"Nouveaux composés aromatiques aminés, leur préparation et
médicament les contenant" La présente invention concerne de nouveaux composés aromatiques aminés.
Les composés de l'invention sont intéressants à utiliser comme agents hypolipidémiques, notamment comme agents hypocholestérolémiques et conviennent pour le traitement de troubles des lipides du sérum et d'autres troubles du métabolisme des lipides, y compris les divers types d'hyperlipoprotéinémie et d'autres hyperlipidémies. L'administration est avantageusement effectuée par voie orale, et on utilise les modes usuels d'administration orale et les formes posologiques orales classiques. L'administration peut aussi être effectuée par voie parentérale et par voie rectale.
Chez les animaux classiques de laboratoire absorbant du cholestérol (par exemple le rat, la gerbille et la caille), les composés (A) de l'invention exercent un effet régulateur, tant sur les lipoprotéines de faible densité que sur les lipoprotéines de densité très faible. Dans les résultats donnés ci-après sous la forme d'un tableau, l'activité est mise en
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cholestérol. L'effet déterminant est un abaissement de la valeur correspondante (précipité d'héparine ou cholestérol) comparativement--aux résultats témoins. On a trouvé que des doses quotidiennes, chez le rat, de 25 mg/kg et plus ont une grande activité. Les effets observés chez les animaux de laboratoire
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(A) permettent la prophylaxie de maladies telles que l'athérosclérose et l'artériosclérose chez les êtres humains.
Les composés(A)de l'invention peuvent être préparés en vue de leur administration à des patients sous la forme posologique unitaire de comprimés, capsules, pilules, poudres, granulés, solutions ou suspensions orales, émulsions huile-danseau et eau-dans-huile, suppositoires et solutions ou suspensions stériles pour injections, contenant des quantités convenables de composé (A).
Pour l'administration orale, on peut préparer des formes posologiques unitaires solides ou liquides. Pour la préparation de compositions solides telles que comprimés, le com-posé A est mélangé avec des ingrédients classiques tels que talc, stéarate de magnésium, phosphate dicalcique, silicate de magnésium et d'aluminium, sulfate de calcium, amidon, lactose, gomme arabique, méthylcellulose, et diluants ou véhicules pharmaceutiques similaires. On peut préparer des capsules en mélangeant le composé avec un diluant pharmaceutique inerte et en introduisant le mélange dans une capsule de gélatine dure, de dimensions appropriées. Des capsules de gélatine molle sont préparées par encapsulage à la machine d'une suspension du composé avec une huile végétale convenable, de la vaseline liquide légère ou une autre huile inerte.
On peut préparer des formes posologiques unitaires liquides pour l'administration orale telles que des sirops, des élixirs et des suspensions. Les formes hydrosolubles peuvent être dissoutes dans l'eau avec des édulcorants, des substances modifiant le goût et un sucre, ainsi que des agents de conservation, pour former un sirop. On peut préparer des élixirs en utilisant un véhicule aqueux alcoolique tel qu'une solution aqueuse d'éthanol additionnée d'édulcorants convenables tels
que du sucre et de la saccharine, ainsi qu'un parfum aromatique. Des suspensions peuvent être préparées avec un véhicule pour sirop, auquel on ajoute un agent de mise en suspension tel que la gomme arabique, la gomme adragante, la méthylcellulose, etc. La dose quotidienne pour des êtres humains adultes est comprise entre 0,1 et 10 g, notamment entre 0,5 et 3 g.
Les composés de l'invention répondent à la formule (A) :
<EMI ID=3.1>
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<EMI ID=5.1>
un groupe (alkyle inférieur)amino dont le radical alkyle comprend un à six atomes de carbone,
<EMI ID=6.1>
<EMI ID=7.1>
n est égal à 1, 2 ou 3, R2 est un atome d'hydrogène,
<EMI ID=8.1>
<EMI ID=9.1>
0
un groupe C-0-alkyle, dont le radical alkyle comprend un à six atomes de carbone,
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
un groupe :
<EMI ID=12.1>
R3 est un atome d'hydrogène, un halogène,
un groupe 3-méthyle,
un groupe 5-méthyle,
un groupe 2,6-diméthyle, un groupe 3,5-diméthyle, un groupe -CHO,
un groupe -CH20H,
<EMI ID=13.1>
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
un atome de carbone tertiaire.
L'expression "alkyle inférieur" utilisée ci-dessus
<EMI ID=16.1>
On donne ci-après des exemples de structures illus-
<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1>
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Des composés avantageux de l'invention répondent à la formule :
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
dessus.
Les procédés généraux de synthèse des composés de l'invention sont illustrés par les étapes de synthèse suivantes.
<EMI ID=23.1>
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<EMI ID=25.1>
<EMI ID=26.1>
indiquées. Il y a lieu de remarquer que des conditions et des corps réactionnels équivalents peuvent être tout aussi bien utilisés sans sortir du cadre de l'invention.
