Nouvel utilisation thérapeutique de benzodiazépines La présente invention concerne des composés qui répondent à la formule de structure générale suivante:
<EMI ID=1.1>
dans laquelle R <1> et R2 sont choisis dans le groupe formé par l'hydrogène, les radicaux alkyle inférieurs, alcoxy inférieurs, les halogènes, les groupes nitro, trifluorométhyle, méthylthio, méthylsulfonyle ou hydroxyle, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle
inférieur, R représente un groupe
<EMI ID=2.1>
où -N(CH2)n(R5)' où R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, 2-hydroxyéthyle, phényle ou
<EMI ID=3.1>
qu'il est utilisé dans le présent mémoire, se rapporte à des radicaux dont le groupe hydrocarboné contient de 1 à 4 atomes de carbone. Le terme "halogène " désigne le chlore,le brome, le fluor ou l'iode.
Les composés utilisés dans les compositions conformes à la présente invention peuvent se préparer selon le schéma réactionnel suivant:
<EMI ID=4.1>
<EMI ID=5.1>
significations susmentionnées.
La matière de départ, à savoir une 4,9-
<EMI ID=6.1>
pin-10-one correspondante (décrite dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3 953 430) et du pentasulfure de phosphore, dans un solvant, tel que la pyridine, à
<EMI ID=7.1>
est ensuite transformé en 10-(méthylthio)-4H-thiéno- <EMI ID=8.1>
correspondante (II) par réaction sur le sulfate de méthyle et une base alcaline dans du méthanol. Cette
<EMI ID=9.1>
à 100[deg.]C, pendant une période qui varie d'environ 0,5 heure à 10 heures. Le composé intermédiaire (II) est ensuite transformé en amino-4,9-dihydro-4H-thiéno-
<EMI ID=10.1>
correspondante (III) par réaction sur l'amine appropriée,
à la température de reflux, dans un acide. La température du mélange réactionnel peut varier de 100[deg.]C à 250[deg.]C,
en fonction de l'aminé. On chauffe le mélange réactionnel pendant une période qui varie de 10 à 120 heures.
Des composés spécifiques des compositions de l'invention qui entrent dans le cadre de la présente invention sont les suivants:
<EMI ID=11.1>
benzodiazépine
10-Pipéridino-4H-thiéno[3,4-b][1,5]benzodiazépine
<EMI ID=12.1>
[1,5]benzodiazépine <EMI ID=13.1>
benzodiazépine difumarate
Les composés en question possèdent une activité
<EMI ID=14.1>
INHIBITION DE LA DEPRESSION DU COMPORTEMENTEXPLORATEUR DE SOURIS INDUITES A LA TETRABENAZINE
On administre diverses doses des composés soumis
à l'essai par la voie intrapéritonéale ou orale à cinq souris, une heure avant l'administration d'hexamate de tétrabénazine en une dose intrapéritonéale de 30 mg/kg que l'on sait nettement réduire le comportement explorateur
<EMI ID=15.1>
les souris à un test relatif à leur comportement explorateur. Les souris individuelles sont placées
au centre d'un disque horizontal. On considère que l'inhibition de la dépression induite par la tétrabénazine se manifeste lorsque les souris accomplissent un ou plusieurs des actes suivants 10 secondes après avoir été placées sur le disque:
1) les animaux se meuvent vers le bord du
disque et regardent par-dessus le bord du disque,
2) les animaux se meuvent de 1800 sur place,
3) les animaux font un mouvement de tête de
90[deg.] immédiatement suivi d'un mouvement de tête en direction opposée d'au moins 45[deg.].
On répète l'administration des composés testés à des groupes supplémentaires de cinq souris, on note le nombre d'animaux individuels faisant preuve d'une réponse anti-dépressive (comportement explorateur normal) et on analyse les résultats selon le schéma suivant (statistiquement normalisé; p significatif = moins de 0,05).
<EMI ID=16.1>
Lorsqu'un composé testé donné est accepté par ce procédé à la dose indiquée, on répète le procédé séquentiel à la même dose de manière à obtenir une confirmation inéquivoque de son acceptation comme antidépresseur actif. Les résultats obtenus à partir de plusieurs doses (acceptation dans au moins deux procédés d'essais séquentiels) sont ensuite utilisés pour établir la plage des doses actives. Ce procédé
a été décrit par Greenblatt, E.N., et Osterberg,
<EMI ID=17.1>
566-578 (1965). Les résultats de ces essais avec des composés représentatifs conformes à l'invention sont rassemblés dans le tableau qui suit.
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1>
<EMI ID=21.1>
PREVENTION DE L'HYPOTHERMIE INDUITE A LA RESERPINECHEZ DES RATS
On a traité les animaux de groupes de cinq rats par la voie orale par des doses graduelles des composés testés. Une heure plus tard, on a traité les animaux par de la réserpine (solubilisée dans du propylène glycol et de l'acide citrique), en une dose de 5 mg/kg, par la voie intrapéritonéale. On a mesuré les températures rectales en se servant d'un téléthermomètre YSI. On a enregistré les températures juste avant le traitement, une heure plus tard juste avant l'administration de la réserpine et à des intervalles d'une heure pendant 5 heures suivant l'administration de la
<EMI ID=22.1>
rature rectale supérieur à deux déviations normales par rapport aux températures rectales moyennes témoins
(A dans le tableau II):les résultats obtenus apparaissent dans le tableau II qui suit.
<EMI ID=23.1>
<EMI ID=24.1>
<EMI ID=25.1>
<EMI ID=26.1>
ELEVATION DE LA MORTALITE DUE A LA YOHIMBINE CHEZDES SOURIS
On a utilisé le procédé de R.M. Quinton, "The increase of toxicity of yohimbine induced by imipramine and other drugs in mice ". Brit. J. of Pharmacol., 21, 51-66, 1963 pour déterminer l'élévation de la mortalité due à la yohimbine. On a administré les composés testés par la voie intrapéritonéale, à diverses doses, aux animaux de groupes de 10 souris. Une heure plus tard, toutes les souris ont reçu de la yohimbine en une dose '34 mg/kg) estimée avoir un effet mortel sur 4% des souris. Les animaux morts ont été comptés 18 et 24 heures plus tard. Les résultats obtenus apparaissent dans le tableau qui suit.
<EMI ID=27.1>
<EMI ID=28.1>
Les compositions conformes à l'invention contenant - les composés susmentionnés, peuvent s'utiliser sous la forme de comprimés; l'ingrédient actif principal est, dans ce cas, mélangé à des ingrédients pour comprimés classiques, comme de l'amidon de mais, du lactose, du saccharose, du sorbitol, du talc, de l'acide stéarique, du stéarate de magnésium, du phosphate dicalcique, des gommes ou des matières similaires, servant d'excipients ou diluants pharmaceutiquement acceptables. Les comprimés, ainsi que les pilules des nouvelles compositions peuvent être stratifiés ou mélangés de toute autre manière afin d'obtenir une forme de dosage procurant l'avantage d'une action prolongée ou retardée ou d'une action prédéterminée successive du médicament.
Par exemple, le comprimé ou la pilule peut comprendre un composant en dose interne et un composé en dose externe, ce dernier se présentant sous la forme d'un enrobage du premier. Les deux composants peuvent être séparés par une couche entérique qui sert à résister à la désintégration dans l'estomac et permet au premier composant d'arriver intact dans le duodénum ou d'un retarder
la libération. On peut utilis er toute une série de matières pour de telles couches ou de tels enrobages entétiques, par exemple, on peut utiliser à cette fin un certain nombre d'articles polymères ou de mélanges d'acides polymères avec des substances comme le shellac, le shellac et l'alcool cétylique, l'acétate de cellulose et analogue. Un enrobage entétique particulièrement avantageux est constitué par un copolymère 03 styrène
et d'acide maléique et d'autres substances contribuant à améliorer les propriétés entériques de l'enrobage.
