<EMI ID=1.1>
utiles notamment comme agents tranquillisants, et leur procédé de préparation.
La présente invention concerne de nouvelles
<EMI ID=2.1>
et la préparation de ces composés.
Les nouveaux composés selon 1.' invention correspondent à la formule générale :
<EMI ID=3.1>
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome
<EMI ID=4.1>
ou de fluor ou un groupe trifluorométhyle, alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, n est un nombre entier positif compris entre-2 et 4 inclus,
et leurs sels d'addition d'acides acceptables pour l'usage pharmaceutique.
L'invention englobe divers modes de aise en oeuvre
<EMI ID=5.1>
Selon un mode de mise en oeuvre de l'invention,
n peut être égal à 2 à 4 inclus et R est un atome d'hydrogène, tandis que, dans un autre mode de mise en oeuvre, n peut être égal à 3 ou 4 et R est un atome de chlore ou de brome.
Selvn un autre mode de mise en oeuvre, l'invention concerne lea composés dans lesquels n est égal à 3, R est un atome de chlore, de brome ou de fluor, et le reste benzoyle est fixé en position
3 ou 4 au noyau pipéridine.
Un mode de mise en oeuvre préféré de l'invention est représenté par les composés: dans lesquels n est égal à 3, R est un atome de chlore ou de brome, R eet un atome de fluor et le reste benzoyle
<EMI ID=6.1>
Les composés de l'invention répondant à la formule 1 ci-dessus sont en général caractérisés par une activité pharmacologique importante et présentent une action tranquillisante et sont particulièrement utiles pour produire un effet anti-anxiété.
L'activité tranquillisante des nouveaux composés de l'invention a été mise en oeuvre par leur aptitude à bloquer les effets mortels de la d-amphétamine chez les souris groupées lorsqu'on les essaie
<EMI ID=7.1>
ce qui indique qu'il possède des propriétés tranquillisantes efficaces et de longue durée. Les valeurs de DE du composé précédent et d'antres composés sont rassemblées dans le tableau Ici-dessous.
<EMI ID=8.1>
<EMI ID=9.1>
l'effet mortel de la d-amphétamine chez les souris
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
des exemples 1, 4, 6 et 7, déterminées chez les souris, sont rassemblées dans le tableau II ci-dessous.
TABLEAU II
<EMI ID=12.1>
<EMI ID=13.1>
L'invention a pour objet de nouveaux composés de nouvelles compositions possédant des propriétés pharmacologiques intéressantes, c'est-à-dire une activité tranquillisante, et leur procédé de préparation. L'invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques pour
le traitement de l'homme et des animaux, en particulier les mammifères, en
vue de soulager l'anxiété. L'invention a encore pour objet des compositions ayant une activité tranquillisante bénéfique et un minimum d'effeta secondaires. D'autres objets de l'invention apparaîtront à la lecture de la description qui suit.
<EMI ID=14.1>
ci-dessus et dans la cours de la présente description, les termes utilisée ont la signification suivante.
Le terme "alkyle inférieur" comprend les radicaux
<EMI ID=15.1>
-0-alkyle inférieur.
Les composés selon l'invention sont utilisés de préférence sous forme de sels d'addition d'acides non toxiques acceptables
<EMI ID=16.1>
approprié pour l'administration en vue de l'effet physiologique désiré. Les sels d'addition d'acides acceptables en pharmacie appropriée sont ceux
<EMI ID=17.1>
sulfurique et phosphorique, et des acides organiques, tels qu'acides acétique, citrique, lactique, maléique, oxalique, fumarique et tartrique. Les sels d'addition préférés sont les chlorhydrates, les maléatea, les
<EMI ID=18.1>
composés de l'invention sont préparés de manière classique par réaction
des composés basiques avec l'acide, l'un ou les deux pouvant être soua forme
<EMI ID=19.1> préparer par des procédés connus décrits dans la littérature chimique et
<EMI ID=20.1>
On prépare les composés de l'invention par réaction d'une l-(ù;-halogénoalkyl)-4-(2 ou 3)-benzoylpipéridine de formule générale :
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
chlore, de brome ou d'iode, mais de préférence de chlore, avec une phénothiazine de formule générale
<EMI ID=23.1>
dans laquelle R est tel que défini ci-desaua. On effectue la réaction de
<EMI ID=24.1>
toluène, xylène: etc., an présence d'un accepteur d'acide, tel qu'une base
<EMI ID=25.1> en utilisant un agent de métallation classique, par exemple hydrure de
<EMI ID=26.1>
4-(2 ou 3)-benzoylpipéridine.
