nouvelles diazépines et procédé pour les produire.
La présente invention se rapporte à de nouvelles dia-
<EMI ID=1.1>
pour les produire.
Sous forme de bases libres, les composés de l'invention répondent à la formule:
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
le radical méthyle, au moins l'un de ces deux symboles représentant le radical méthyle, et X représente l'atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore.
Les composes de l'invention peuvent s'obtenir par réac-
<EMI ID=4.1>
<EMI ID=5.1>
<EMI ID=6.1>
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radical méthyle et que X a la signification indiquée précédemment. Pour la réaction,il est possible de prendre divers acides forts
<EMI ID=8.1> <EMI ID=9.1>
doit être pris qu'en quantité catalytique , bien qu'il soit possible d'en prendre des quantités plus importantes sans effet nuisible. Le procédé est exécuté par maintien des réactifs à une température de 0 à 1CO[deg.]C pendant 1 à 24 heures. Les conditions
<EMI ID=10.1>
durée de 4 à 16 heures .Le produit est isolé à l'état de base libre ou de sel d'addition d'acide après ajustement du pH suivant les besoins.
<EMI ID=11.1>
propynylamine. Ces modes opératoires sont décrits plus en détail ci-après.
Les composés de l'invention peuvent également s'obtenir par réaction d'un ester formé entre un acide sulfonique d'hydro-
<EMI ID=12.1>
<EMI ID=13.1>
avec de l'ammoniac en présence d'un iodure, étant entendu que dans la formule R représente un radical alkyle inférieur de 1
à 4 atomes de carbone, un radical aryle ou un radical trifluoro-
1
<EMI ID=14.1>
cédemment. Le symbole R représente de préférence le radical méthyle, cependant que le radical aryle est de préférence un radical phényle, éventuellement substitué,comme un radical halo-
<EMI ID=15.1>
la réaction,il est possible de choisir tout iodure métallique soluble et en particulier un iodure de métal alcalin qui est préféré ou un iodure de métal alcalino-terreux. Il est possible de prendre l'iodure en quantité s'échelonnant d'une quantité catalytique à une quantité équivalente et il est préférable de réaliser la réaction en présence d'un grand excès d'ammoniac. On peut utiliser de l'ammoniac liquide comme solvant ou bien ajouter un solvant,comme un alcanol inférieur tel que le méthanol ou l'éthanol, un hydrocarbure chloré tel que le dichlorométhane ou le chloroforme, un éther tel que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne ou un mélange de tels solvants. Les conditions de réaction peuvent varier beaucoup. La réaction peut être menée à une température d'environ -20 à 80[deg.]C et est achevée en un délai d'environ 2
<EMI ID=16.1>
pérature la plus basse, puis,après 1 à 2 heures,de laisser le mélange de réaction se réchauffer jusqu'à la température ambiante. On isole le produit sous forme de base libre ou de sel d'addition d'acide après ajustement du pH suivant les besoins.
On peut obtenir les esters formés par un acide sulfonique d'hydrocarbure et une aryl(2-hydroxyméthyl)imidazol-l-yl-l,3-
<EMI ID=17.1>
pyrazol-4-ylmétlzanone avec le chlorure de l'acide sulfonique d'hydrocarbure en présence d'une amine tertiaire. Ces modes opératoires sont illustrés plus en détail ci-après.
Les bases libres de l'invention forment des sels d'addi- tion d'acides avec divers acides organiques et inorganiques. Des sels d'addition d'acides phamaceutiquement acceptables sont for-
<EMI ID=18.1>
drique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide succinique, l'acide salicylique, l'acide maléique, l'acide malique, l'aciae tactique, l'acide gluconique et l'acide pamorque. Dans
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minéral ou d'un acide organique fort sont des composés chimiques stables. Les bases libres et leurs sels peuvent être convertis les
<EMI ID=20.1>
nent par alcalini.sation et les sels d'addition d'acides,par acidification. Ces composés diffèrent par la solubilité, mais en rè- gle générale sont par ailleurs équivalents aux fins de l'invention.
Les composés de l'invention sont de nouveaux agents uti-
<EMI ID=21.1>
L'effet anxiolytique est mis en évidence par leur aptitude à sur- monter le comportement inhibé d'animaux placés dans une situation induisant de l'anxiété.
L'activité anticonvulsivante des composés de l'invention
est évaluée au cours d'un essai normalisé pour lequel on administre par voie orale à chacun de 5 rats d'un groupe une dose mesurée
d'un composé soumis à l'essai en solution dans de l'eau ou en sus-
<EMI ID=22.1>
administre par voie sous-cutanée une dose de 93 mg/kg de pentamé- thylènetétrazole. Cette quantité de pentaméthylènetétrazole induit <EMI ID=23.1>
traités. On observe alors les animaux traités pendant 30 minutes après l'administration du pentaméthylènetétrazole et on évalue l'activité anticonvulsivante en mesurant le délai jusqu'au début des convulsions et la gravité des convulsions cloniques, de même que le nombre d'animaux complètement protégés à l'égard des convulsions. On code l'activité d'un composé soumis à l'essai
<EMI ID=24.1>
tion des 5 rats, 3+ protection de 3 ou 4 rats, 2+ protection de
1 ou 2 rats, 1+ apparition différée des convulsions, 0 pas d'effet.