Les formes liquides sous lesquelles peuvent
se présenter les nouvelles compositions conformes à la présente invention en vue de leur administration com-' prennent des émulsions convenablement aromatisées à
base d'huiles commestibles, comme l'huile de graines de coton, l'huile de sésame, l'huile de coprah, l'huile d'arachide et analogues, comme aussi des élixirs et des véhicules ou excipients pharmaceutiques analogues. On peut préparer des solutions ou suspensions stériles convenant à l'administration par la voie parentérale. Des préparations isotoniques contenant des conservateurs appropriés sont également souhaitables en vue de l'injection de la substance médicamenteuse.
<EMI ID=29.1>
telle qu'elle est utilisée dans le présent mémoire,
se rapporte-à des unités physiques distinctes convenant comme dose unitaire pour des animaux à sang chaud,
chaque unité contenant une quantité prédéterminée de substance active, calculée de manière à produire l'effet thérapeutique souhaité, en association avec le véhicule, excipient ou diluant pharmaceutique voulu. La dose peut varier de 1 mg à 70 mg/kg de poids du corps de l'animal
à sang chaud et par jour, cette dose étant, de préférence, administrée en doses subdivisées. La dose quotidienne nécessaire peut varier de 50 mg à 2000 mg. Les quantités spécifiques des nouvelles formes de dosage conformes à l'invention sont indiquées par les caractéristiques du composant actif et par l'effet thérapeutique particulier à obtenir ou par les limitations inhérentes à l'art de mélanger un tel ingrédient actif à d'autres constituants en vue de son utilisation thérapeutique chez des animaux à sang chaud, comme décrit dans le présent mémoire* Comme exemples de formes de dosage qui conviennent à l'administration par la voie orale, conformes à la présente invention, on peut citer des comprimés, des capsules, des pilules, des sachets de poudre, des granules, des gaufres, des cachets, des cuillères à thé, des gouttes, des ampoules, des fioles,
des ensembles des formes précitées et d'autres formes encore.
EXEMPLE 1
<EMI ID=30.1>
benzodiazépine-10-thione
On a agité un mélange de 0,76 g de 4,9-dihydro-
<EMI ID=31.1>
1,0 g de pentasulfure de phosphore dans 10 ml de pyridine sèche et on l'a porté au reflux pendant 4 heures. On a concentré le mélange réactionnel jusqu'à siccité et on a agité le résidu huileux pendant 18 heures avec
25-30 ml d'une solution de carbonate de sodium 1N,
(pH 7-7,2). On a recueilli le solide ainsi obtenu, on l'a lavé avec de l'eau et on l'a recristallisé dans du méthanol de manière à recueillir des cristaux de teinte.
<EMI ID=32.1>
En répétant le mode opératoire général décrit ci-dessus, on a obtenu les produits énumérés ci-dessous à partir des substances de départ suivantes:
<EMI ID=33.1>
EXEMPLE 2
<EMI ID=34.1>
benzodiazépine
A une suspension agitée de 1,3 g de 4,9-dihydro-
<EMI ID=35.1>
d'hydroxyde de potassium dans 10 ml de méthanol et 2,2 g de sulfate de méthyle. Une fois l'addition achevée, on
a poursuivi l'agitation pendant 1,5 heure. On a dilué le mélange avec du méthanol et on l'a filtré. On a
<EMI ID=36.1>
on l'a dilué avec de l'eau et on l'a filtré. On a dissous le précipité collant dans du chloroforme, on a séché la
<EMI ID=37.1>
à obtenir un solide que l'on a recristallisé dans un mélange de méthanol et d'eau de façon à obtenir des cristaux de teinte jaune profond possédant un P.F. de
<EMI ID=38.1>
diazépin-10-thione sur l'hydroxyde de potassium et le sulfate de méthyle de manière à obtenir la 7-fluoro-10-
<EMI ID=39.1>
En répétant le mode opératoire général décrit plus haut, on a obtenu les produits énumérés cidessus à partir des matières de départ suivantes:
<EMI ID=40.1>
EXEMPLE 3
<EMI ID=41.1>
5 ml de N-méthylpipérazine par 2-3 gouttes d'acide acétique glacial et on a porté le tout au reflux pendant 4 jours. On a concentré la solution jusqu'à siccité et on a chauffé le résidu avec de l'acide acétique dilué. On à filtré la solution acide, on l'a refroidie et on
<EMI ID=42.1> de l'eau et on l'a recristallisé dans un mélange d'acétone et d'éther de pétrole (30[deg.]C-60[deg.]C), de façon à obtenir des cristaux jaunes possédant un P.F. de 197,5-199[deg.]C.
D'une manière similaire, on a fait réagir la
<EMI ID=43.1>
ne, 8,6 g de pipérazine et de trois gouttes d'oxyde acétique dans un bain d'huile et on l'a chauffée à 155-
160[deg.]C pendant 4 jours. On a ensuite refroidi la bombe et on a dissous son contenu dans de l'acide acétique 2N.
On a filtré la solution et on a alcalinisé le filtrat avec de l'hydroxyde d'ammonium, puis on l'a soumis à une extraction avec du chloroforme. On a séché les extraits; on les a filtrés et évaporés de façon à obtenir un solide de teinte jaune. La recristallisation dans de l'éthanol
a permis d'obtenir le produit voulu sous la forme de cristaux de teinte havane fondant à 228[deg.]-231[deg.]C (déc.).
EXEMPLE 5
<EMI ID=44.1>
5 ml de pipéridine par une goutte d'acide acétique glacial et on a chauffé le tout au reflux pendant 4 jours. On a chassé l'excès de pipéridine sous pression réduite et on a chauffé le résidu huileux avec de l'acide acétique dilué pour opérer ensuite une filtration. On a refroidi le filtrat et on l'a alcalinisé avec une solution concentrée d'hydroxyde d'ammonium de manière à obtenir un solide jaune. La recristallisation du produit dans
<EMI ID=45.1>
a permis d'obtenir des cristaux jaunes possédant un P.F. de 157[deg.]-159[deg.]C.
EXEMPLE 6
<EMI ID=46.1>
On a agité et chauffé au reflux pendant 4 heures, un mélange de 0,4 g de 4,9-dihydro-4-méthyl-10H-
<EMI ID=47.1>
de pentasulfure de phosphore. On a concentré le mélange réactionnel jusqu'à siccité et on a agité le résidu avec
10 ml d'une solution de carbonate de sodium 1N pendant
18 heures. On a recueilli le précipité, on l'a lavé avec de l'eau et on l'a recristallisé dans du méthanol de manière à obtenir des cristaux de teinte or, possédant un P.P. de 203[deg.]-204[deg.]C.
EXEMPLE 7
<EMI ID=48.1>
diazépin-10-thione dans 10 ml de dioxanne, on a ajouté, goutte à goutte et simultanément à 30-40[deg.]C, une solution de 0,95 g d'hydroxyde de potassium dans 10 ml de méthanol et 0,8 ml de sulfate de méthyle. Une fois l'addition achevée, on a agité le mélange pendant 3 heures, on l'a dilué avec du méthanol et on l'a filtré. On a concentré le filtrat jusqu'à un volume d'environ 20 ml, on l'a dilué avec de l'eau et on l'a extrait au chloroforme. On a concentré la solution chloroformique de manière à obte-
<EMI ID=49.1>
de méthanol et d'eau de façon à obtenir des cristaux de teinte orange possédant un P.F. de 113[deg.]-115[deg.]C.