Selon un autre mode de mise en oeuvre, on peut
<EMI ID=27.1>
alkyl)-phénothiazine de formule générale :
<EMI ID=28.1>
dans laquelle R et n sont tels que définis ci-dessus et X est un atome de
<EMI ID=29.1>
pipéridine de formule générale :
<EMI ID=30.1>
dans laquelle R eat tel que défini ci-dessus, dans un solvant aprotique
<EMI ID=31.1>
température élevée, par exemple de 80 à 130[deg.]C en présence d'un accepteur d'acide, tel qu'une base inorganique forte.
On isole du mélange de réaction les composés préparée comme décrit ci-dessus en utilisant des techniques appropriées, par exemple, distillation, chromatographie, recristallisation ou par transformation en
<EMI ID=32.1>
préparation des intermédiaires de formules II et III.
PREPARATION 1
<EMI ID=33.1>
500 ml de n-butanol. On ajoute encore 3,0 g (0,025 mole) de 3-ehloropropanol lorsque la chromatographie sur couche mince montre que la réaction est .
<EMI ID=34.1>
réaction refroidi, on concentre le filtrat sous pression réduite et on recristallise l'huile résiduelle par trituration dans l'éther isopropylique.
<EMI ID=35.1>
On ajoute goutte à goutte 38,7 g (0,376 mole) de chlorure de thionyle à une solution agitée de 43,1 g (0,163 mole) de .
<EMI ID=36.1>
à la température ambiante. Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange de réaction à la température ambiante pendant encore 16 h. On refroidit ensuite le mélange et on ajoute goutte a goutte 125 ml de solution.
<EMI ID=37.1>
Analyse élémentaire :
<EMI ID=38.1>
<EMI ID=39.1>
PREPARATION 3
<EMI ID=40.1> <EMI ID=41.1>
le mélange de réaction refroidi, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre la solution séchée sous pression réduite. On distille l'huile
<EMI ID=42.1>
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.
EXEMPLE 1
<EMI ID=43.1>
(0,025 mole) de phénothiazine, 7,5 g (0,0265 mole) de 1-(3-chloropropyl)-4-
(p-fluorobenzoyl)pipéridine et 8,4 g (0,15 mole) de pastilles d'hydroxyde de potassium broyées dans 200 ml de toluène anhydre pendatt 20 h. On filtre le mélange de réaction refroidi et on concentre le filtrat sous pression réduite. L'analyse par chromatographie sur couche atince montre que l'huile résiduelle est un mélange du produit et des réactifs. On effectue une
<EMI ID=44.1>
par une solution éthérée de chlorure d'hydrogène pour former le chlorhydrate. Le sel ne recristallise, cependant, et on le transforme en base
<EMI ID=45.1>
Analyse élémentaire :
<EMI ID=46.1>
<EMI ID=47.1>
EXEMPLE 2
En remplaçant dans le mode opératoire de l'exemple 1
<EMI ID=48.1>
EXEMPLE 3
En remplaçant dans le mode opératoire de l'exemple 1
<EMI ID=49.1>
respectivement.