On obtient les résultats ci-sprès avec des composés de
<EMI ID=25.1>
gène, le radical méthyle et l'atome de fluor.
On évalue l'activité anxiolytique des composés de l'invention au cours d'un essai pour lequel on mesure la consommation d'aliment par les rats placés dans une situation induisant de l'anxiété. Pour l'essai,on laisse s'adapter au milieu normal du laboratoire pendant au moins 3 jours avant le début des essais des
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230 g. Après l'adaptation au milieu normal du laboratoire, on administre à chacun de 8 rats d'un groupe une dose déterminée du composé essayé en solution dans de l'eau ou en suspension dans de la méthylcellulose aqueuse à 0,2% par intubation orale, puis on place chacun des animaux immédiatement dans une cage individuelle pour l'étude du métabolisme. On laisse s'écouler 30 minutes pour l'absorption du composé. On laisse alors à chaque ani-
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calibré. La préparation comprend 1 partie de lait condensé sucré pour 2 parties d'eau. On mesure la consommation totale
de lait par chaque animal après 1 heure et 2 heures et on compare les résultats à ceux atteints avec 8 rats témoins non traités. On observe également le comportement et les symptômes
des animaux. On considère qu'une consommation de lait supérieure à la normale par les animaux traités indique que le composé essayé, en agissant sur le système d'inhibition du cerveau, a supprimé la tendance naturelle des rats à s'immobiliser dans
un nouveau milieu induisant de l'anxiété,comme il en existe lors de l'essai en raison de l'isolement dans la cage.On considère qu'un composé est actif à la dose administrée s'il arène une consolation moyenne de plus de 5,0 ml par animal au terme de la première heure d'essai. Durant le même délai, les animaux non traités
<EMI ID=28.1>
Les résultats obtenus au cours de l'essai ci-dessus quant à l'activité des composés de l'invention sont repris ci-
<EMI ID=29.1>
me de la première heure d'essai: 15,3 ml pour une dose de 40 mg/kg, 7,2 ml pour une dose de 20 mg/kg et 9,1 ml pour une dose de
<EMI ID=30.1>
radical méthyle, R représente le radical méthyle et X représente l'atome d'hydrogène; 12,1 ml pour une dose de 40 mg/kg, 11,0 ml
<EMI ID=31.1> <EMI ID=32.1>
où R1 représente l'atome d'hydrogène, R<2> représente le radical méthyle et X représente l'atome de chlore; 5,8 ml pour une dose de 5 mg/kg, 8,0 ml pour une dose de 2,5 mg/kg et 6,4- ni pour une
<EMI ID=33.1>
présente l'atome d'hydrogène, R<2> représente le radical méthyle et
X représente l'atome de fluor. Le diazépane et le chlordiazépoxyde, qui sont des agents pharmacologiques connus comme cliniquement utiles pour le traitement des états d'anxiété,sont également actifs
au cours de l'essai ci-dessus. La mise en évidence de l'activité
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opératoire pour la détermination de l'activité anxiolytique.
Les composés de l'invention sont de préférence administrés par voie orale comme indiqué précédemment, mais peuvent également être administrés par voie parentérale. Ils peuvent être combinés
<EMI ID=35.1>
sous diverses formes pharmaceutiques dosées, comme des comprimés, des capsules, des poudres et des suspensions et solutions aqueuses et non aqueuses.
L'invention est illustrée par les exemples suivants. EXEMPLE 1.-
<EMI ID=36.1>
pour la dissolution complète, puis on:le laisse reposer pendant
16 heures à la température ambiante, à savoir à 20-30[deg.]C. On verse la solution résultante sur de la glace pilée et on neutralise le mélange avec 30 ml d'ammoniaque aqueuse concentrée. On <EMI ID=37.1>
citrate par réaction de la base libre avec l'acide citrique dans le méthanol.
EXEMPLE 2.-
<EMI ID=38.1>
pendant 16 heures à la température ambiante, à savoir à 20 à 30[deg.]C, puis on la verse sur de la glace pilée et on alcalinise le mélange avec un excès d'ammoniaque aqueuse concentrée. On extrait le mé-
<EMI ID=39.1>
0,1 mm Hg. On forme le tartrate et le maléate par réaction de la base libre avec respectivement de l'acide tartrique et de l'acide
<EMI ID=40.1>
EXEMPLE 4.-
<EMI ID=41.1>
sublimation à l42[deg.]C sous 0,1 mm Hg.
EXEMPLE 5.-
<EMI ID=42.1>
On peut obtenir les diazépines de départ des exemples
1 à 5 conne décrit aux paragraphes a à e ci-après respectivement.