<EMI ID=50.1>
benzodiazépine dans 6 ml de N-méthylpipérazine par
2-3 gouttes d'acide acétique glacial et on l'a chauffée au reflux pendant 4 jours. On a concentré la solution jusqu'à siccité et on a chauffé le résidu avec de l'acide acétique dilué. On a filtré la solution acide,
<EMI ID=51.1>
tion concentrée d'hydroxyde d'ammonium. On a recueilli le précipité, on l'a lavé avec de l'eau et on l'a dissous dans du chloroforme. On a séché la solution chloroformique et on l'a concentrée jusqu'à obtenir une huile qui cristallisa lentement. La recristallisation dans de l'éthanol a permis d'obtenir des cristaux jaunes du produit possédant un P.F. de 83[deg.]-85[deg.]C.
EXEMPLE 9
Préparation d'un mélange de 6-chloro-1.3.4.9-tétrahydro-
<EMI ID=52.1>
On a chauffé une solution de 0,4 g de tétrahydro-4-oxo-3-thiophènecarboxylate de méthyle et de
<EMI ID=53.1>
toluène, au reflux, pendant 3 heures, puis on l'a refroidie et filtrée. Le solide obtenu a été recristallisé dans du diméthylformamide de façon à engendrer un solide jaune possédant un P.F. de 233[deg.]-235[deg.]C (déc.).
EXEMPLE 10
<EMI ID=54.1>
comme décrit à l'exemple 9)dans 15 ml de pyridine sèche, on a ajouté, par fractions, 0,8 g de N-chlorosuccinimide.
On a chauffé la solution ainsi obtenue au bain de vapeur pendant 15-20 minutes, on l'a refroidie et on l'a diluée avec de l'eau. On a recueilli le précipité et on l'a recristallisé dans du méthanol de façon à obtenir des cristaux de teinte or profond possédant un P.F. de 279-281[deg.]C, constitués de 6-chloro-4,9-
<EMI ID=55.1>
pure. On a dilué le filtrat méthanolique avec de l'eau de façon à obtenir un solide de teinte jaune possédant un P.F. de 197-198[deg.]C, constitué de 7-chloro-4,9-dihydro-
<EMI ID=56.1>
benzodiazépin-10-one et de 1,0 g de pentasulfure de phosphore dans 10 ml de pyridine sèche, au reflux, pendant 4 heures. On a concentré le mélange jusqu'à siccité et on a agité le résidu dans 20 ml d'une solution de carbonate de sodium 1N (pH 7-7,2) pendant 18 heures. On
a recueilli le précipité, on l'a lavé à l'eau et on l'a recristallisé dans un mélange de méthanol et d'eau de façon à obtenir un solide jaune profond, possédant un P.F. de 197[deg.]-198,5[deg.]C (déc.).
EXEMPLE 12
<EMI ID=57.1>
10-thione dans 10 ml de dioxanne, on a ajouté, goutte
à goutte et simultanément à 30-40[deg.]C, une solution de 0,95 g d'hydroxyde de potassium dans 10 ml de méthanol et 0,8 g de sulfate de méthyle. Une fois l'addition achevée, on a agité le mélange réactionnel pendant 3 heures, on l'a dilué avec du méthanol et on l'a filtré. On a concentré le filtrat jusqu'à un volume de 20 ml, on l'a dilué avec de l'eau et on l'a extrait par du chloroforme. On a concentré la solution chloroformique sous pression réduite de façon à obtenir un solide que l'on a recrisallisé dans un mélange de méthanol et d'eau de façon à obtenir des cristaux jaunes possédant un P.F. de 111[deg.]-
113[deg.]C.
EXEMPLE 13
Préparation de 7-chloro-10-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-4H-
<EMI ID=58.1>
dans 4,5 ml de N-méthylpipérazine par 2-3 gouttes d'acide acétique glacial et on l'a chauffée au reflux pendant 4 jours. On a concentré la solution jusqu'à siccité et on a chauffé le résidu avec de l'acide acétique dilué. On a filtré la solution acide, on l'a refroidie et on l'a alcalinisée avec une solution concentrée d'hydroxyde d'ammonium. On a recueilli le précipité visqueux et on l'a dissous dans le chloroforme. On a concentré la solution chloforomique séchée sous pression réduite de façon à obtenir la 7-chloro-10-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-4H-
<EMI ID=59.1>
huile. On a traité une solution éthanolique de l'huile en question par de l'acide perchlorique à 70% et on l'a ensuite diluée avec de l'eau. On a recristallisé le précipité dans du méthanol de façon à obtenir des cristaux jaunes du produit possédant un P.F. de 268[deg.]-270[deg.]C.
(déc.).
EXEMPLE 14
<EMI ID=60.1>
On a agité et chauffé au reflux pendant 4 heures, un mélange de 0,88 g de 6-chloro-4,9-dihydro-10H-
<EMI ID=61.1>
de pentasulfure de phosphore dans 10 ml de pyridine sèche. On a concentré le mélange réactionnel jusqu'à siccité et on a agité le résidu avec 20 ml d'une solution de carbonate de sodium 1N (pH 7-7,2) pendant 18 heures. On a recueilli le précipité, on l'a lavé avec de l'eau et on l'a recristallisé dans du méthanol de façon à obtenir un solide de teinte orange possédant un P.F, de 235[deg.]-237[deg.]C (déc.).
EXEMPLE 15
Préparation de 6-chloro-10-(méthylthio)-4H-thiéno-
<EMI ID=62.1>
thione dans 10 ml de dioxanne, on a ajouté, goutte à goutte et simultanément à 30-40[deg.]C, une solution de 0,95 g d'hydroxyde de potassium dans 10 ml de méthanol et 0,8 g de sulfate de méthyle. Après l'achèvement de l'addition, on a agité le mélange pendant 3 heures, on
<EMI ID=63.1>
centré le filtrat jusqu'à un volume de 20 ml et on l'a dilué avec de l'eau. On a recueilli le précipité, on
l'a lavé avec de l'eau et on l'a recristallisé dans un mélange de méthanol et d'eau de façon à obtenir des cristaux jaunes du produit possédant un P.F. de 152[deg.]-154[deg.]C.
EXEMPLE 16
Préparation de 6-chloro-10-(méthyl-1-pipérazinyl)-4H-
<EMI ID=64.1>
dans 3,5 ml de N-méthylpipérazine par 1-2 gouttes d'acide acétique glacial et on a porté le tout au reflux pendant 4 jours. On a concentré la solution jusqu'à siccité et on a chauffé le résidu avec de l'acide acétique dilué. On a filtré la solution acide, on l'a refroidie, et on l'a alcalinisée avec une solution concentrée d'hydroxyde
<EMI ID=65.1>
avec de l'eau et on l'a recristallisé dans un mélange d'acétone et d'éther de pétrole (30-60[deg.]C), de façon à obtenir des cristaux jaunes du produit possédant un P.F. de 148-149[deg.]C. (déc.).
EXEMPLE 17
<EMI ID=66.1>
On a chauffé une solution de 2,8 g de tétrahydro-4-oxo-3-thiopènecarboxylate de méthyle et de
4,0 g de 5-chloro-2-méthylaminoaniline dans 200 ml de toluène au reflux pendant 3 heures, période au cours de laquelle on a recueilli 100 ml de distillat. On a refroidi la solution et on a recueilli le solide puis on l'a recristallisé dans de l'acétate d'éthyle de façon à obtenir un solide de teinte jaune possédant un P.F. de
233[deg.]-235[deg.]C (déc.).
