dérivé de la guanidine de l'invention est, par exemple, un sel formé avec l'acide chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique, sulfurique, acétique, citrique ou maléique.
Les dérivés de la guanidine de l'invention peuvent être préparés suivant des modes opératoires connus pour la synthèse de composés chimiquement analogues. Le procédé ci-après
<EMI ID=3.1>
ci-dessus fait donc également l'objet de l'invention.
Le procédé de l'invention est caractérisé en ce que:
(a) pour préparer les composés de formule I où Z repré-sente un atome de soufre, on fait réagir un composé de formule:
<EMI ID=4.1>
avec un composé de formule:
R<1>-N=C=S ou
(b) on fait réagir un composé.de formule:
<EMI ID=5.1>
où R<2> représente un radical labile, avec un composé de formule
<EMI ID=6.1>
après quoi)si le composé de formule I est obtenu sous forme de base libre et qu'il faut disposer d'un sel d'addition d'acide, on fait réagir le composé de formule I sous forme de base libre avec un acide apportant un anion pharmaceutiquement acceptable.
Le procédé (a) peut être exécuté dans un diluant ou solvant tel que l'éthanol. La réaction peut être accélérée ou amenée à son terme par un apport de chaleur, par exemple par chauffage jusqu'au point d'ébullition du diluant ou solvant.
Le procédé (b) peut être exécuté dans un diluant ou
<EMI ID=7.1>
alkylthio tel qu'un radical méthylthio.
Le composé de départ de formule II peut être préparé comme décrit dans l'exemple.
Le composé de départ de formule III peut être préparé par réaction du composé de formule II avec un composé de formule:
<EMI ID=8.1>
où R2 représente un radical labile.
Comme indiqué ci-dessus, le dérivé de la guanidine faisant l'objet de l'invention est un antagoniste des récepteurs H-2 de l'histamine, inhibe la sécrétion d'acide gastrique chez les animaux homéothermes et est dès lors intéressant pour le traitement des ulcères peptiques et autres états causés ou exacerbés par l'acidité gastrique, notamment les ulcères provoqués par le stress et les saignements gastro-intestinaux d'origine traumatique.
L'activité antagoniste des récepteurs H-2 de l'histamine peut être mise en évidence au cours d'essais normalisés, par exemple par l'aptitude du composé de formule I à inhiber la réponse chronotrope positive induite par l'histamine dans l'oreillette droite en pulsation spontanée du cobaye ou par son aptitude à inhiber l'augmentation induite par l'histamine du taux d'adénosine monophosphate cyclique (en présence d'un inhibiteur de la phosphodiestérase) dans une suspension de cellules libres obtenue au départ de muqueuse gastrique de chien.
L'essai sur oreillette de cobaye est exécuté comme décrit ci-après.
On suspend une oreillette droite de cobaye sous une tension isométrique de 1 g dans un bain d'organe de 25 ml maintenu à 30[deg.] par un thermostat et contenant du tampon de KrebsHanseleit à pH 7,4 oxygéné (95% 02; 5% C02). On laisse le tissu se stabiliser pendant 1 heure au cours de laquelle on le lave 2
à 4 fois. On enregistre les différentes contractions au moyen d'un transducteur à déplacement de force à l'intervention d'une
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moyen d'un cardiotachomètre. On observe la réponse témoin à
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laisse revenir à l'équilibre jusqu'au rythme de base. Après remise à l'équilibre pendant 15 minutes, on ajoute le composé à examiner jusqu'à la concentration finale désirée. On ajoute
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composé et on compare la réponse à l'histamine en présence de l'antagoniste à la réponse témoin à l'histamine. On exprime le résultat en pourcentage de la réponse témoin à l'histamine. Ensuite, on détermine la constante de dissociation apparente de l'antagoniste des récepteurs H-2 suivant les techniques habituelles.
Le composé cité en exemple manifeste de l'activité lors de l'essai sur oreillette de cobaye à une concentration de 10 /umoles/litre dans le bain.
L'inhibition de la sécrétion d'acide gastrique peut être mise en évidence au cours d'essais normalisés, par exemple par l'aptitude du composé de formule I, après administration par voie intraveineuse, intragastrique ou orale, à inhiber la sécrétion de suc gastrique acide, par exemple chez le rat, le chat ou le chien porteur d'une fistule gastrique et dont la sécrétion gastrique est stimulée par administration d'un sécrétagogue,comme la pentagastrine ou l'histamine.