EXEMPLE 4
<EMI ID=50.1>
de pastilles d'hydroxyde de potassium broyées dans 300 ml de toluène anhydre. On filtre le mélange de réaction refroidi, on lave le filtrat à l'eau, on
<EMI ID=51.1>
fumarique dans un mélange méthanol-éther isopropylique pour obtenir 20,5 g de fumarate. La recristallisation dans le mélange alcool isopropylique-
<EMI ID=52.1>
Analyse élémentaire :
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
EXEMPLE 5
En remplaçant dans le mode opératoire de l'exemple 4
<EMI ID=55.1> EXEMPLE 6
<EMI ID=56.1>
On agite au reflux pendant 24 h un mélange de 7,7 g (0,032 mole) de 2-acétylphénothiazine, 10,0 g (0,0353 mole) de
<EMI ID=57.1>
pastilles d'hydroxyde de potassium broyées dans 300 ml de toluène anhydre. La chromatographie sur couche mince montre que la réaction est incomplète. On ajoute au mélange de réaction encore 10,0 g (0,0353 mole) de 1-(3-chloro-
<EMI ID=58.1>
continue à chauffer au reflux pendant encore 24 h. On lave à l'eau le mélange de réaction refroidi, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre pour obtenir 23,2 g du produit brut. La chroma tographie sur 400 g
<EMI ID=59.1>
comme résidu. On traite la base libre avec deux équivalents d'acide fumarique dans le méthanol. On évapore le méthanol et on "cristallise le résidu
<EMI ID=60.1>
Analyse élémentaire :
<EMI ID=61.1>
<EMI ID=62.1>
EXEMPLE 7
<EMI ID=63.1>
On agite au reflux pendant 36 h un mélange de 9,4 g
(0,04 mole) de 2-chlorophënothiazine, 12,0 g (0,0425 mole) de 4-(p-fluoro-
<EMI ID=64.1>
d'hydroxyde de potassium broyées dans 300 ml de toluène anhydre. Après refroidissement, on sépare la solution toluénique de la matière inorganique par décantation et on concentre pour obtenir 17,5 g du produit brut. On
<EMI ID=65.1>
moléculaire à 250[deg.]C donne 6,7 g d'un verre jaune. On dissout l'huile dans l'éther et on traite par le chlorure d'hydrogène en solution éthérée pour obtenir un chlorhydrate hygroscopique. On triture le sel dans l'éther
<EMI ID=66.1> l'analyse par RMN et spectre de masse montre qu'il est solvaté. L'analyse du sel obtenu, F. 204-206[deg.]C, montre que c'est un tétartohydrate,
Analyse élémentaire :
<EMI ID=67.1>
<EMI ID=68.1>
EXEMPLE 8
<EMI ID=69.1>
on mélange le résidu avec de l'éther anhydre et on filtre le mélange éthéré pour séparer les solides. On traite la solution éthérée sèche par le chlor u r e d'hydrogène en solution éthérée pour obtenir le chlorhydrate
<EMI ID=70.1>
On peut administrer des quantités efficaces de
l'un quelconque des composés pharmacologiquement actifs précédents à un animal vivant à des fins thérapeutiques selon les modes d'administration et sous les formes habituelles, par exemple par voie orale en solutions, émulsions, suspensions, tablettes et capsules dans des supports acceptables pour l'usage pharmaceutique et par voie parentérale sous forme de solutions stériles.
Pour l'administration parentérale, le support ou excipient peut etre un liquide stérile acceptable par voie parentérale, par exemple l'eau ou une huile acceptable, par exemple l'huile d'arachide, contenu dans des ampoules.
Bien que des quantités très faibles des substances actives selon l'invention soient efficaces en cas de thérapie mineure ou
<EMI ID=71.1>
vement faible, les doses unitaires sont ordinairement de 1 à 500 mg, plus particulièrement de 2 mg ou plus et de préférence de 5, 10, 25 mg ou même davantage selon, bien sûr, l'urgence de la situation et le résultat particulier désiré. Il semble qu'une dose unitaire optimale soit de 5 a
<EMI ID=72.1>
combiner les ingrédients actifs selon l'invention avec d'autres agents pharmacologiquement actifs connue indiqué ci-dessus. Il est seulement nécessaire que l'ingrédient actif soit présent en quantité efficace, c'est-à-dire une quantité telle que l'on obtienne une dose efficace conforme à la forme de dosage utilisée. Bien entendu, on peut administrer à peu près en même temps plusieurs formes de dosage unitaire,
On décrit ci-après à titre d'illustration quelques formes de présentation caractéristiques pour tous les composés actifs selon l'invention.
(1) Capsules
<EMI ID=73.1>
25 mg d'ingrédient actif par capsule. Avec les quantités plus élevées d'ingrédient actif, on peut réduire la quantité de lactose.
Mélange caractéristique pour l'encapsulation :
<EMI ID=74.1>
Dans chaque cas, on mélange uniformément l'ingrédient
<EMI ID=75.1>
met la mélange en capsules.
(2) Tablettes
On prépare le mélange caractéristique pour des tablettes contenant 5,0 mg d'ingrédient actif chacune. On peut utiliser le mélange pour d'autres concentrations en ingrédient actif en ajustant le poids de phosphate dicalcique.