EXEMPLE 18
Préparation de 7-chloro-4-méthyl-4,9-dihydro-10H-théno-
<EMI ID=67.1>
diazépin-10-one (préparée.de la manière décrite à l'exemple 17) dans 5 ml de pyridine sèche, on a ajouté, par fractions, 0,27 g de N-chlorosuccinimide. On a chauffé la solution ainsi obtenue au bain de vapeur pendant 15 à 20 minutes, puis on l'a refroidie, diluée avec de l'eau et filtrée. On à recristallisé le solide dans du méthanol de manière à obtenir un solide jaune constitué de l'unique isomère du composé indiqué dans le titre possédant un P.F. de 244[deg.]-246[deg.]C (déc.).
EXEMPLE 19
<EMI ID=68.1>
diazépin-10-one et de 0,5 g de pentasulfure de phosphore dans 5 ml de pyridine sèche et on l'a chauffé au
<EMI ID=69.1>
<EMI ID=70.1>
de carbonate de sodium 1N, pendant 18 heures. On a recueilli le précipité, on l'a lavé avec de l'eau et on l'a recristallisé dans du méthanol de façon à obtenir un solide jaune possédant un P.F. de 238[deg.]-240[deg.]C.
EXEMPLE 20
<EMI ID=71.1>
diazépin-10-thione dans 15 ml de dioxanne, on a ajouté goutte à goutte et simultanément à 30-40[deg.]C, une solution de 1,3 g d'hydroxyde de potassim dans 15 ml de méthanol et 1,1 g de sulfate de méthyle. Une fois l'addition ache- <EMI ID=72.1>
dilué avec du méthanol et on l'a filtré. On a concentré le filtrat jusqu'à 20 ml, on l'a dilué avec de l'eau et on a recueilli le précipité obtenu. La recristallisation dans un mélange de méthanol et d'eau a permis d'obtenir des cristaux de teinte jaune profond possédant un P.F. de 156[deg.]-158[deg.]C.
EXEMPLE 21
Préparation de 7-chloro-4-méthyl-10-(4-méthyl-1-
<EMI ID=73.1>
diperchlorate
On a traité une solution,de 0,7 g de 7-chloro-
<EMI ID=74.1>
benzodiazépine dans 3,5 ml de N-méthylpipérazine par
1-2 gouttes d'acide acétique glacial et on l'a chauffée au reflux pendant 4 jours. On a concentré la solution jusqu'à siccité et on a chauffé le résidu avec de l'acide acétique dilué. On a filtré la solution acide, on l'a refroidie et on l'a alcalinisée avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré. On a recueilli le précipité collant et on l'a dissout dans du chloroforme. On a concentré la solution chloroformique sous pression réduite de façon
à obtenir une huile. On a traité une solution éthanolique de l'huile par de l'acide perchlorique à 70% et on l'a ensuite diluée dans de l'eau. On a receuilli le précipité <EMI ID=75.1> obtenir un solide blanc possédant un P.F. de 212[deg.]-215[deg.]C.
(déc.). EXEMPLE 22
<EMI ID=76.1>
dans un excès de N-(2-hydroxyéthyl)-pipérazine et de l'acide acétique glacial à 140-160'Ce pendant 2 jours. On a versé la solution sur de l'eau et on a recueilli le produit recherché.
EXEMPLE 23
Préparation de 6-nitro-10-(4-benzyl-1-pipérazinyl)-4H-
<EMI ID=77.1>
excès de N-benzylpipérazine et de l'acide acétique glacial à 140-160[deg.]C pendant 2 jours. On a versé la solution dans de l'eau et on a recueilli le produit recherché.
EXEMPLE 24
<EMI ID=78.1>
dans un excès de N-phénylpipérazine et de l'acide acétique glacial à 140-160[deg.]C pendant 2 jours. On a versé la solution dans de l'eau et on a recueilli le produit recherché.
EXEMPLE 25
<EMI ID=79.1>
benzodiazépine
On a chauffé une solution de 7-trifluoro-
<EMI ID=80.1>
benzodiazépine dans un excès de 2-diméthylaminoéthylamine et de l'acide acétique glacial à 140-160[deg.]C pendant 2 jours. On a versé la solution dans de l'eau et on a recueilli le produit recherché.
EXEMPLE 26
<EMI ID=81.1>
dans un excès de pipérazine et de l'acide acétique glacial dans une bombe à 150[deg.]C pendant 2 jours. On a versé la solution dans de l'eau et on a recueilli le produit recherché.
EXEMPLE 27
<EMI ID=82.1>
dans un excès de N-méthylpipérazine et de l'acide acétique glacial au reflux pendant 2 jours. On a versé la solution dans de l'eau et on a recueilli le produit recherché.
EXEMPLE 28
<EMI ID=83.1>
dans un excès de N-méthylpipérazine et de l'acide acétique glacial à la température de reflux pendant 2 jours. On a versé la solution dans de l'eau et on a recueilli le produit recherché.
EXEMPLE 29
<EMI ID=84.1>
(brevet des E.U.A. No 3 953 430 - Ex. 15) et de 1,3 g de pentasulfure de phosphore dans 45 ml de pyridine et on l'a chauffé au reflux pendant 4 heures. On a chassé la pyridine par distillation sous vide. A l'huile noire ainsi obtenue, on a ajouté 60 ml de carbonate de sodium 1N et quelques ml de méthanol. On a agité le mélange à la température ambiante jusqu'au lendemain, on l'a refroidi et on y a ajouté de l'acide chlorhydrique 1N jusqu'à un pH de 7-7,2. On a refroidi le mélange, on l'a filtré, on l'a lavé ave c de l'eau et on l'a séché. On a dissous le solide dans 2000 ml de méthanol chaud, on l'a traité par du charbon de bois, on l'a filtré, on l'a évaporé jusqu'à un volume de 100 ml et on l'a introduit dans une chambre de refroidissement jusqu'au lendemain . On a recueilli la 4,9-dihydro-4-éthyl-10H-
<EMI ID=85.1> par filtration sous la forme de cristaux jaune brillant.
On a dissous une fraction de 3,9 g de
la thione préparée de la façon décrite ci-dessus
dans 60 ml de dioxanne, en quatre fractions, en l'espace d'une heure et sous agitation. On a simultanément ajouté une solution de 4,95 g d'hydroxyde
de potassium dans 75 ml de méthanol et une solution de 4,4 ml de sulfate de diméthyle dans 8 ml de méthanol et on a agité le mélange à la température ambiante jusqu'au lendemain. On a ajouté une quantité supplémentaire de méthanol, or a filtré le mélange et on a concentré le filtrat jusqu' à un volume de 50 ml. On a recueilli le solide jaune par filtration, on l'a lavé avec de l'eau et on l'a recristallisé dans du méthanol de façon à obtenir la 4-éthyl-10-(méthylthio)-4H-
<EMI ID=86.1>
thio) susmentionné dans 5,5 ml de N-méthylpipérazine contenant une goutte d'acide acétique et on a chauffé le tout au reflux pendant 18 heures. On a refroidi
le mélange, on l'a dilué avec de l'eau et on a récupéré le produit souhaité par filtration, sous la forme d'un solide de teinte havane.
On a transformé le produit en hémifumarate . par traitement avec de l'acide fumarique dans de l'éthanol, l'hémifumarate possédant un P.F. de 195[deg.]-
198[deg.]C (déc.).