<EMI ID=27.1>
Dans les réactions qui précèdent, et dans les réactions qui suivent, "Halo" désigne un halogène, "Cat."indique
la présence d'un catalyseur,"Pd/C" désigne le palladium fixé sur du carbone et "BuLi" désigne le butyl-lithium.
<EMI ID=28.1>
<EMI ID=29.1>
<EMI ID=30.1>
<EMI ID=31.1>
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<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
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Les exemples suivants et les données biologiques indiquées sous la forme de tableaux sont des exemples représentatifs de la présente invention. Dans ces exemples, diverses abréviations
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être connues des spécialistes en ce domaine. L'abréviation
"SSB" désigne le "Skellysolve B", qui est un mélange d'hexanes du commerce. "DMF" désigne le diméthylformamide. "THF" désigne le tétrahydrofuranne. "RMN" désigne la résonance magnétique nucléaire. "IR" signifie infrarouge. "TFA" désigne l'acide trifluoracétique et "HMPA" désigne l'hexaméthylphosphoramide.
Exemple 1
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On introduit 68 ml de méthanol dans un ballon équipé d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre et d'un condenseur à neige carbonique. On fait ensuite arriver du butadiène (séché par passage sur un piège à "Drierite" dans le condenseur, jusqu'à
ce qu'un volume de 72 ml ait été recueilli. On dilue ensuite le mélange avec 280 ml de méthanol et on le refroidit au bain de glace et de méthanol.On ajoute 64g de N,N-dibromobenzène-sulfamide en dix portions à un débit réglé pour maintenir la température entre -12 et -8[deg.] (intervalles de 15 minutes). On agite ensuite le mélange réactionnel pendant 3,5 heures à la température ambiante et on le verse dans 800 ml d'eau. L'huile précipitée est extraite avec quatre portions de 100 ml de pentane et l'extrait est évaporé à sec. L'huile résiduelle est distillée sous un vide de
63 mm. On obtient ainsi 43,61 g de 1-bromo-2-méthoxy-3-butane bouillant à 69-77[deg.].
On agite un mélange de 87,7 g de KOH et d'un litre
de diéthylène-glycol dans un ballon équipé pour la distillation,
à 95-100[deg.] jusqu'à ce que la matière solide se soit dissoute.
On ajoute au mélange chaud correctement agité, en trente minutes,
163,7 g de l'éther bromé. Lorsque l'addition est terminée, on élève lentement la température du ballon (1[deg.] en trois minutes) jusqu'à 130[deg.] ; on agite le mélange à cette température pendant
15 minutes. On ajoute 55 ml d'eau et on élève la température à
145[deg.]. Après avoir recueilli 15 ml de distillat à la température la plus haute, on interrompt le chauffage. On sépare la phase <EMI ID=44.1>
aqueuse du distillat et on déshydrate la phase organique sur du
<EMI ID=45.1>
obtient 62,68 g de 2-méthoxybutadiène bouillant à 69-74[deg.] (près- sion atmosphérique).
On chauffe un mélange de 14,89 g de 2-méthoxybu- tadiène, 16,95 g de méthylvinylcétone, 0,05 g d'hydroquinone et 37 ml de benzène pendant 15 heures à 123[deg.] dans une bombe en
verre. On élimine le benzène et les corps réactionnels en excès
à l'évaporateur rotatif et on distille l'huile résiduelle sous un vide de 8 mm. On obtient ainsi 19,23 g de 1-acétyl-4-méthoxy- 3-cyclohexène bouillant à 100-104[deg.]C.
On chauffe au reflux un mélange de 13,2 g d'acide para-toluènesulfonique et de 0,9 g d'hydroquinone dans 540 ml
de benzène en présence d'un séparateur de Dean et Stark jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de dégagement d'eau. On ajoute ensuite à la solution au reflux, en six heures, une solution de 90,6 g de 1-acétyl-4-méthoxy-3-cyclohexène dans 750 ml de benzène. Après avoir chauffé pendant encore une heure, on refroidit le mélange et on le traite avec 16 ml de méthylate de sodium en solution méthanolique, 4,64 N. On lave le mélange deux fois avec de l'eau
et on évapore le solvant sous vide. On distille l'huile résiduelle
sous un vide de 0,45 mm pour obtenir 64,2 g de 4-méthoxybi-
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82[deg.].
Exemple 2
<EMI ID=47.1>
2-one et 10 ml d'hydrate d'hydrazine à une solution de 14,9 g d'hydroxyde de potassium dans 230 ml de diéthylène-glycol. On agite ensuite le mélange au reflux pendant une heure. On élève
la température du mélange à 200[deg.] en chassant le solvant par distillation et on recueille le distillat. Après 3 heures de chauffage à 200[deg.], on refroidit le mélange et on le dilue avec un litre d'eau. L'huile précipitée est extraite à l'éther. Le distillat est extrait de la même façon. Les extraits rassemblés sont lavés à tour de rôle avec de l'eau et de la saumure. Le solvant est éliminé à la pression atmosphérique par distillation dans une courte colonne de fractionnement. L'huile résiduelle donne 7,10 g de
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un liquide odorant bouillant à 178-184[deg.] (pression atmosphérique).