<EMI ID=76.1>
On mélange uniformément les ingrédients 1, 2, 4 et 5.
<EMI ID=77.1>
granule le mélange avec la pâte d'amidon et on fait passer la masse humide au tamis de 2,38 mm. On aèche la masse granulée humide et on la passe au
<EMI ID=78.1>
<EMI ID=79.1>
On prépare la solution, on la clarifie par filtration,
<EMI ID=80.1>
REVENDICATIONS
<EMI ID=81.1>
zines, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule générale :
<EMI ID=82.1>
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome
<EMI ID=83.1>
inférieur, n est un nombre entier positif compris entre 2 et 4 inclus, et leurs sels d'addition d'acide*.
<EMI ID=84.1>
<EMI ID = 1.1>
useful in particular as tranquilizers, and process for their preparation.
The present invention relates to new
<EMI ID = 2.1>
and the preparation of these compounds.
New compounds according to 1. ' invention correspond to the general formula:
<EMI ID = 3.1>
in which R represents a hydrogen, chlorine or bromine atom
<EMI ID = 4.1>
or of fluorine or a trifluoromethyl, lower alkyl or lower alkoxy group, n is a positive integer between -2 and 4 inclusive,
and their pharmaceutically acceptable acid addition salts.
The invention encompasses various modes of ease of implementation
<EMI ID = 5.1>
According to an embodiment of the invention,
n can be equal to 2 to 4 inclusive and R is a hydrogen atom, while, in another embodiment, n can be equal to 3 or 4 and R is a chlorine or bromine atom.
According to another embodiment, the invention relates to the compounds in which n is equal to 3, R is a chlorine, bromine or fluorine atom, and the benzoyl residue is fixed in position
3 or 4 at the piperidine ring.
A preferred embodiment of the invention is represented by the compounds: in which n is equal to 3, R is a chlorine or bromine atom, R eet a fluorine atom and the residue benzoyl
<EMI ID = 6.1>
The compounds of the invention corresponding to formula 1 above are generally characterized by significant pharmacological activity and exhibit tranquilizing action and are particularly useful for producing an anti-anxiety effect.
The tranquilizing activity of the new compounds of the invention has been brought about by their ability to block the lethal effects of d-amphetamine in grouped mice when tested.
<EMI ID = 7.1>
which indicates that it has effective and long-lasting tranquilizing properties. The ED values of the preceding compound and of other compounds are collated in the table below.
<EMI ID = 8.1>
<EMI ID = 9.1>
the lethal effect of d-amphetamine in mice
<EMI ID = 10.1>
<EMI ID = 11.1>
Examples 1, 4, 6 and 7, determined in mice, are collated in Table II below.
TABLE II
<EMI ID = 12.1>
<EMI ID = 13.1>
The subject of the invention is new compounds, novel compositions possessing interesting pharmacological properties, that is to say a tranquilizing activity, and their method of preparation. A subject of the invention is also pharmaceutical compositions for
the treatment of humans and animals, in particular mammals, in
view to relieve anxiety. A subject of the invention is also compositions having a beneficial tranquilizing activity and a minimum of side effects. Other subjects of the invention will become apparent on reading the following description.
<EMI ID = 14.1>
above and in the course of the present description, the terms used have the following meaning.
The term "lower alkyl" includes radicals
<EMI ID = 15.1>
-0-lower alkyl.
The compounds according to the invention are preferably used in the form of acceptable non-toxic acid addition salts.
<EMI ID = 16.1>
suitable for administration for the desired physiological effect. Appropriate pharmaceutically acceptable acid addition salts are those
<EMI ID = 17.1>
sulfuric and phosphoric, and organic acids, such as acetic, citric, lactic, maleic, oxalic, fumaric and tartaric acids. The preferred addition salts are the hydrochlorides, the maleate, the
<EMI ID = 18.1>
compounds of the invention are prepared in a conventional manner by reaction
basic compounds with the acid, one or both of which may be formed
<EMI ID = 19.1> prepare by known methods described in the chemical literature and
<EMI ID = 20.1>
The compounds of the invention are prepared by reaction of a 1- (ù; -haloalkyl) -4- (2 or 3) -benzoylpiperidine of general formula:
<EMI ID = 21.1>
<EMI ID = 22.1>
chlorine, bromine or iodine, but preferably chlorine, with a phenothiazine of general formula
<EMI ID = 23.1>
in which R is as defined above. The reaction of
<EMI ID = 24.1>
toluene, xylene: etc., in the presence of an acid acceptor, such as a base
<EMI ID = 25.1> using a conventional metallating agent, for example hydride of
<EMI ID = 26.1>
4- (2 or 3) -benzoylpiperidine.