EXEMPLE 30
<EMI ID=87.1>
benzodiazépine, fumarate
On a agité un mélange comprenant 2,6 g de
<EMI ID=88.1>
pendant 4 heures. On a évaporé le mélange réactionnel,
on l'a lavé avec de l'eau et on a dissous le résidu
dans 50 ml d'acide acétique 2N. On a filtré la solution, on a alcalinisé le filtrat avec de l'hydroxyde d'ammonium et on l'a extrait par du benzène. On a séché les extraits sur du sulfate de magnésium, on les a filtrés et évaporés de façon à obtenir une huile de teinte ambre. On a
<EMI ID=90.1> reflux jusqu'au lendemain. On a évaporé le mélange,
dissous cette huile dans 20 ml d'éthanol et on a ajouté
un mélange de 2,1 g d'acide fumarique dans 40 ml d'éthanol. On a recueilli le solide et on l'a recristallisé dans 125 ml de méthanol de façon à obtenir le produit souhaité sous la forme de son fumarate possédant un P.F. de 205[deg.]-206[deg.]C (déc.).
EXEMPLE 31
<EMI ID=89.1>
benzodiazépine (brevet des E.U.A. No 3 951 981 - Ex. 7), 2,6 g d'hydroxyéthylpipérazine, 3 gouttes d'acide
<EMI ID=91.1>
dans 50 ml d'acide acétique 2N. On a filtré la solution, on- a alcalinisé le filtrat avec de l'hydroxyde d'ammonium et on a ensuite procédé à une extraction
par du chloroforme. On a séché l'extrait sur du sulfate de magnésium, on l'a filtré et évaporé de façon à obtenir une huile de teinte foncée. On a dissous l'huile dans 20 ml d'éthanol. On a ajouté un mélange de 1,2 g d'acide fumarique dans 25 ml d'éthanol et un solide jaune se sépara par repos. On a recristallisé ce solide dans 75 ml d'éthanol de façon à obtenir le produit voulu possédant un P.F. de 192-193[deg.]C sous la forme de son fumarate.
EXEMPLE 32
<EMI ID=92.1>
(brevet des E.U.A. No 3 951 981 - Ex. 2), 11,4 g de N-éthylpipérazine et 3 gouttes d'acide acétique et
on l'a porté au reflux jusqu'au lendemain. On a évaporé le mélange On a mis le résidu en suspension dans de l'eau et on a dissous la suspension dans 50 ml d'acide acétique 2N, on l'a filtrée et on a alcalinisé le filtrat avec de l'hydroxyde d'ammonium. On a refroidi le
<EMI ID=93.1>
à deux reprises dans de ltéthanol de manière à obtenir <EMI ID=94.1>
On a agité un mélange comprenant 1,6 g du composé ci-dessus dans 17 ml d'acide formique à 97% jusqu'à l'obtention d'une solution limpide. On a
ajouté 1,7 g de borohydrure de sodium, par fractions.
On a agité le mélange pendant 1 heure, on a ajouté
une fraction de 0,3 g de borohydrure de sodium et on
a agité le mélange.pendant 4 heures. On a refroidi le mélange, on l'a dilué avec de l'eau, on l'a alcalinisé
et on l'a extrait par du chloroforme. On a séché l'extrait sur du sulfate de magnésium, on l'a filtré et évaporé jusqu'à l'obtention d'une huile résiduelle. On a dissous l'huile dans de l'éther et on a ajouté un excès d'acide chlorhydrique éthanolique à la solution. On a recueilli le solide jaune, on l'a dissous dans de l'eau, on l'a alcalinisé avec de l'hydroxyde d'ammonium et on
a recueilli le solide obtenu. On a dissous ce solide dans 10 ml d'éthanol et on a ajouté une solution de 0,5 g d'acide fumarique dans 10 ml d'éthanol à la solution. On a recueilli le solide jaune formé et on:la recristallisé dans 30 ml d'éthanol de façon à obtenir le produit souhaité sous la forme de son fumarate possédant un P.F.
de 216[deg.]-219[deg.]C (déc.).
New therapeutic use of benzodiazepines The present invention relates to compounds which correspond to the following general structural formula:
<EMI ID = 1.1>
in which R <1> and R2 are chosen from the group formed by hydrogen, lower alkyl radicals, lower alkoxy, halogens, nitro, trifluoromethyl, methylthio, methylsulfonyl or hydroxyl groups, R3 represents a hydrogen atom or an alkyl group
lower, R represents a group
<EMI ID = 2.1>
where -N (CH2) n (R5) 'where R4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, 2-hydroxyethyl, phenyl or
<EMI ID = 3.1>
that it is used in the present specification, relates to radicals whose hydrocarbon group contains from 1 to 4 carbon atoms. The term "halogen" refers to chlorine, bromine, fluorine or iodine.
The compounds used in the compositions in accordance with the present invention can be prepared according to the following reaction scheme:
<EMI ID = 4.1>
<EMI ID = 5.1>
aforementioned meanings.
The starting material, namely a 4.9-
<EMI ID = 6.1>
corresponding pin-10-one (described in US Pat. No. 3,953,430) and phosphorus pentasulfide, in a solvent, such as pyridine, to
<EMI ID = 7.1>
is then transformed into 10- (methylthio) -4H-thieno- <EMI ID = 8.1>
corresponding (II) by reaction with methyl sulfate and an alkaline base in methanol. This
<EMI ID = 9.1>
at 100 [deg.] C, for a period which varies from about 0.5 hour to 10 hours. The intermediate compound (II) is then converted into amino-4,9-dihydro-4H-thieno-
<EMI ID = 10.1>
corresponding (III) by reaction on the appropriate amine,
at reflux temperature, in an acid. The temperature of the reaction mixture can vary from 100 [deg.] C to 250 [deg.] C,
depending on the amine. The reaction mixture is heated for a period varying from 10 to 120 hours.
Specific compounds of the compositions of the invention which come within the scope of the present invention are the following:
<EMI ID = 11.1>
benzodiazepine
10-Piperidino-4H-thieno [3,4-b] [1,5] benzodiazepine
<EMI ID = 12.1>
[1,5] benzodiazepine <EMI ID = 13.1>
benzodiazepine difumarate
The compounds in question have an activity
<EMI ID = 14.1>
INHIBITION OF TETRABENAZINE INDUCED MICE EXPLORER DEPRESSION
Various doses of the subject compounds are administered
tested by the intraperitoneal or oral route in five mice, one hour before the administration of tetrabenazine hexamate in an intraperitoneal dose of 30 mg / kg which is known to markedly reduce exploratory behavior
<EMI ID = 15.1>
the mice to a test relating to their exploratory behavior. Individual mice are placed
in the center of a horizontal disc. The inhibition of tetrabenazine-induced depression is considered to be manifested when mice perform one or more of the following actions 10 seconds after being placed on the disc:
1) the animals move towards the edge of the
disc and look over the edge of the disc,
2) the animals move from 1800 on the spot,
3) the animals nod their heads
90 [deg.] Immediately followed by a head nod in the opposite direction of at least 45 [deg.].
The administration of the test compounds was repeated to additional groups of five mice, the number of individual animals showing an anti-depressive response (normal exploratory behavior) was noted and the results analyzed according to the following scheme (statistically normalized ; significant p = less than 0.05).
<EMI ID = 16.1>
When a given test compound is accepted by this method at the indicated dose, the sequential procedure is repeated at the same dose so as to obtain unequivocal confirmation of its acceptance as an active antidepressant. Results obtained from multiple doses (acceptance in at least two sequential assay methods) are then used to establish the range of active doses. This process
has been described by Greenblatt, E.N., and Osterberg,
<EMI ID = 17.1>
566-578 (1965). The results of these tests with representative compounds in accordance with the invention are collated in the following table.
<EMI ID = 18.1>
<EMI ID = 19.1>
<EMI ID = 20.1>
<EMI ID = 21.1>
PREVENTION OF INDUCED HYPOTHERMIA IN RESERPINISHING RATS
The animals in groups of five rats were treated orally with gradual doses of the test compounds. One hour later, the animals were treated with reserpine (solubilized in propylene glycol and citric acid), in a dose of 5 mg / kg, by the intraperitoneal route. Rectal temperatures were measured using a YSI telethermometer. Temperatures were recorded just before treatment, one hour later just before administration of reserpine and at one hour intervals for 5 hours following administration of reserpine.
