Dérivés de substitution de 2H-pyrane-2,6(3H)dione et leurs utilisations.
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tions pharmaceutiques contenant de tels dérivés qui inhibent la réaction antigène-anticorps ainsi qu'à des procédés d'inhibition de la réaction antigène-antitorps par administration des compositions pharmaceutiques en question.
Les dérivés de substitution de la 2H-pyrane-2,6(3H)dione qui forment les ingrédients actif? des compositions pharmaceutiques conformes à la présente invention qui les contiennent en association avec un diluant ou excipient pharmaceutique non toxique, peuvent se représenter par la formule de structure générale suivante :
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dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur, à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, contenant de 3 à 6 atomes de carbone, un groupe phényle, halophényle tel que chlorophényle, bromophényle ou fluorophényle, hydroxyphényle, méthoxyphényle, alcanoyloxyphényle dont la partie alcanoyle contient de 2 à 7 atomes de carbone, un groupe carbamoyloxyphényle, N-méthyl- carbamoyloxyphényle, N-benzylcarbamoyloxyphényle, N,N-dimé-
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uréidophényle.
Les compositions conformes à la présente invention contiennent avantageusement un composé répondant à la formule
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p-pentanoyloxyphényle, p-aminophényle ou p-uréidophényle.
De préférence, R représente un groupe p-hydroxyphényle.
La demanderesse présumait que l'ingrédient actif
des compositions pharmaceutiques conformes à l'invention
était un acide carbamyldéshydroacétique substitué en position
5. La demanderesse a également lu que Kiang A.K. et coll.,
J. Chem. Soc. (c) pages 2721-6 (1971) avait examiné la struc-
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dérivés carbamylés de celui-ci. Ainsi, Kiang et coll. ont relaté que la réaction d'acide acétonedicarboxylique sur de l'anhydride acétique donnait le composé de structure II et que ce dernier réagissait ensuite sur de l'aniline pour engendrer le composé de structure III :
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En raison de ces faits, la demanderesse a pensé
que l'on ne pouvait escompter que les acides carbamyldéshydroacétiques substitués en position 5 possédassent la structure isomère leur attribuée par Kiang et coll.
Des recherches supplémentaires qui ont compris des études faites à l'aide de spectres de résonance magnétique
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la demanderesse est à présent arrivée aux conclusions suivantes : la réaction d'acide acétonedicarboxylique sur de l'anhydride acétique engendre un produit qui possède la structure tautomère représentée ci-dessous :
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Pour des raisons de commodité, on a appelé ce pro-
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sent mémoire. Cette appellation s'accorde à la structure globale de Kiang et coll. représentée par la formule II ci-des-
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ci-dessus est affectée, parmi d'autres facteurs, par le sol- <EMI ID=14.1> <EMI ID=15.1>
produit possédant des structures tautomères telles que représentées ci-dessous :
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dans lesquelles R est tel que défini à propos de la formule I.
Ceci s'accorde également avec la structure globale de Kiang et coll. représentée par la formule III susmentionnée.
Bien que le spectre de résonance magnétique nucléai-
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lographique aux rayons X du composé sous forme solide dans lequel R est un groupe p-hydroxyphényle a permis de constater qu'en raison de l'intense conjugaison, les liaisons carbonecarbone dans toute la molécule étaient devenues hybrides et que, par conséquent, les longueurs des liaisons se situaient quelque part entre les valeurs correspondant aux doubles et simples liaisons. Cependant, étant donné que l'un des hydrogènes échangeables dans ce composé est situé sur l'atome d'azote, pour des raisons de commodité, la demanderesse a choisi d'utiliser une forme tautomère, à savoir la structure énamine pyrane-2,6-dione intermédiaire, pour représenter tous
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Il apparaîtra cependant de toute évidence aux spécialistes de la technique que la représentation la plus complète des
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Comme, indiqué plus haut, la matière de départ repré-
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carboxylique sur de l'anhydride acétique, réalisée dans de l'acide sulfurique à température élevée. Cette matière et
<EMI ID=24.1> <EMI ID=25.1> toluène ou le méthanol, pendant une période variant de 2 à
12 heures, afin d'engendrer les composés de formule I. Les sels de mono- et di- métal alcalin des composés de formule I, tels que les sels mono- et di- sodiques ou potassiques peuvent aisément être obtenus par traitement à l'aide de l'alcoolate de métal alcalin convenable, par exemple le méthylate, dans un solvant du type alcanol, tel que le méthanol.