According to another mode of implementation, it is possible
<EMI ID = 27.1>
alkyl) -phenothiazine of the general formula:
<EMI ID = 28.1>
in which R and n are as defined above and X is an atom of
<EMI ID = 29.1>
piperidine of general formula:
<EMI ID = 30.1>
in which R is as defined above, in an aprotic solvent
<EMI ID = 31.1>
elevated temperature, for example 80 to 130 [deg.] C in the presence of an acid acceptor, such as a strong inorganic base.
Compounds prepared as described above are isolated from the reaction mixture using appropriate techniques, for example, distillation, chromatography, recrystallization or by transformation into.
<EMI ID = 32.1>
preparation of intermediates of formulas II and III.
PREPARATION 1
<EMI ID = 33.1>
500 ml of n-butanol. A further 3.0 g (0.025 mol) of 3-ehloropropanol is added when thin layer chromatography shows the reaction to be.
<EMI ID = 34.1>
After cooling the reaction, the filtrate is concentrated under reduced pressure and the residual oil is recrystallized by trituration in isopropyl ether.
<EMI ID = 35.1>
38.7 g (0.376 mole) of thionyl chloride is added dropwise to a stirred solution of 43.1 g (0.163 mole) of.
<EMI ID = 36.1>
at room temperature. When the addition is complete, the reaction mixture is stirred at room temperature for a further 16 h. The mixture is then cooled and 125 ml of solution are added dropwise.
<EMI ID = 37.1>
Elemental analysis:
<EMI ID = 38.1>
<EMI ID = 39.1>
PREPARATION 3
<EMI ID = 40.1> <EMI ID = 41.1>
the reaction mixture cooled, dried over sodium sulfate and the dried solution concentrated under reduced pressure. We distill the oil
<EMI ID = 42.1>
The following examples illustrate the invention without, however, limiting its scope.
EXAMPLE 1
<EMI ID = 43.1>
(0.025 mole) of phenothiazine, 7.5 g (0.0265 mole) of 1- (3-chloropropyl) -4-
(p-fluorobenzoyl) piperidine and 8.4 g (0.15 mol) of ground potassium hydroxide pellets in 200 ml of anhydrous toluene for 20 h. The cooled reaction mixture is filtered and the filtrate is concentrated under reduced pressure. Analysis by thin layer chromatography shows that the residual oil is a mixture of the product and the reagents. We perform a
<EMI ID = 44.1>
with an ethereal solution of hydrogen chloride to form the hydrochloride. The salt does not recrystallize, however, and it is transformed into the base
<EMI ID = 45.1>
Elemental analysis:
<EMI ID = 46.1>
<EMI ID = 47.1>
EXAMPLE 2
By replacing in the procedure of example 1
<EMI ID = 48.1>
EXAMPLE 3
By replacing in the procedure of example 1
<EMI ID = 49.1>
respectively.
EXAMPLE 4
<EMI ID = 50.1>
ground potassium hydroxide pellets in 300 ml of anhydrous toluene. The cooled reaction mixture is filtered, the filtrate is washed with water,
<EMI ID = 51.1>
fumaric acid in a methanol-isopropyl ether mixture to obtain 20.5 g of fumarate. Recrystallization from isopropyl alcohol -
<EMI ID = 52.1>
Elemental analysis:
<EMI ID = 53.1>
<EMI ID = 54.1>
EXAMPLE 5
By replacing in the procedure of Example 4
<EMI ID = 55.1> EXAMPLE 6
<EMI ID = 56.1>
A mixture of 7.7 g (0.032 mol) of 2-acetylphenothiazine, 10.0 g (0.0353 mol) of
<EMI ID = 57.1>
Ground potassium hydroxide pellets in 300 ml of anhydrous toluene. Thin layer chromatography shows that the reaction is incomplete. To the reaction mixture was added a further 10.0 g (0.0353 mole) of 1- (3-chloro-
<EMI ID = 58.1>
continue to heat at reflux for a further 24 h. The cooled reaction mixture was washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated to obtain 23.2 g of the crude product. The chroma tography on 400 g
<EMI ID = 59.1>
as a residue. The free base is treated with two equivalents of fumaric acid in methanol. The methanol is evaporated off and the residue is "crystallized.