<EMI ID = 22.1>
rectal erasure greater than two normal deviations from the control mean rectal temperatures
(A in Table II): the results obtained appear in Table II which follows.
<EMI ID = 23.1>
<EMI ID = 24.1>
<EMI ID = 25.1>
<EMI ID = 26.1>
RISE OF MORTALITY FROM YOHIMBINE IN MICE
The method of R.M. Quinton, "The increase of toxicity of yohimbine induced by imipramine and other drugs in mice" was used. Brit. J. of Pharmacol., 21, 51-66, 1963 to determine the increase in mortality due to yohimbine. The test compounds were administered intraperitoneally, at various doses, to group animals of 10 mice. One hour later, all mice received yohimbine at a dose of (34 mg / kg) estimated to have a lethal effect on 4% of the mice. Dead animals were counted 18 and 24 hours later. The results obtained appear in the following table.
<EMI ID = 27.1>
<EMI ID = 28.1>
The compositions in accordance with the invention containing - the abovementioned compounds can be used in the form of tablets; the main active ingredient is in this case mixed with ingredients for conventional tablets, such as corn starch, lactose, sucrose, sorbitol, talc, stearic acid, magnesium stearate, dicalcium phosphate, gums or the like, serving as pharmaceutically acceptable excipients or diluents. The tablets, as well as the pills of the new compositions can be layered or mixed in any other way in order to obtain a dosage form providing the advantage of a prolonged or delayed action or of a predetermined successive action of the drug.
For example, the tablet or pill may comprise an internal dose component and an external dose compound, the latter being in the form of a coating of the former. The two components can be separated by an enteric layer which serves to resist disintegration in the stomach and allows the first component to arrive intact in the duodenum or to delay
the Liberation. A variety of materials can be used for such layers or entetic coatings, for example a number of polymeric articles or mixtures of polymeric acids with substances such as shellac, shellac and cetyl alcohol, cellulose acetate and the like. A particularly advantageous entetic coating consists of a styrene 03 copolymer
and maleic acid and other substances helping to improve the enteric properties of the coating.
Liquid forms in which can
to present the new compositions in accordance with the present invention with a view to their administration comprise emulsions suitably flavored with
based on edible oils, such as cottonseed oil, sesame oil, coconut oil, peanut oil and the like, as also elixirs and like pharmaceutical carriers or excipients. Sterile solutions or suspensions suitable for parenteral administration can be prepared. Isotonic preparations containing suitable preservatives are also desirable for injection of the drug substance.
<EMI ID = 29.1>
as used in this memo,
refers to separate physical units suitable as a unit dose for warm-blooded animals,
each unit containing a predetermined quantity of active substance, calculated to produce the desired therapeutic effect, in association with the desired pharmaceutical vehicle, excipient or diluent. The dose can vary from 1 mg to 70 mg / kg body weight of the animal
in warm blood and per day, this dose preferably being administered in subdivided doses. The required daily dose can vary from 50 mg to 2000 mg. The specific amounts of the new dosage forms in accordance with the invention are indicated by the characteristics of the active component and by the particular therapeutic effect to be obtained or by the limitations inherent in the art of mixing such an active ingredient with other components. for its therapeutic use in warm-blooded animals, as described herein. Examples of dosage forms which are suitable for oral administration in accordance with the present invention include tablets, capsules, pills, sachets of powder, granules, waffles, cachets, teaspoons, drops, ampoules, vials,
sets of the aforementioned shapes and still other shapes.
EXAMPLE 1
<EMI ID = 30.1>
benzodiazepine-10-thione
A mixture of 0.76 g of 4.9-dihydro- was stirred.
<EMI ID = 31.1>
1.0 g of phosphorus pentasulfide in 10 ml of dry pyridine and refluxed for 4 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness and the oily residue was stirred for 18 hours with
25-30 ml of a 1N sodium carbonate solution,
(pH 7-7.2). The solid thus obtained was collected, washed with water and recrystallized from methanol so as to collect colored crystals.
<EMI ID = 32.1>
By repeating the general procedure described above, the products listed below were obtained from the following starting materials:
<EMI ID = 33.1>
EXAMPLE 2
<EMI ID = 34.1>
benzodiazepine
To a stirred suspension of 1.3 g of 4,9-dihydro-
<EMI ID = 35.1>
of potassium hydroxide in 10 ml of methanol and 2.2 g of methyl sulfate. Once the addition is complete, we
continued stirring for 1.5 hours. The mixture was diluted with methanol and filtered. We have
<EMI ID = 36.1>
it was diluted with water and filtered. The sticky precipitate was dissolved in chloroform, the mixture was dried.
<EMI ID = 37.1>
in obtaining a solid which was recrystallized from a mixture of methanol and water so as to obtain crystals of deep yellow hue having a m.p. of
<EMI ID = 38.1>
diazepin-10-thione on potassium hydroxide and methyl sulfate so as to obtain 7-fluoro-10-
<EMI ID = 39.1>
By repeating the general procedure described above, the products listed above were obtained from the following starting materials:
<EMI ID = 40.1>
EXAMPLE 3
<EMI ID = 41.1>
5 ml of N-methylpiperazine per 2-3 drops of glacial acetic acid and the whole was refluxed for 4 days. The solution was concentrated to dryness and the residue was heated with dilute acetic acid. The acidic solution was filtered, cooled and
<EMI ID = 42.1> of water and recrystallized from a mixture of acetone and petroleum ether (30 [deg.] C-60 [deg.] C), so as to obtain crystals yolks with a PF of 197.5-199 [deg.] C.
In a similar way, the
<EMI ID = 43.1>
ne, 8.6 g of piperazine and three drops of acetic oxide in an oil bath and heated to 155-
160 [deg.] C for 4 days. The bomb was then cooled and its contents dissolved in 2N acetic acid.
The solution was filtered and the filtrate basified with ammonium hydroxide, then extracted with chloroform. The extracts were dried; they were filtered and evaporated so as to obtain a solid of yellow tint. Recrystallization from ethanol
made it possible to obtain the desired product in the form of tan-colored crystals, melting at 228 [deg.] - 231 [deg.] C (dec.).
EXAMPLE 5
<EMI ID = 44.1>
5 ml of piperidine with a drop of glacial acetic acid and the whole was heated under reflux for 4 days. The excess piperidine was removed under reduced pressure and the oily residue was heated with dilute acetic acid for subsequent filtration. The filtrate was cooled and basified with a concentrated solution of ammonium hydroxide to obtain a yellow solid. Recrystallization of the product in
<EMI ID = 45.1>
gave yellow crystals with a m.p. of 157 [deg.] - 159 [deg.] C.
EXAMPLE 6
<EMI ID = 46.1>
A mixture of 0.4 g of 4,9-dihydro-4-methyl-10H- was stirred and heated at reflux for 4 hours.
<EMI ID = 47.1>
phosphorus pentasulfide. The reaction mixture was concentrated to dryness and the residue was stirred with
10 ml of a 1N sodium carbonate solution for
18 hours. The precipitate was collected, washed with water and recrystallized from methanol so as to obtain gold-colored crystals, having a PP of 203 [deg.] - 204 [deg.] vs.
EXAMPLE 7
<EMI ID = 48.1>
diazepin-10-thione in 10 ml of dioxane was added, dropwise and simultaneously at 30-40 [deg.] C, a solution of 0.95 g of potassium hydroxide in 10 ml of methanol and 0, 8 ml of methyl sulfate. After the addition was complete, the mixture was stirred for 3 hours, diluted with methanol and filtered. The filtrate was concentrated to a volume of about 20 ml, diluted with water and extracted with chloroform. The chloroform solution was concentrated so as to obtain
<EMI ID = 49.1>
of methanol and water so as to obtain crystals of orange hue having a m.p. of 113 [deg.] - 115 [deg.] C.