Plusieurs produits de la réaction d' "acide 5-carboxydéshydroacétique" que l'on sait à présent posséder la
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par Wiley et coll. (supra) et, de manière similaire, Kiang et coll. (supra) ont décrit ces produits de réaction comme étant des "aniles". Cependant, on n'a attribué d'intérêt biologique à aucun de ces composés.
Certains des composés de formule I sont nouveaux et forment, à ce titre, une des caractéristiques de la présente invention. Ces composés peuvent se représenter par la formule de structure générale suivante :
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FORMULE IV
dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur, à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, contenant de 3 à 6 atomes
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Les composés dans lesquels R est un groupe alcanoyloxyphényle se préparent commodément à partir du dérivé hydroxyphénylique correspondant par réaction sur le chlorure d' alcanoyle convenable, de préférence dans une base organique, comme la triéthylamine et un solvant non réactif, tel que le tétrahydrofuranne.
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présente invention inhibent la libération et/pu la formatior
de cellules .
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effecteur excitées par l'interaction de l'antigène et d'un anticorps spécifique fixé à la surface de la cellule. Ainsi, les compositions sont intéressantes pour le traitement de maladies allergiques, comme l'asthme, la rhinite et l'urticaire.
L'activité inhibitrice des compositions conformes à la présente invention sur la libération de médiateurs dans des tissus sensibilisés est mesurée par l'aptitude du médicament actif à inhiber la réaction d'anaphylaxie cutanée passive
(ACP) chez des rats. Dans ce système d'essai, du sérum titré et dilué de manière appropriée (provenant de rats préalablement immunisés par l'injection intrapéritonéale d'hydroxyde
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pharmacopée des E.U.A. i.p.- et N-Brasiliensis i.p.) contenant des anticorps réaginiques dirigés contre l'ovalbumine, est administré par injection intradermique à quatre endroits des dos rasés de rats mâles adultes normaux. 48 heures plus tard, les animaux reçoivent une injection intraveineuse de 0,5 ml de solution saline isotonique contenant 5 mg d'antigène d'ovalbumine et 5 mg du colorant bleu d'Evans. Des médiateurs chimiques comme l'histamine et la sérotonine qui sont libérés aux endroits sensibilisés, par suite d'une anaphylaxie cellulaire locale, provoquent un accroissement de la perméabilité capillaire avec fuite concomitante de plasma et formation d'une papule. La papule est visualisée par le colorant bleu d'Evans lié aux protéines du plasma. Dans les conditions de l'essai, la papule témoin moyenne a les dimensions d'approxi-
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ne, on tue les animaux, on rabat la peau dorsale et on note le diamètre des papules. On administre un composé d'essai par la voie intraveineuse, initialement 0,5 minute avant de procéder à l'attaque avec l'antigène (des périodes de prétraitement plus longues et d'autres modes d'administration du médicament, c'est-à-dire par la voie orale ou intrapéritonéale, peuvent être utilisés). On. calcule le pourcentage d'inhibition par la différence existant entre le diamètre principal moyen des papules chez un groupe traité et celui obtenu chez des
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Les composés de formule I, administrés par la voie intraveineuse à des rats, en doses variant de 0,5 à 10 mg/kg, engendrent une inhibition marquée de la réaction de ACP. Un composé préféré, à savoir la 5-acétyl-4-hydroxy-3-�'1-(p-
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la
a engendré une inhibition de 73 % de /papule due à la réaction d'ACP, à la dose de 5,0 mg/kg par la voie intraveineuse. Un autre composé préféré, à savoir la 5-acétyl-4-hydroxy-3-
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d'ACP chez le rat, à la dose de 0,5 mg/kg par la voie intraveineuse.