On ajoute goutte à goutte 3,63 ml de chlorure stannique, à une solution, refroidie à la glace, de 39,6 g de 1-méthoxy-
<EMI ID=49.1>
avoir agité pendant deux heures à la température ambiante, on verse le mélange dans de l'eau. On reprend à l'éther l'huile précipitée et on la lave successivement avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, de l'eau et de la saumure. L'huile qui reste lorsque l'extrait est évaporé à sec est distillée sous un vide
de 15 mm. On obtient ainsi 21,4 g d'un produit de tête bouillant
<EMI ID=50.1>
bouillant à 90-97[deg.].
On ajoute une solution de 5,63 g de cet acétate dans
100 ml d'éther à une suspension correctement agitée de 1,34 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 10 ml d'éther en 25 minutes. On chauffe le mélange au reflux pendant 1,5 heure puis on le refroidit à la glace. On ajoute ensuite 2 ml d'eau et
55 ml d'acide chlorhydrique 2,5 N et on sépare la phase organique. On lave cette solution avec de l'eau et de la saumure et on l'évapore à sec. La substance solide résiduelle volatile est recristallisée dans un mélange d'éther et d'éther .de pétrole
<EMI ID=51.1>
à 208-215[deg.]C en tube scellé.
Exemple 3
<EMI ID=52.1>
drure de sodium à 56 % dans l'huile minérale, dans 163 ml de benzène, et le même volume de diméthylformamide. On laisse refroidir le mélange à la température ambiante et on y ajoute 12,4 g de p-chloronitrobenzène. On chauffe de nouveau le mélange au reflux. Après 15 heures de chauffage, on laisse refroidir le mélange de couleur foncée et on le lave correctement avec de l'eau puis de la saumure. Le résidu d'évaporation à sec de la solution est chromatographié sur un litre de gel de silice. Par élution avec <EMI ID=53.1>
de chloronitrobenzène (corps réactionnel récupéré) ; par élution au benzène, on obtient le produit brut et par élution avec un mélange à 1:1 de benzène et d'acétate d'éthyle, on obtient le carbinol récupéré.
Cette dernière fraction est recristallisée dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole en donnant 5,28 g de la matière première.
Le produit, à savoir le 1(p-nitrophénoxy)-bicyclo-
<EMI ID=54.1>
d'éther de pétrole en donnant 5,97 g de cristaux de couleur jaunâtre, fondant à 91,5-94[deg.]. Cet échantillon analytique fond à
92-94,5[deg.].
Analvse :
<EMI ID=55.1>
<EMI ID=56.1>
et de 0,12 g de palladium à 10 % fixé sur du charbon, dans 200 ml d'acétate d'éthyle. Lorsque l'absorption de gaz a cessé (20 minutes), on sépare le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat à sec. Par recristallisation de la substance solide résiduelle dans du méthanol aqueux, on obtient 1,0 g de p-(bicyclo-
<EMI ID=57.1>
Analyse :
<EMI ID=58.1>
Exemple 5
<EMI ID=59.1>
aniline et de 1,5 ml d'anhydride acétique dans 50 ml de THF. On élimine la majeure partie du solvant sous vide et on met le résidu en suspension dans l'eau. On recueille la substance solide sur un filtre et on la fait recristalliser dans du méthanol aqueux.
<EMI ID=60.1>
amide fondant à 183-1859.
L'échantillon analytique fond à 184-1852. Analyse :
<EMI ID=61.1>
Exemple 6
<EMI ID=62.1>
N-éthylaniline
On ajoute goutte à goutte une solution de 4,99 g
<EMI ID=63.1>
THF à 1,0 g de LiAlH. dans 10 ml de THF. Après chauffage pendant six heures au reflux, on refroidit le mélange à la glace et on le traite successivement avec un millilitre d'eau, un millilitre de NaOH à 15 % et 3 ml d'eau. Le gel précipité est séparé par filtration. Le.filtrat est évaporé à sec, le résidu est dissous dans 25 ml d'éther et cette solution est traitée avec 25 ml
de solution 3,7 N de gaz chlorhydrique dans l'éther. La substance solide précipitée est recristallisée deux fois dans un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle, en donnant 4,35 g
<EMI ID=64.1>
fondant à 167-1692.
Analyse :
<EMI ID=65.1>
Exemple 7
<EMI ID=66.1>
avec du bicarbonate de sodium et on l'évapore à sec. On dissout le résidu dans 50 ml de THF et on traite la solution avec 1,5 ml d'anhydride acétique. Au bout de 4 heures, on chasse le solvant sous vide et on dilue le résidu avec de l'eau. La substance soli-de précipitée est recristallisée dans du "Skellysolve B" en don-
<EMI ID=67.1>
fondant à 99-1012.