<EMI ID=43.1>
20 à 30[deg.]C,pendant 4 jours un mélange de 2,9 g de 1,6-dihydro-1,3-
<EMI ID=44.1>
n[deg.] 3.77C.762, de 10 ml d'éthanol et de 2,0 g de l-méthyl-2-propynylamine, puis on chauffe le mélange au reflux pendant 15 minutes et on le laisse reposer à la température ambiante, à savoir à 20
à 30[deg.]C,pendant 16 heures. On collecte par filtration, puis on lave à l'éther et on sèche la l,6-dihydro-l,3-diméthyl-7-(l-néthyl-
<EMI ID=45.1>
cristalline résultante fondant à 193-195[deg.]C avec décomposition.
(b) On laisse reposer à la température ambiante, à savoir à <EMI ID=46.1> <EMI ID=47.1>
mine neutre. On élue la colonne avec un mélange 9:1 de méthanol et d'acétonitrile, puis on évapore l'éluat sous pression réduite
<EMI ID=48.1>
Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3. 770.762, de 1,5 g de 2-propynylamine et de 50 ml d'éthanol, puis on évapore le mélange sous pression ré-
<EMI ID=49.1> et de 50 ni de tétrahydrofuranne, puis on évapore le mélange sous pression réduite pour obtenir,sous forme d'un résidu,la
<EMI ID=50.1> <EMI ID=51.1>
EXEMPLE 6.-
On refroidit à -5[deg.]C une solution de 5,0 g de (2-chloro-
<EMI ID=52.1>
75 ml de dichlorure de méthylène, puis on ajoute goutte à goutte
2 g de chlorure de méthanesulfonyle. On agite le mélange de réac-
<EMI ID=53.1>
moire frigorifique jusqu'au lendemain à 5[deg.]C. On lave le mélange d'abord avec de l'eau, puis avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. On sèche la'solution sur du sulfate de magné- sium et on l'évapore sous vide. On obtient ainsi le méthanesulfo-
<EMI ID=54.1>
pendant 1 à 2 heures, puis on le laisse se réchauffer jusqu'à la tem- pérature ambiante durant la nuit. On évapore le mélange de réac- tion sous vide. Après lavage au moyen de dichlorcméthane et
d'eau, séchage, concentration à siccité, percolatirn sur une colonne d'alumine neutre dans l'acétate d'éthyle, reconcen-
tration à siccité et recristallation dans l'éther, on obtient
<EMI ID=55.1>
Pour former le chlorhydrate, on dissout la base libre ainsi obtenue dans le tétrahydrofuranne et on ajoute à la solution un excès d'une solution saturée de chlorure d'hydrogène dans le 2-propanol, puis on dilue le mélange jusqu'à turbidité avec de <EMI ID=56.1>
qui précipite et qui fond alors à 275[deg.]C avec décomposition.
EXEMPLE 7.-
En appliquant le mode opératoire de l'exemple précédent,
<EMI ID=57.1>
outre, en appliquant le même mode opératoire et en traitant le méthanesulfonate produit avec un excès d'ammoniac liquide dans le tétrahydrofuranne en présence d'iodure de potassium, on obtient
<EMI ID=58.1>
sation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole. EXEMPLE 8.-
En appliquant le mode opératoire de l'exemple 6, mais à
<EMI ID=59.1>
<EMI ID=60.1>
<EMI ID=61.1>
tate d'éthyle et d'éther de pétrole.
COMPOSES DE DEPART. -
On peut obtenir les composés de départ des exemples 6 à 8 comme décrit sous les en-têtes f) et g) ci-après:
<EMI ID=62.1> <EMI ID=63.1>
le filtrat sous vide. On dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle, puis on extrait la solution avec deux fractions de 150 ml d'acide chlorhydrique IN. On alcalinise le mélange des extraits aqueux
<EMI ID=64.1>
lange au dichlorométhane. On lave l'extrait organique avec de la saumure, puis on le sèche sur du sulfate de magnésium et on l'éva-
<EMI ID=65.1>
fondant à 125-128[deg.]C après cristallisation dans l'éther.
f-2) En répétant les opérations du point f-1) ci-dessus, mais
<EMI ID=66.1>
tion dans l'éther.
f-3) En appliquant le soda opératoire du point f-1) ci-dessus,
<EMI ID=67.1>
fondant à 95-97[deg.]C après cristallisation dans l'éther.
<EMI ID=68.1>
On dissout le résidu dans de l'acétate d'Éthyle chaud et on lave
<EMI ID=69.1>
fondant à 185-187[deg.]C après cristallisation dans l'acétate d'éthyle.
g-3) En répétant les opérations du point ci-dessus, mais
<EMI ID=70.1>
REVENDICATIONS
1.- Composé de formule:
<EMI ID=71.1>
où chacun des symbole R <1> et R2 représente l'atome d'hydrogène ou
le radical méthyle, au moins l'un de ces deux symboles représentant
<EMI ID=72.1>
ou de chlore, et ses sels d'addition d'acides.