Lors du test du mécanisme d'action, on a constaté que les composés de formule I n'engendraient pas d'inhibition comparable des papules d'égale gravité produites chez des rats par l'administration intracutanée d'histamine et de sérotonine après administration par la voie intraveineuse du composé soumis à l'essai, à la même dose et à la même durée de prétraitement qui faisaient preuve d'une inhibition importante de la réaction d'ACP de 48 heures chez le rat.
Après administration par la voie orale, la 5-acétyl-
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2,6(3H)-dione a engendré une inhibition de 58 % de la réaction d'ACP de 48 heures chez le rat, à la dose de 25 mg/kg et pour une période de prétraitement de 15 minutes. Ce com-
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libération de médiateur induit par l'antigène à partir de poumon et de peau de singe et de poumon de rat, en concentra-
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de 48 heures chez le rat, à la dose de 25 mg/kg et pour une durée de prétraitement de 5 minutes.
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par la formule I, en association avec un diluant ou excipient
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excipient pharmaceutique dépendent bien évidemment du mode d'administration souhaité, c'est-à-dire de l'administration par la voie orale, parentérale ou par inhalation. De préférence, on administre le médicament actif à un animal dans une composition qui en contient une quantité suffisant à engendrer une inhibition de la réaction antigène-anticorps. Lorsqu'on l'utilise de cette manière, la dose de la composition est telle que l'on administre de 0,5 mg à 500 mg d'ingrédient actif à chaque administration. On administre avantageusement des doses égales de 1 à 4 fois par jour, le régime quotidien variant d'environ 0, 5 mg à environ 2000 mg.
En général, en particulier pour le traitement prophylactique de l'asthme, on présentera les compositions selon l'invention sous une forme convenant à l'administration par inhalation. Ainsi, les compositions peuvent comprendre une suspension ou une solution de l'ingrédient actif dans de l'eau, que l'on peut ensuite administrer par l'intermédiaire d'un nébuliseur classique. Les compositions peuvent aussi se présenter sous la forme d'une suspension ou d'une solution de l'ingrédient actif dans un propulseur liquéfié classique, comme le dichlorodifluorométhane ou le chlorotrifluôréthane,
à administrer à partir d'un récipient où elle se trouve sous pression. Les compositions peuvent également se présenter sous la forme de l'ingrédient actif solide, dilué à l'aide d'un excipient solide, par exemple du lactose, afin de les administrer à l'aide d'un dispositif d'inhalation de poudre.
Dans les compositions susmentionnées, la quantité d'excipient ou de diluant peut varier mais, de préférence, cet excipient ou ce diluant constitue la proportion principale de la suspension ou de la solution de l'ingrédient actif. Lorsque le diluant est un solide, il peut être présent en quantités inférieures, égales ou supérieures à celles de l'ingrédient actif solide.
On peut se servir de très diverses formes pharmaceu- tiques conformes à l'invention. Ainsi, si l'on utilise un <EMI ID=43.1>
forme de comprimés, être introduite dans une capsule en gélatine dure, sous la forme d'une poudre ou de granules, ou bien encore la préparation peut se présenter sous la forme d'une pastille ou d'un comprimé. à sucer pour l'administration par la voie orale. La quantité d'excipient solide peut varier entre de larges limites mais fluctue, de préférence, d'environ
25 mg à environ 1 g. Si l'on fait appel à un excipient liquide, la préparation peut se présenter sous la forme d'un sirop, d'une émulsion, d'une capsule en gélatine molle, d'un liquide injectable stérile, tel qu'introduit dans une ampoule, ou d'une suspension liquide aqueuse ou non aqueuse.
Comme exemples d'excipients solides, on peut citer le lactose, la terra alba, le saccharose, le talc, la gélatine, la gélose, la pectine, la gomme d'acacia, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique et analogues. Comme exemples d'excipients liquides, on peut citer le sirop, l'huile d'arachide, l'huile d'olive, l'eau et analogues. De manière similaire, l'excipient ou le diluant peuvent comprendre n'importe quelle matière retardatrice de la libération de la substance active, bien connue des pharmaciens, comme le monostéarate de glycéryle ou le distéarate de glycéryle, seule ou en mélange à une cire.