Analyse :
<EMI ID=68.1>
Exemple 8
<EMI ID=69.1>
ci-dessus. La base libre brute est chromatographiée sur 200 ml de gel de silice (élution avec du benzène saturé d'ammoniac, puis avec un mélange à 1:1 de benzène et de chloroforme saturé de NH3). Les fractions qui sont pures d'après la chromatographie en couche mince sont rassemblées, transformées en chlorhydrate et recristallisées dans l'acétonitrile. On obtient 0,81 g de
<EMI ID=70.1>
Analyse :
<EMI ID=71.1>
La fraction restante donne par transformation en
<EMI ID=72.1>
1-yloxy)-N-éthylaniline fondant à 167-1692.
Exemple 9
<EMI ID=73.1>
On chauffe au reflux, en présence d'un séparateur de Dean et Stark pendant 8 heures une solution de 9,70 g de
<EMI ID=74.1>
déhyde dans 250 ml de benzène. On évapore la solution à sec pour obtenir 14,42 g d'une substance solide fondant à 148-
<EMI ID=75.1>
Une solution de 14,18 g de la base de Shiff, dans 250 ml de THF est ajoutée à une suspension de 7,0 g de LiAlH. dans 75 ml du même solvant. Le mélange est agité à la température ambiante pendant une heure et traité successivement avec 7 ml d'eau, 7 ml de NaOH à 15 % et 21 ml d'eau. Le gel précipité est recueilli sur un filtre et/lavé correctement au chlorure de méthylène. Les/filtrats rassemblés sont évaporés à sec et recristallisés dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol ; on obtient ainsi 12,33 g de N-benzyl-p-(bicyclo-
<EMI ID=76.1>
Analyse :
<EMI ID=77.1>
Exemple 10
<EMI ID=78.1>
de carbonate de potassium et 2,18 g (1,2 ml) de Br(CH2)4Br dans
25 ml d'éthanol. On dilue le mélange avec de l'eau puis on l'extrait avec de l'éther diéthylique. La phase organique est lavée à l'eau et à la saumure et évaporée à sec. La substance solide résiduelle est recristallisée plusieurs fois dans du mé-
<EMI ID=79.1>
pyrrolidine fondant à 99-1002.
Analyse :
<EMI ID=80.1>
Exemple 11
<EMI ID=81.1>
ridine
On agite au reflux pendant deux heures un mélange
<EMI ID=82.1>
1,5-di-iodopentane et 2,8 g de K2C03. On verse ensuite le mélange dans l'eau et on l'extrait au chlorure de méthylène. Le résidu d'évaporation à sec de la solution est chromatographié sur
<EMI ID=83.1>
Les fractions cristallines sont rassemblées et recristallisées deux fois dans de l'éther de pétrole (refroidissement au con-
<EMI ID=84.1>
Analyse :
<EMI ID=85.1>
Exemple 12
N-carbéthoxy-4-(2,2,2-bicyclooctyloxy)aniline
<EMI ID=86.1>
oct-1-yloxy)aniline dans 25 ml de pyridine. Après repos pendant 5 heures au réfrigérateur, on dilue le mélange à 200 ml avec un mélange d'eau et de glace. Le précipité solide de N-carbéthoxy4-(2,2,2-bicyclooctyloxy)aniline est recristallisé dans du mé-
<EMI ID=87.1>
(5,82 g).
Analyse :
<EMI ID=88.1>
Exemple 13
Chlorhydrate de N-méthyl-4-(2,2,2-bicyclooctyloxy)aniline
On ajoute à 0,80 g de LiAlH4 dans 8 ml de tétrahydrofuranne, une solution de 6,01 g de N-carbéthoxy-4-(2,2,2-bicyclooctyloxy)aniline dans 110 ml de THF. On agite le mélange au reflux pendant 5 heures puis on le refroidit à la glace. On ajoute ensuite successivement 0,8 ml d'eau, 0,8 ml d'hydroxyde de sodium à 15 % et 2,4 ml d'eau. Les sels précipités sont recueillis
<EMI ID=89.1>
est dissoute dans 25 ml d'éther éthylique et traitée avec 2,3 ml d'acide chlorhydrique 6,4 N dans l'éther éthylique. Le précipité est recristallisé dans un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle en donnant 1,91 g de chlorhydrate de Nméthyl-4-(2,2,2-bicyclooctyl-oxy)aniline fondant à 210-215[deg.].
<EMI ID=90.1>
Exemple 14
N-méthyl, N-carbéthoxy-4-(2,2,2-bicyclooctyloxy)aniline
On lave une solution de 3,08 g de chlorhydrate de N-méthyl-4-(2,2,2-bicyclooctyloxy)aniline dans le chlorure de méthylène avec de l'hydroxyde de sodium 1N puis on évapore à
<EMI ID=91.1>
tion refroidie à la glace du résidu dans 25 ml de pyridine.Après repos pendant 18 heures au réfrigérateur, on verse le mélange sur de la glace et de l'eau. L'huile précipitée est extraite
à l'éthe�iéthylique et l'extrait obtenu est lavé successivement avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique 2,5 N, de l'eau, du bicarbonate de sodium et finalement de la saumure. Le mélange est évaporé à sec en donnant la N-méthyl-N-carbéthoxy-4-(2,2,2bicyclo-octyloxy)aniline, sous la forme d'une gomme.