L'essai sur le chien est exécuté comme décrit ciaprès.
On met à jeun jusqu'au lendemain; en donnant de l'eau à volonté,des femelles de race beagle d'élevage pur (9 à 12 kg) porteuses d'une fistule gastrique chronique. Pendant l'expérience, on maintient le chien en position debout par une légère contrainte. Pour examiner le composé en administration intraveineuse, on ouvre la fistule et après avoir vérifié l'absence de sécrétion naturelle pendant 30 minutes, on commence une administ�ation par perfusion intraveineuse continue d'un sécrétagogue
<EMI ID=12.1>
trine) dans de la solution physiologique saline à raison de
15 ml/heure. On collecte des échantillons d'acide gastrique toutes les 15 minutes. On mesure le volume de chaque prise et on titre une aliquote de 1 ml jusqu'à neutralité au moyen d'hydroxyde de sodium 0,1 N pour connaître la concentration en acide. Lorsqu'on atteint la constance de la sécrétion (1 à 2 heure?), on administre le composé à examiner par voie intraveineuse dans de la solution physiologique saline et on collecte des échantillons d'acide gastrique pendant encore 2 à 3 heures au cours desquelles on poursuit sans interruption l'administration du sécrétagogue.
Pour l'étude par voie intragastrique du composé à essayer, on vérifie pendant 30 minutes l'absence de sécrétion naturelle et on instille dans l'estomac par un opercule d'admission de la fistule, le composé à examiner contenu dans 25 ml d'une solution aqueuse à 0,5% poids/volume d'hydroxypropylméthylcellulose et à 0,1% poids/volume du produit vendu sous le nom
de "Tween 80". Après 1 heure, on ouvre à nouveau la fistule et on commence immédiatement une perfusion intraveineuse d'un sécrétagogue comme décrit ci-dessus. On analyse comme décrit pré-cédemment des échantillons d'acide gastrique et on compare l'établissement du régime permanent de sécrétion acide à celui observé sur un animal témoin n'ayant reçu que le véhicule par voie intragastrique.
Pour l'étude par voie orale du composé à examiner, on administre celui-ci dans une capsule de gélatine qu'on fait ingérer avec 15 ml d'eau. Après 1 heure, on ouvre la fistule et on commence immédiatement la perfusion intraveineuse du sécrétagogue. On analyse comme décrit précédemment des échantillons d'acide gastrique et on compare l'établissement du régime permanent de sécrétion acide à celui observé sur un animal témoin n'ayant pas reçu le composé.
Les résultats de l'essai sur oreillette correspondent à une activité exercée chez le chien.
On n'observe pas de signe évident de toxicité ni d'effet secondaire exercé par le composé lors de l'essai sur le chien.
Suivant une autre particularité, l'invention a pour objet une composition pharmaceutique qui comprend un dérivé de la guanidine de l'invention en association avec un diluant ou véhicule non toxique pharmaceutiquement acceptable.
Les compositions pharmaceutiques peuvent, par exemple, être présentées sous une forme se prêtant à l'administration par voie orale, rectale, parentérale ou topique, auxquelles fins elles peuvent être préparées de manière classique sous forme, par exemple, de comprimés, de capsules, de solutions ou sus.pensions aqueuses ou huileuses, d'émulsions, de poudres dispersables, de suppositoires, de solutions ou suspensions aqueuses ou huileuses stériles à injecter, de gels, de crèmes, de pommades ou de lotions.
En dehors du dérivé de la guanidine de formule I,
la composition pharmaceutique de l'invention prévue pour l'administration par voie orale, rectale ou parentérale peut contenir aussi ou être administrée en même temps qu'un ou plusieurs médicaments connus choisis parmi les agents antiacides comme des mélanges d'hydroxyde d'aluminium et d'hydroxyde de magnésium; les antipepsines comme la pepstatine; d'autres antagonistes
des récepteurs H-2 de l'histamine comme la cimétidine; les agents propres à guérir les ulcères comme le dihydrocanadensolide, la carbénoxolone ou les sels de bismuth; les agents anti-inflamma-toires comme l'ibuprofène, l'indométhacine, le naproxène ou l'Aspirine; les prostaglandines comme la 16,16-diméthylprostaglandine E2; les antihistaminiques classiques (antagonistes des
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hydramine; les agents anticholinergiques comme l'atropine et le bromure de propanthéline; les agents anxiolytiques comme le diazépam, le chlordiazépoxyde ou le phénobarbital.