<EMI ID = 50.1>
benzodiazepine in 6 ml of N-methylpiperazine per
2-3 drops of glacial acetic acid and heated under reflux for 4 days. The solution was concentrated to dryness and the residue was heated with dilute acetic acid. The acidic solution was filtered,
<EMI ID = 51.1>
concentration of ammonium hydroxide. The precipitate was collected, washed with water and dissolved in chloroform. The chloroform solution was dried and concentrated to obtain an oil which slowly crystallized. Recrystallization from ethanol gave yellow crystals of the product having a m.p. of 83 [deg.] - 85 [deg.] C.
EXAMPLE 9
Preparation of a mixture of 6-chloro-1.3.4.9-tetrahydro-
<EMI ID = 52.1>
A solution of 0.4 g of methyl tetrahydro-4-oxo-3-thiophenecarboxylate and methyl was heated.
<EMI ID = 53.1>
toluene, at reflux, for 3 hours, then cooled and filtered. The solid obtained was recrystallized from dimethylformamide so as to generate a yellow solid having a m.p. of 233 [deg.] - 235 [deg.] C (dec.).
EXAMPLE 10
<EMI ID = 54.1>
as described in Example 9) in 15 ml of dry pyridine, 0.8 g of N-chlorosuccinimide was added in fractions.
The resulting solution was heated on a steam bath for 15-20 minutes, cooled and diluted with water. The precipitate was collected and recrystallized from methanol to obtain deep gold colored crystals with m.p. 279-281 [deg.] C, consisting of 6-chloro-4,9-
<EMI ID = 55.1>
pure. The methanolic filtrate was diluted with water so as to obtain a yellow tinted solid having a m.p. of 197-198 [deg.] C, consisting of 7-chloro-4,9-dihydro-
<EMI ID = 56.1>
benzodiazepin-10-one and 1.0 g of phosphorus pentasulfide in 10 ml of dry pyridine, at reflux, for 4 hours. The mixture was concentrated to dryness and the residue was stirred in 20 ml of 1N sodium carbonate solution (pH 7-7.2) for 18 hours. We
the precipitate was collected, washed with water and recrystallized from a mixture of methanol and water so as to obtain a deep yellow solid, having a mp of 197 [deg.] - 198, 5 [deg.] C (dec.).
EXAMPLE 12
<EMI ID = 57.1>
10-thione in 10 ml of dioxane, added drop
dropwise and simultaneously at 30-40 [deg.] C, a solution of 0.95 g of potassium hydroxide in 10 ml of methanol and 0.8 g of methyl sulfate. After the addition was complete, the reaction mixture was stirred for 3 hours, diluted with methanol and filtered. The filtrate was concentrated to a volume of 20 ml, diluted with water and extracted with chloroform. The chloroform solution was concentrated under reduced pressure so as to obtain a solid which was recrisallized from a mixture of methanol and water so as to obtain yellow crystals having a m.p. of 111 [deg.] -
113 [deg.] C.
EXAMPLE 13
Preparation of 7-chloro-10- (4-methyl-1-piperazinyl) -4H-
<EMI ID = 58.1>
in 4.5 ml of N-methylpiperazine with 2-3 drops of glacial acetic acid and heated under reflux for 4 days. The solution was concentrated to dryness and the residue was heated with dilute acetic acid. The acidic solution was filtered, cooled and made alkaline with a concentrated solution of ammonium hydroxide. The viscous precipitate was collected and dissolved in chloroform. The dried chloforomic solution was concentrated under reduced pressure to obtain 7-chloro-10- (4-methyl-1-piperazinyl) -4H-
<EMI ID = 59.1>
oil. An ethanolic solution of the oil in question was treated with 70% perchloric acid and then diluted with water. The precipitate was recrystallized from methanol so as to obtain yellow crystals of the product having a m.p. of 268 [deg.] - 270 [deg.] C.
(Dec.).
EXAMPLE 14
<EMI ID = 60.1>
A mixture of 0.88 g of 6-chloro-4,9-dihydro-10H- was stirred and heated at reflux for 4 hours.
<EMI ID = 61.1>
of phosphorus pentasulfide in 10 ml of dry pyridine. The reaction mixture was concentrated to dryness and the residue was stirred with 20 ml of 1N sodium carbonate solution (pH 7-7.2) for 18 hours. The precipitate was collected, washed with water and recrystallized from methanol to obtain an orange tinted solid having a mp of 235 [deg.] - 237 [deg.] C (dec.).
EXAMPLE 15
Preparation of 6-chloro-10- (methylthio) -4H-thieno-
<EMI ID = 62.1>
thione in 10 ml of dioxane, was added, dropwise and simultaneously at 30-40 [deg.] C, a solution of 0.95 g of potassium hydroxide in 10 ml of methanol and 0.8 g of sulfate methyl. After the completion of the addition, the mixture was stirred for 3 hours,
<EMI ID = 63.1>
centered the filtrate to a volume of 20 ml and diluted with water. We collected the precipitate, we
washed with water and recrystallized from a mixture of methanol and water so as to obtain yellow crystals of the product having a m.p. of 152 [deg.] - 154 [deg.] C.
EXAMPLE 16
Preparation of 6-chloro-10- (methyl-1-piperazinyl) -4H-
<EMI ID = 64.1>
in 3.5 ml of N-methylpiperazine with 1-2 drops of glacial acetic acid and the whole was refluxed for 4 days. The solution was concentrated to dryness and the residue was heated with dilute acetic acid. The acidic solution was filtered, cooled, and basified with a concentrated hydroxide solution.
<EMI ID = 65.1>
with water and recrystallized from a mixture of acetone and petroleum ether (30-60 [deg.] C), so as to obtain yellow crystals of the product having a mp of 148-149 [deg.] C. (Dec.).
EXAMPLE 17
<EMI ID = 66.1>
A solution of 2.8 g of methyl tetrahydro-4-oxo-3-thiopenecarboxylate and
4.0 g of 5-chloro-2-methylaminoaniline in 200 ml of toluene under reflux for 3 hours, during which time 100 ml of distillate was collected. The solution was cooled and the solid collected and then recrystallized from ethyl acetate to obtain a yellow tinted solid having a m.p. of
233 [deg.] - 235 [deg.] C (dec.).
EXAMPLE 18
Preparation of 7-chloro-4-methyl-4,9-dihydro-10H-theno-
<EMI ID = 67.1>
diazepin-10-one (prepared as described in Example 17) in 5 ml of dry pyridine, 0.27 g of N-chlorosuccinimide was added in portions. The resulting solution was heated in a steam bath for 15-20 minutes, then cooled, diluted with water and filtered. The solid was recrystallized from methanol so as to obtain a yellow solid consisting of the sole isomer of the compound indicated in the title having a m.p. of 244 [deg.] - 246 [deg.] C (dec.).
EXAMPLE 19
<EMI ID = 68.1>
diazepin-10-one and 0.5 g of phosphorus pentasulfide in 5 ml of dry pyridine and heated to
<EMI ID = 69.1>
<EMI ID = 70.1>
of 1N sodium carbonate for 18 hours. The precipitate was collected, washed with water and recrystallized from methanol to obtain a yellow solid having a m.p. of 238 [deg.] - 240 [deg.] C.