Exemple 15
N,N-diméthyl-4-(2,2,2-bicyclooctyloxy)-aniline
On ajoute une solution de la N-méthyl,N-carbéthoxy4-(2,2,2-bicyclooctyloxy)aniline brute dans 30 ml de THF à
0,36 g de LiAlH dans 4 ml de THF. Après chauffage au reflux pendant 5,5 heures, on refroidit le mélange à la glace et on le
<EMI ID=92.1>
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li sur un filtre et le filtrat est évaporé à sec. L'huile résiduelle est chromatographiée sur 100 ml de gel de silice (élution
<EMI ID=94.1>
de benzène et de chloroforme saturé d'ammoniaque). Les fractions qui sont similaires d'après la chromatographie en couche mince sont rassemblées et transformées en chlorhydrate. On obtient la N,N-diméthyl-4-(2,2,2-bicyclooctyloxy)aniline solide fondant à
203-2082.
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Exemple 16
p-(1-adamantyloxy)nitrobenzène
On traite une solution de 1-adamantanol dans 40 ml de diméthylformamide et 80 ml de benzène avec 1,38 g de NaH
(à 56 % dans l'huile minérale) et on chauffe au reflux pendant
30 minutes. On refroidit le mélange, on le traite avec 4,65 g
de para-fluoronitrobenzène puis on le chauffe au reflux pendant
6 heures. On le laisse refroidir, on le lave correctement à l'eau puis à la saumure et on l'évaporé à sec. On chromatographie le résidu sur un litre de gel de silice (élution avec un mélange à 1:1 de benzène et de SSB) et on rassemble les fractions cristallines. On les fait recristalliser dans du SSB pour obtenir 5,33 g de p-(1-adamantyloxy)nitrobenzène, fondant à 132,5-
1342.
Exemple 17
<EMI ID=96.1>
On agite par secousses sous atmosphère d'azote une suspension de 2,28 g de palladium à 10 % fixé sur du carbone dans une solution de 22,8 g de p-(l-adamantyloxy)nitrobenzène dans 150 ml d'acétate éthylique jusqu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène ait été absorbée. On sépare le catalyseur sur un filtre et on évapore le filtrat à sec. On fait recristalliser le résidu dans du méthanol pour obtenir 14,22 g de p-
(1-adamantyloxy)aniline fondant à 172,5-1752.
Exemple 18
p-(1-adamantyloxy)acétanilide
On laisse reposer pendant environ 16 heures à la température ambiante une solution de 5,0 g de p-(1-adamantyloxy)aniline et de 2,2 ml d'anhydride acétique dans 100 ml de THF. On évapore ensuite la solution à sec sous vide. On fait recristalliser le résidu solide dans du méthanol aqueux pour obtenir 5,50 g de p-(1-adamantyloxy)acétanilide, amide fondant à 167-
<EMI ID=97.1>
Exemple 19
<EMI ID=98.1>
adamantyloxy)aniline dans 50 ml de pyridine. Après 18 heures de repos au réfrigérateur, on verse le mélange sur de la glace
et de l'eau. On recueille la substance solide sur un filtre et
on la fait recristalliser dans du méthanol ; on obtient ainsi
<EMI ID=99.1>
fondant à 116,5-1182.
<EMI ID=100.1>
Exemple 20
<EMI ID=101.1>
hydrofuranne à 0,90 g de LiAlH. dans 10 ml de THF. Après chauffage pendant 5 heures au reflux, on refroidit le mélange à la glace et on le traite successivement avec 0,9 ml d'eau, 0,9 ml
<EMI ID=102.1>
recueilli sur un filtre et le filtrat est évaporé à sec. Le résidu est dissous dans l'éther et la solution est traitée avec un excès d'acide chlorhydrique 6,4 N dans l'éther éthylique. La substance solide est recristallisée dans un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle en donnant 3,32 g de
<EMI ID=103.1>
207,5-208,52.
<EMI ID=104.1>
Exemple 21
<EMI ID=105.1>
On traite goutte à goutte avec 1,64 ml de chloroformiate d'éthyle une solution de la base libre obtenue à partir
<EMI ID=106.1>
dans 20 ml de pyridine. Apres repos pendant 18 heures au réfrigérateur, on verse le mélange sur de la glace et de l'eau. On extrait à l'éther diéthylique et on lave la phase organique, successivement avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique 2,5 N froid, de l'eau, du bicarbonate de sodium et de la saumure. On évapore ensuite l'extrait à sec pour obtenir la N-méthyl�N-
<EMI ID=107.1>
Exemple 2<2> Chlorhydrate hydraté de
N,N-diméthyl-4-(1-adamantyloxy)aniline
On ajoute une solution de N-méthyl,N-carbéthoxy-4-
(1-adamantyloxy)aniline dans 50 ml de THF à 0,43 g de LiAlH. dans 5 ml de THF. Après six heures de chauffage au reflux, on refroidit le mélange à la glace et on le traite avec 0,4 ml d'eau, 0,4 ml d'hydroxyde de sodium à 15 % et 1,2 ml d'eau.