<EMI ID = 60.1>
Elemental analysis:
<EMI ID = 61.1>
<EMI ID = 62.1>
EXAMPLE 7
<EMI ID = 63.1>
A mixture of 9.4 g is stirred at reflux for 36 h.
(0.04 mole) of 2-chlorophenothiazine, 12.0 g (0.0425 mole) of 4- (p-fluoro-
<EMI ID = 64.1>
of crushed potassium hydroxide in 300 ml of anhydrous toluene. After cooling, the toluene solution is separated from the inorganic material by decantation and concentrated to obtain 17.5 g of the crude product. We
<EMI ID = 65.1>
molecular weight at 250 [deg.] C gives 6.7 g of a yellow glass. The oil is dissolved in ether and treated with hydrogen chloride in ethereal solution to obtain a hygroscopic hydrochloride. We crush the salt in the ether
<EMI ID = 66.1> analysis by NMR and mass spectrum shows that it is solvated. Analysis of the salt obtained, m.p. 204-206 [deg.] C, shows that it is a tetartohydrate,
Elemental analysis:
<EMI ID = 67.1>
<EMI ID = 68.1>
EXAMPLE 8
<EMI ID = 69.1>
the residue is mixed with anhydrous ether and the ethereal mixture is filtered to separate the solids. The dry ethereal solution is treated with hydrochloride of hydrogen in ethereal solution to obtain the hydrochloride.
<EMI ID = 70.1>
Effective amounts of
any of the foregoing pharmacologically active compounds to a living animal for therapeutic purposes according to the modes of administration and in the usual forms, for example orally in solutions, emulsions, suspensions, tablets and capsules in carriers acceptable for the patient. for pharmaceutical and parenteral use in the form of sterile solutions.
For parenteral administration, the carrier or excipient may be a sterile liquid acceptable by parenteral route, for example water or an acceptable oil, for example peanut oil, contained in ampoules.
Although very small amounts of the active substances according to the invention are effective in case of minor therapy or
<EMI ID = 71.1>
However low, unit doses are ordinarily 1 to 500 mg, more preferably 2 mg or more and preferably 5, 10, 25 mg or even more depending, of course, on the urgency of the situation and the particular result desired. . It appears that an optimal unit dose is 5 a
<EMI ID = 72.1>
combine the active ingredients according to the invention with other known pharmacologically active agents indicated above. It is only necessary that the active ingredient be present in an effective amount, i.e. an amount such that an effective dose is obtained in accordance with the dosage form used. Of course, several unit dosage forms can be administered at approximately the same time,
A few characteristic forms of presentation for all the active compounds according to the invention are described below by way of illustration.
(1) Capsules
<EMI ID = 73.1>
25 mg of active ingredient per capsule. With the higher amounts of active ingredient, the amount of lactose can be reduced.
Characteristic mixture for encapsulation:
<EMI ID = 74.1>
In each case, the ingredient is mixed evenly
<EMI ID = 75.1>
puts the mixture into capsules.
(2) Tablets
The typical mixture is prepared for tablets containing 5.0 mg of active ingredient each. The mixture can be used for other concentrations of active ingredient by adjusting the weight of dicalcium phosphate.
<EMI ID = 76.1>
Mix ingredients 1, 2, 4 and 5 evenly.
<EMI ID = 77.1>
granulate the mixture with the starch paste and pass the wet mass through a 2.38 mm sieve. The wet granulated mass is dried and passed through
<EMI ID = 78.1>
<EMI ID = 79.1>
The solution is prepared, it is clarified by filtration,
<EMI ID = 80.1>
CLAIMS
<EMI ID = 81.1>
zines, characterized in that they correspond to the general formula:
<EMI ID = 82.1>
in which R represents a hydrogen, chlorine or bromine atom
<EMI ID = 83.1>
lower, n is a positive integer between 2 and 4 inclusive, and their acid addition salts *.
<EMI ID = 84.1>