La composition pharmaceutique de l'invention prévue pour l'administration par voie topique peut contenir aussi en plus du dérivé de la guanidine un ou plusieurs agents antihista-
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mine) comme la mépyramine ou la diphènehydramine et/ou un ou plusieurs stéroïdes anti-inflammatoires comme la fluocinolone ou la triamcinolone.
Une composition topique peut contenir 1 à 10% en poids du dérivé de la guanidine de l'invention. Une composition pharmaceutique préférée de l'invention est une composition se prêtant à l'administration par voie orale et présentée sous forme de dose unitaire, par exemple de comprimés ou capsules contenant 10 à 500 mg du dérivé de la guanidine ou se prêtant à l'injection par voie intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire, par exemple présentée sous forme de solution aqueuse stérile contenant 0,1 à 10% en poids du dérivé de la guanidine.
La composition pharmaceutique de l'invention est normalement administrée à l'homme pour le traitement des ulcères peptiques et autres états provoqués ou exacerbés par l'acidité gastrique de la même façon générale que pour la cimétidine, les doses administrées étant modifiées en fonction du rapport entre l'activité du dérivé de la guanidine de l'invention et celle de la cimétidine. Ainsi, le patient peut recevoir une dose orale de 15 à 1.500 mg et de préférence de 20 à 200 mg du dérivé de
la guanidine ou une dose intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire de 1,5 à 150 mg et de préférence de 5 à 20 mg du dérivé de la guanidine, la composition étant administrée 2 à 4 fois par jour. La dose rectale est à peu près la même que la dose orale. La composition peut être administrée moins fréquemment lorsqu'elle contient une quantité du dérivé de la guanidine qui est un multiple de la quantité efficace pour une administration 2 à 4 fois par jour.
L'invention est illustrée'sans être limitée par l'exemple suivant.
EXEMPLE. -
On chauffe au reflux pendant 1 heure une solution de
134 mg de 4-(4-aminobutyl)2-guanidinooxazole dans 10 ml d'éthanol avec 75 mg d'isothiocyanate de méthyle. On évapore le solvant sous vide et on chromatographie le résidu sur une colonne de silice d'une longueur de 30 cm et d'un diamètre de 1,3 cm qu'on élue avec un mélange 1:4 en volume de méthanol et d'acétate d'éthyle pour obtenir 81 mg de 2-guanidino-4[4-(3-méthylthiouréido)butyl]oxazole. A la chromatographie en couche mince sur plaque de silice développée avec un mélange 1:4 en volume de mé-
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Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans le méthanol tétradeutéré comprend des signaux de résonance pour
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(multiplet, 2H, CH2 voisin du cycle), 61)4 (multiplet, 4H,
-CH2CH2- central de la chaîne latérale).
On peut préparer le 4-(4-aminobutyl)-2-guanidinooxazole de départ de la manière suivante.
On agite pendant 17 heures un mélange de 2,4 g de
(4-phtalimidobutyl)hydroxyméthylcétone, de 0,84 g de dicyanodiamide, de 30 ml d'eau, de 10 ml de méthanol et de 1,1 ml d'acide chlorhydrique concentré. On sépare par filtration le précipité blanc de chlorhydrate de 2-guanidino-4-(4-phtalimidobutyl)oxazole qu'on lave au méthanol et qu'on sèche et qui fond alors à
206-207[deg.]C.
On met 0,34 g de l'oxazole ci-dessus en suspension dans 35 ml d'alcool absolu, puis on ajuste le pH à 12 par addition d'hydroxyde de sodium 2 N et on chauffe le mélange au reflux pendant 10 minutes. On refroidit la solution claire résultante, on l'acidifie jusqu'à pH 3 avec de l'acide chlorhydrique 0,1 N, on la chauffe au reflux pendant 1 heure et on l'évapore à siccité sous vide. On agite le résidu avec 10 ml d'ammoniaque aqueuse concentrée, puis on extrait le mélange 10 fois avec 10 ml d'acétate d'éthyle à chaque reprise. On sèche le mélange des extraits dans l'acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium, puis on l'évapore sous vide pour obtenir le 4-(4-aminobutyl)-2-guanidinooxazole sous la forme d'une huile qu'on utilise sans autre purification.
REVENDICATIONS
1.- Dérivé de la guanidine de formule:
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1>
à 6 atomes de carbone, Y représente un atome de soufre ou un radical méthylène et Z représente un atome de soufre ou un radical de formule NON,
outre ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.