EXAMPLE 20
<EMI ID = 71.1>
diazepin-10-thione in 15 ml of dioxane was added dropwise and simultaneously at 30-40 [deg.] C, a solution of 1.3 g of potassium hydroxide in 15 ml of methanol and 1.1 g of methyl sulfate. Once the addition is completed - <EMI ID = 72.1>
diluted with methanol and filtered. The filtrate was concentrated to 20 ml, diluted with water and the resulting precipitate collected. Recrystallization from a mixture of methanol and water gave crystals of deep yellow hue with a m.p. of 156 [deg.] - 158 [deg.] C.
EXAMPLE 21
Preparation of 7-chloro-4-methyl-10- (4-methyl-1-
<EMI ID = 73.1>
diperchlorate
A solution of 0.7 g of 7-chloro-
<EMI ID = 74.1>
benzodiazepine in 3.5 ml of N-methylpiperazine by
1-2 drops of glacial acetic acid and heated under reflux for 4 days. The solution was concentrated to dryness and the residue was heated with dilute acetic acid. The acidic solution was filtered, cooled and basified with conc. Ammonium hydroxide. The sticky precipitate was collected and dissolved in chloroform. The chloroform solution was concentrated under reduced pressure to
to obtain an oil. An ethanolic solution of the oil was treated with 70% perchloric acid and then diluted with water. The precipitate was collected <EMI ID = 75.1> to obtain a white solid having a m.p. of 212 [deg.] - 215 [deg.] C.
(Dec.). EXAMPLE 22
<EMI ID = 76.1>
in excess of N- (2-hydroxyethyl) -piperazine and glacial acetic acid at 140-160 ° C for 2 days. The solution was poured into water and the desired product was collected.
EXAMPLE 23
Preparation of 6-nitro-10- (4-benzyl-1-piperazinyl) -4H-
<EMI ID = 77.1>
excess of N-benzylpiperazine and glacial acetic acid at 140-160 [deg.] C for 2 days. The solution was poured into water and the desired product was collected.
EXAMPLE 24
<EMI ID = 78.1>
in excess of N-phenylpiperazine and glacial acetic acid at 140-160 [deg.] C for 2 days. The solution was poured into water and the desired product was collected.
EXAMPLE 25
<EMI ID = 79.1>
benzodiazepine
A solution of 7-trifluoro-
<EMI ID = 80.1>
benzodiazepine in an excess of 2-dimethylaminoethylamine and glacial acetic acid at 140-160 [deg.] C for 2 days. The solution was poured into water and the desired product was collected.
EXAMPLE 26
<EMI ID = 81.1>
in excess piperazine and glacial acetic acid in a bomb at 150 [deg.] C for 2 days. The solution was poured into water and the desired product was collected.
EXAMPLE 27
<EMI ID = 82.1>
in excess of N-methylpiperazine and glacial acetic acid at reflux for 2 days. The solution was poured into water and the desired product was collected.
EXAMPLE 28
<EMI ID = 83.1>
in excess of N-methylpiperazine and glacial acetic acid at reflux temperature for 2 days. The solution was poured into water and the desired product was collected.
EXAMPLE 29
<EMI ID = 84.1>
(U.S. Patent No. 3,953,430 - Ex. 15) and 1.3 g of phosphorus pentasulfide in 45 ml of pyridine and heated at reflux for 4 hours. Pyridine was removed by vacuum distillation. To the black oil thus obtained, 60 ml of 1N sodium carbonate and a few ml of methanol were added. The mixture was stirred at room temperature overnight, cooled and thereto was added 1N hydrochloric acid to a pH of 7-7.2. The mixture was cooled, filtered, washed with water and dried. The solid was dissolved in 2000 ml of hot methanol, treated with charcoal, filtered, evaporated to a volume of 100 ml, and placed in a chamber. cooling chamber overnight. 4,9-dihydro-4-ethyl-10H- was collected.
<EMI ID = 85.1> by filtration as bright yellow crystals.
A 3.9 g fraction of
thione prepared as described above
in 60 ml of dioxane, in four portions, over one hour and with stirring. Simultaneously a solution of 4.95 g of hydroxide was added.
potassium in 75 ml of methanol and a solution of 4.4 ml of dimethyl sulfate in 8 ml of methanol and the mixture was stirred at room temperature overnight. An additional amount of methanol was added, or the mixture was filtered and the filtrate was concentrated to a volume of 50 ml. The yellow solid was collected by filtration, washed with water and recrystallized from methanol to obtain 4-ethyl-10- (methylthio) -4H-
<EMI ID = 86.1>
thio) above in 5.5 ml of N-methylpiperazine containing a drop of acetic acid and heated under reflux for 18 hours. We cooled
The mixture was diluted with water and the desired product was collected by filtration, as a tan solid.
The product was converted to hemifumarate. by treatment with fumaric acid in ethanol, the hemifumarate having a M.P. of 195 [deg.] -
198 [deg.] C (dec.).
EXAMPLE 30
<EMI ID = 87.1>
benzodiazepine, fumarate
A mixture comprising 2.6 g of
<EMI ID = 88.1>
for 4 hours. The reaction mixture was evaporated,
it was washed with water and the residue dissolved
in 50 ml of 2N acetic acid. The solution was filtered, the filtrate was made alkaline with ammonium hydroxide and extracted with benzene. The extracts were dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to obtain an amber-colored oil. We have
<EMI ID = 90.1> reflux overnight. The mixture was evaporated,
dissolved this oil in 20 ml of ethanol and added
a mixture of 2.1 g of fumaric acid in 40 ml of ethanol. The solid was collected and recrystallized from 125 ml of methanol to obtain the desired product in the form of its fumarate having a mp of 205 [deg.] - 206 [deg.] C (dec.).
EXAMPLE 31
<EMI ID = 89.1>
benzodiazepine (U.S. Patent No. 3,951,981 - Ex. 7), 2.6 g of hydroxyethylpiperazine, 3 drops of acid
<EMI ID = 91.1>
in 50 ml of 2N acetic acid. The solution was filtered, the filtrate basified with ammonium hydroxide and then extracted.
with chloroform. The extract was dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to obtain a dark tinted oil. The oil was dissolved in 20 ml of ethanol. A mixture of 1.2 g of fumaric acid in 25 ml of ethanol was added and a yellow solid separated on standing. This solid was recrystallized from 75 ml of ethanol so as to obtain the desired product having a m.p. of 192-193 [deg.] C in the form of its fumarate.
EXAMPLE 32
<EMI ID = 92.1>
(U.S. Patent No. 3,951,981 - Ex. 2), 11.4 g of N-ethylpiperazine and 3 drops of acetic acid and
it was brought to reflux until the next day. The mixture was evaporated. The residue was suspended in water and the suspension was dissolved in 50 ml of 2N acetic acid, filtered and the filtrate was basified with hydroxide. ammonium. We cooled the
<EMI ID = 93.1>
twice in ethanol so as to obtain <EMI ID = 94.1>
A mixture comprising 1.6 g of the above compound in 17 ml of 97% formic acid was stirred until a clear solution was obtained. We have
added 1.7 g of sodium borohydride, in fractions.
The mixture was stirred for 1 hour, added
a fraction of 0.3 g of sodium borohydride and
stirred the mixture for 4 hours. The mixture was cooled, diluted with water, basified
and extracted with chloroform. The extract was dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated until a residual oil was obtained. The oil was dissolved in ether and excess ethanolic hydrochloric acid was added to the solution. The yellow solid was collected, dissolved in water, basified with ammonium hydroxide, and
collected the solid obtained. This solid was dissolved in 10 ml of ethanol and a solution of 0.5 g of fumaric acid in 10 ml of ethanol was added to the solution. The yellow solid formed was collected and recrystallized from 30 ml of ethanol so as to obtain the desired product in the form of its fumarate having a M.P.
from 216 [deg.] - 219 [deg.] C (dec.).