Le gel non organique est retenu sur un filtre et le filtrat est évaporé à sec. Le résidu dans l'éther diéthylique est traité avec un excès d'acide chlorhydrique 6,4 N dans l'éther diéthylique. La substance solide est recristallisée dans un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle en donnant
<EMI ID=108.1>
Analyse :
<EMI ID=109.1>
Exemple 23
<EMI ID=110.1>
On laisse reposer pendant environ 16 heures un mélange de 5,0 g de p-(1-adamantyloxy)aniline et de 2,65 ml
<EMI ID=111.1>
ensuite éliminée sous vide et le résidu est dilué à l'eau.
Le précipité solide est recristallisé dans du méthanol en donnant
<EMI ID=112.1>
et une seconde récolte pesant 1,46 g et fondant à 165-1672. Analyse :
<EMI ID=113.1>
Exemple 24
<EMI ID=114.1>
du même solvant. On agite le mélange au reflux pendant 5 heures, on le refroidit à la glace et on le traite successivement avec 0,95 ml d'eau, 0,95 ml d'hydroxyde de sodium à 15% et 2,8 ml d'eau. Les sels précipités sont recueillis sur un filtre et le filtrat est évaporé à sec. Le résidu est chromatographié sur
400 ml de gel de silice (élution avec du benzène saturé d'ammo-
<EMI ID=115.1>
tographie en couche mince sont rassemblées et transformées en chlorhydrate. Le chlorhydrate est recristallisé plusieurs fois dans un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle en donnant 0,45 g de chlorhydrate de N-éthyl-4-(1-adamantyloxy)aniline fondant à 185-187,5[deg.]-.
Analyse :
<EMI ID=116.1>
Exemple 25
N-éthyl-4-(1-adamantyloxy)acétanilide
On laisse reposer pendant environ 16 heures une solution de la base libre de 2,02 g de chlorhydrate de N-éthyl-4-(l-adamantyloxy)aniline et de 0,7 ml de Ac20 dans 40 ml de THF. On élimine la majeure partie du THF par évaporation sous vide et on dilue le résidu avec de l'eau. Par recristallisation du précipité dans du méthanol, on obtient 1,50 g de N-éthyl-
<EMI ID=117.1>
Analyse :
<EMI ID=118.1>
Exemple 26
Chlorhydrate de N,N-diéthyl-4-(l-adamantyloxy)aniline
On ajoute une solution de 1,50 g de N-éthyl-4-(1adamantyloxy)acétanilide dans 30 ml de tétrahydrofuranne à 0,25 g
<EMI ID=119.1>
reflux pendant 6,5 heures puis on le refroidit à la glace. On ajoute successivement 0,25 ml d'eau, 0,25 ml d'hydroxyde de sodium à 15 % et 0,75 ml d'eau. On recueille le gel non organique sur
un filtre et on évapore le filtrat à sec. On chromatographie le résidu sur 150 ml de gel de silice (élution avec du benzène saturé d'ammoniaque).Les fractions qui sont semblables d'après
la chromatographie en couche mince sont rassemblées et transformées en chlorhydrate. On fait recristalliser le chlorhydrate dans du cyanure de méthyle pour obtenir une petite quantité de chlorhydrate de N,N-diéthyl-4-(1-adamantyloxy)aniline fondant à
218-2232.
Exemple 27
<EMI ID=120.1>
On agite au reflux pendant 24 heures un mélange
de 2,0 g de p-(1-adamantyloxy)aniline, 2,37 g de carbonate de potassium et 1,78 g de Br(CH2)4Br dans 25 ml d'éthanol. On dilue ensuite le mélange avec de l'eau et on l'extrait à l'éther éthylique. La phase organique est lavée avec de l'eau et de
la saumure et évaporée à sec. Le résidu est recristallisé dans
<EMI ID=121.1>
pyrrolidine fondant à 120-1222.