Le procédé conforme à la présente invention comprend également l'inhibition des effets de la réaction antigèneanticorps, caractérisé en ce que l'on applique préalablement à la zone ou surface du mécanisme antigène-anticorps, une quantité thérapeutiquement efficace d'une 2H-pyrane-2,6(3H)dione substituée telle que définie par la formule I. Une application particulière réside dans un procédé pour soulager ou prévenir l'obstruction allergique des voies respiratoires, caractérisé en ce que l'on administre à un animal une quantité thérapeutiquement efficace d'une 2H-pyrane-2,6(3H)-dione substituée telle que définie par la formule I, à des intervalles convenables.
Les compositions pharmaceutiques se préparent selon des techniques classiques bien connues des pharmaciens, comprenant le mélange, la granulation et la compression lorsque cela se révèle nécessaire, ou encore, divers mélanges et dissolutions des ingrédients, selon qu'il convient au produit <EMI ID=44.1>
Les exemples qui suivent illustrent la préparation, des composés de formule I ainsi que leur incorporation à des compositions pharmaceutiques conformes à l'invention et il
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aucune manière.
EXEMPLE 1
A une solution bouillante de 4,2 g (0,02 mole) de 3,5-diacétyl-4,6-dihydroxy-2H-pyrane-2-one dans 150 ml de
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amine et on a chauffé le mélange ainsi obtenu au reflux jusqu'au lendemain. On a concentré le mélange réactionnel, on l'a filtré et on a traité le solide ainsi obtenu par de l'eau
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148[deg.]C..
De manière similaire, on a chauffé au reflux jus-
<EMI ID=48.1>
P.F. 112-114[deg.]C.
EXEMPLE 2- .
A une solution bouillante de 4,2 g (0,02 mole) de
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benzène, on a ajouté 2,0 g (0,02 mole) de n-hexylamine et on a concentré le mélange, puis on a trituré le résidu huileux avec de l'éther de pétrole de façon à obtenir de la
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2,6(3H)-dione-, P.F. 80-82[deg.]C.
EXEMPLE 3
On a dissous de la 3,5-diacétyl-4,6-dihydroxy-2Hpyrane-2-one (5,3 g) dans 200 ml de toluène bouillant et on
y a ajouté une quantité équimolaire de p-chloraniline. On a chauffé le mélange au reflux pendant 12 heures, on l'a refroi-
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<EMI ID=52.1>
On a ajouté de l'o-chloraniline (2,55 g, 0,02 mole) à 4,24 g (0,02 mole) de 3,5-diacétyl-4,6-dihydroxy-2H-pyrane2-one dans 150 ml de méthanol et on a chauffé le mélange au reflux jusqu'au lendemain. On a concentra le mélange réactionnel, on l'a refroidi et filtré de façon à obtenir de la
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quantités équimolaires de m-chloraniline et de 3,5-diacétyl4,6-dihydroxy-2H-pyrane-2-one dans du méthanol pour obtenir,
<EMI ID=55.1>
dione, P.F. 163-164[deg.]C.
EXEMPLE 5
A une solution bouillante de 4,24 g (0,02 mole) de
<EMI ID=56.1>
<EMI ID=57.1>
On a chauffé le mélange ainsi obtenu au reflux jusqu'au lendemain et on l'a ensuite soumis à une filtration de façon à
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paré les sels mono- et di-sodiques par traitement de la dione à l'aide de méthylate de sodium dans du méthanol.
De manière similaire, on a fait réagir de la m-hydroxyaniline et de la o-hydroxyaniline sur une quantité
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EXEMPLE 6
On a ajouté de la p-fluoroaniline (2, 2 g, 0,02 mole) à une solution chaude de 4,24 g (0,02 mole) de 3,5-diacétyl-
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On a chauffé un mélange de 2,12 g de 3,5-diacétyl4,6-dihydroxy-2H-pyrane-2-one, de 1,25 g de p-aminothiophénol et de 75 ml de méthanol au reflux pendant 2 heures, on l'a refroidi et filtré de façon à obtenir de la 5-acétyl-4-hydroxy-
<EMI ID=62.1>
dione, P.F. 207-210[deg.]C..