<EMI ID=122.1>
Exemple 28
<EMI ID=123.1>
On chauffe au reflux pendant 20 heures un mélange de 2,0 g de p-(1-adamantyloxy)aniline, 2,3 g de K2C03 et 1,22 ml de I(CH2)5I dans 100 ml d'éthanol. On dilue ensuite ce mélange avec de l'eau et on l'extrait au chlorure de méthylène. On
lave la phase organique avec de la saumure, puis on l'évapore
à sec. On chromatographie le résidu sur 250 ml de gel de silice (élution avec du benzène saturé d'ammoniaque. Les fractions qui sont semblables d'âpres la chromatographie en couche mince sont rassemblées puis recristallisées dans de l'éther de pé-
<EMI ID=124.1>
Analyse :
<EMI ID=125.1>
Exemple 29
1-benzoyladamantane
On ajoute une solution de 5,0 g (0,03 mole) de 1=adamantane-carbonitrile dans 80 ml d'éther diéthylique à
20 ml de bromure de phénylmagnésium 2,85 M dans de l'éther diéthylique. Après agitation pendant 18 heures à la température ambiante, on refroidit le mélange à la glace et on le traite avec
100 ml d'acide chlorhydrique 2,5 N dans de l'éther diéthylique, et 500 ml d'eau. On agite ensuite le mélange à la température ambiante pendant quatre heures. On lave la phase organique avec
<EMI ID=126.1>
vapore à sec. Par recristallisation du résidu dans une petite quantité de méthanol, on obtient 5,80 g (76 %) de 1-benzoylada-
<EMI ID=127.1>
<EMI ID=128.1>
Exemple 30
<EMI ID=129.1>
panol à 95 %. Après agitation pendant 5 heures à la température ambiante, on élimine le solvant sous vide. On dissout le résidu dans de l'eau et de l'éther diéthylique. On lave la phase organique avec de l'eau et de la saumure et on l'évapore à sec. Par recristallisation du résidu dans de l'éther de pétrole (refroidissement au congélateur), on obtient 5,04 g (86 %) d'alcool
<EMI ID=130.1>
Analyse :
<EMI ID=131.1>
Exemple 31
1-benzyladamantane
On laisse reposer à la température ambiante pendant
<EMI ID=132.1>
trait à l'éther diéthylique. On lave ensuite l'extrait successivement avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique 2,5 N, de l'eau et de la saumure et on l'évapore à sec. L'acétate brut de la matière première (5,60 g) est obtenue sous la forme d'une
gomme amorphe.
On fait arriver 200 ml d'ammoniac par distillation dans une solution de l'acétate indiqué ci-dessus et de 7,6 ml de tertiobutanol dans 50 ml de THF. On ajoute ensuite 0,56 g
de lithium métallique en deux portions ; dès que la dernière coloration a disparu (5 minutes) on ajoute 5 g de chlorure d'ammonium et on évapore le solvant sous courant d'azote. On dissout le résidu dans de l'eau et de l'éther diéthylique. On <EMI ID=133.1>
lave la phase organique avec de l'eau et de la saumure et on l'évapore à sec. On obtient 4,29 g (91 .%) de 1-benzyladamantane, produit solide fondant à 41-422 ; le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre infrarouge concordent avec la structure. Cette substance ne peut pas être recristallisée convenablement.
Exemple 32
<EMI ID=134.1>
nitrotoluène
On ajoute rapidement 6 ml d'acide nitrique à une suspension refroidie à la glace, de 4,29 g (0,019 mole) de 1-benzyladamantane dans 30 ml de TFA. On agite le mélange à froid jusqu'à ce que toute la substance solide se soit dissoute
(3 heures) puis on le verse sur de la glace et de l'eau. On extrait le précipité au benzène et on lave cette solution successivement avec de l'eau, du bicarbonate de sodium et de la saumure. La substance solide qui reste lorsque l'extrait est évaporé à sec est chromatographiée sur 500 ml de gel de silice (élution avec du chlorure de méthylène à 25 % dans SSB). On obtient tout d'abord un produit fondant à 68,5-71,5[deg.]-, qui consiste d'après
la résonance magnétique nucléaire en a-(1-adamantyl)-orthonitrotoluène. Par recristallisation de ce composé dans le méthanol, on obtient 1,71 g (33 %) de substance solide fondant à
71-73Q.
Analyse :
<EMI ID=135.1>
<EMI ID=136.1>
1,65 g (32 %).
Analyse :
<EMI ID=137.1>
Exemple 33
Chlorhydrate dta-1-adamantyl-p-toluidine On agite par secousses, sous atmosphère d'hydrogène élimine ensuite le solvant sous vide et on dissout le résidu dans l'eau et dans l'éther diéthylique. On lave la phase organique avec de l'eau et de la saumure et on 1'évapore à sec. Par recristallisation du résidu dans de l'éthanol, on obtient 1,35 g (64 %)
<EMI ID=138.1>
Analyse
<EMI ID=139.1>
En suivant le même mode opératoire et en utilisant le 1,5-diiodopentane, on peut préparer la 1-(a-1-adamantyl-ptolyl)pipéridine.
Exemple 36
Chlorhydrate de 1-(a-1-adamantyl-o-tolyl)pyrrolidine
On chauffe au reflux pendant environ 16 heures, un mélange d'a-1-adamantyl-o-toluidine préparée à partir de 1,85 g
(0,0067 mole) de chlorhydrate, 0,80 ml de 1,4-dibromobutane et 1,86 g de carbonate de potassium dans 20 ml d'éthanol. On élimine la majeure partie du solvant sous vide et on dissout le résidu dans de l'eau et de l'éther diéthylique. On lave la phase organique avec de l'eau et de la saumure et on l'évapore à sec.