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A une solution bouillante de 3,0 g (0,014 mole) de 3,5-diacétyl-4,6-dihydroxy-2H-pyrane-2-one dans 25 ml de benzène, on a ajouté 1,4 g (0,015 mole) d'aniline et on a chauffé le mélange ainsi obtenu-au reflux jusqu'au lendemain.
On a refroidi le mélange réactionnel et on l'a filtré de façon
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De manière similaire, on a-chauffé des quantités équimolaires de p-méthoxyaniline et de 3,5-diacétyl-4,6-dihydroxy-2H-pyrane-2-one au reflux dans du méthanol de façon à obtenir, après le traitement susmentionné, de la 5-acétyl-
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EXEMPLE 9
On a ajouté de l'o-phénylènediamine (2,1 g, 0,02 mole) à une solution chaude de 4,2 g (0,02 mole) de'3,5-di-
<EMI ID=66.1>
a porté le mélange ainsi obtenu au reflux pendant 2 heures.
On a refroidi le mélange réactionnel et on l'a filtré de façon
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De manière similaire, la réaction d'une quantité équimolaire de p-phénylènediamine, réalisée de la façon dé-
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dione correspondante, P.F. 215-218[deg.]C.
EXEMPLE 10
A une solution de 3,03 g (0,01 mole) de 5-acétyl-
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de chlorure d'acétyle. On a porté le mélange ainsi obtenu au <EMI ID=70.1>
canoyle approprié, de façon à obtenir les dérivés alcanoyloxy suivants :
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hydroxy-2H-pyrane-2,6(3H)-dione, P.F. 147-148[deg.]C.
EXEMPLE 11
-Aune solution bouillante de 2,1 g (0,01 mole) de 3,5-diacétyl-4,6-dihydroxy-2H-pyrane-2-one dans 150 ml de méthanol, on a ajouté 2,4 g (0,01 mole) de p-(N-benzylcarbamoyloxy)aniline et on a chauffé le mélange ainsi obtenu au reflux pendant 1 heure. Or. a filtré le mélange réactionnel refroidi et on a recristallisé le produit solide de façon à <EMI ID=72.1>
195-197[deg.]C.
EXEMPLE 12 . On a ajouté une solution de 1,88 g (0,01 mole) de <EMI ID=73.1>
obtenu au reflux pendant 2 heures, on l'a refroidi et on a recristallisé le solide obtenu par filtration de façon à re-
<EMI ID=74.1>
<EMI ID=75.1>
méthylcarbamoyloxy)-aniline ou de la p-(N,N-diméthylcarba-
<EMI ID=76.1>
ple 11, a permis d'obtenir les produits correspondants, à sa-
<EMI ID=77.1>
hydroxy-2H-pyrane-2,6(3H)-dione.
EXEMPLE 13
On a ajouté une solution de 1,5 g (0,01 mole) de
<EMI ID=78.1>
one dans 150 ml de méthanol. Un solide se forma immédiatement et on a porté le mélange au reflux pendant 12 heures. On a recristallisé le solide filtré de façon à obtenir de la
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2H-pyrane-2,6(3H)-dione-, P.F. 250-253[deg.]C.
Pour l'obtention d'une composition pharmaceutique intéressante conforme à l'invention, on dissout un ingrédient
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l'aide d'un nébuliseur opérant avec un débit d'air ajusté pour délivrer le poids souhaité de substance active sous forme d'aérosol.
Pour l'administration par la voie orale, on peut préparer des compositions telles que celles illustrées dans les exemples qui suivent.
EXEMPLE 14
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calcium et l'ingrédient actif et on les transforme en granules avec une solution à 10 % de gélatine chaude. On fait passer la masse humide à travers un tamis à mailles de 3,36 mm afin de faire tomber directement les granules sur les plateaux de séchage. On sèche ensuite les granules à 49[deg.]C et on les fait
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mélange à l'amidon, au talc et à l'acide stéarique et on les soumet ensuite à compression afin d'obtenir des comprimés. EXEMPLE 15
<EMI ID=85.1>
<EMI ID=86.1>
on les mélange
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