On chromatographie le résidu huileux sur 200 ml de gel de silice
<EMI ID=140.1>
d'ammoniaque). Les fractions huileuses qui sont semblables d'après la chromatographie en couche mince sont rassemblées et dissoutes dans l'éther diéthylique. La substance solide obtenue par addition d'une solution de gaz chlorhydrique dans l'éther diéthylique est recristallisée dans un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle, en donnant 0,75 g (32 %) de
<EMI ID=141.1>
à 188-191Q..
Analyse :
<EMI ID=142.1>
Exemple 37
<EMI ID=143.1>
On ajoute goutte à goutte en agitant, 0,95 ml
de chloroformiate d'éthyle à une solution refroidie à la glace
<EMI ID=144.1>
de chlorhydrate/de 1,40 ml de Et3N dans 50 ml de THF. Après repos pendant 18 heures au réfrigérateur, on élimine la majeure partie du solvant sous vide. On dissout le résidu dans de l'éther diéthylique et de l'eau. On lave la phase organique avec de l'eau et de la saumure et on l'évapore à sec. Par recristallisation du résidu deux fois dans le SSB (refroidissement au congélateur), on
<EMI ID=145.1>
dine fondant à 130-1329.
Analyse :
<EMI ID=146.1>
Exemple 38
Chlorhydrate de N-méthyl-a-1-adamantyl-p-toluidine On ajoute une solution de 1,48 g (0,0047 mole) d'éthylcarbamate d'a-1-adamantyl-p-toluidine dans 60 ml de tétrahydrofuranne, à 0,20 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans
10 ml de THF. On agite le mélange au reflux pendant 7 heures, on le refroidit à la glace et on le traite successivement avec 0,2 ml d'eau, 0,2 ml d'hydroxyde de sodium à 15 % et 0,6 ml d'eau. On recueille le gel non organique sur un filtre et on évapore le filtrat à sec. On chromatographie le résidu sur
200 ml de'gel de silice (élution avec un mélange à 30 % de chlorure de méthylène et de SSB saturé d'hydroxyde d'ammonium).
Les fractions qui sont semblables d'après la chromatographie en couche mince sont rassemblées et dissoutes dans l'éther diéthylique. La substance solide obtenue par addition d'une solution de gaz chlorhydrique dans l'éther diéthylique est recristallisée dans un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle en donnant 0,21 g (15 %) de chlorhydrate de N-méthyla-1-adamantyl-p-toluidine, fondant à 208-2102.
<EMI ID=147.1>
Exemple 39
Chlorhydrate de 1-adamantyl-p-(diméthylamino)phénylcétone
On prépare un réactif de Grignard à partir de 6,0 g
<EMI ID=148.1>
lique dans 60 ml de THF. On refroidit la solution à la glace et on la traite avec 5,0 g (0,03 mole) d'adamantane-1-carbonitrile dans 50 ml de THF. Après repos pendant 17 heures à la température ambiante, on ajoute 0,6 ml d'eau et on recueille la substance solide sur un filtre. On évapore le filtrat à sec et on
de 100 ml
dissout le résidu dans un mélange/d'acide chlorhydrique 2,5 N et de 200 ml de méthanol. Après agitation pendant 4 heures à la température ambiante, on élimine la majeure partie du méthanol sous vide. On recueille la substance solide sur un filtre et on la fait recristalliser dans un mélange de méthanol et d'acide chlorhydrique 2,5N. On obtient 2,89 g de chlorhydrate de 1-adamantyl(p-diméthylamino)phénylcétone fondant à 155-160[deg.]- ;
<EMI ID=149.1>
On ne peut pas obtenir d'analyse élémentaire satisfaisante. L'identité du composé est confirmée par son spectre de masse et son spectre infrarouge. Le composé présente un ion moléculaire à 283 ; et le poids moléculaire calculé de la base libre est égal à 283.
Exemple 40
Chlorhydrate d'alcool a-1-adamantyl-p-diméthylaminobenzylique
On agite à la température ambiante pendant 6 heures une solution de 1-adamantyl-p-(diméthylamino)phénylcétone préparée à partir de 2,19 g (0,0068 mole) du chlorhydrate d'amine et de 0,30 g de borohydrure de sodium dans 50 ml d'isopropanol à 95 %. On élimine ensuite la majeure partie du solvant sous vide. Le résidu est mis en suspension dans de l'eau et recueilli sur un filtre. Une solution du produit brut dans 1<1>-éther diéthylique est traitée avec une solution d'acide chlorhydrique dans le même solvant. La substance solide précipitée est recristallisée dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle en donnant 0,41 g (19 %) de chlorhydrate d'alcool a-1-adamantyl(p-diméthylamino)benzylique fondant à 186-1882 avec effervescence. Analyse :
<EMI ID=150.1>
Exemple 41
N(1-adamantyl)-p-nitraniline
On agite pendant environ 16 heures au bain d'huile à 1352 un mélange de 1,51 g (0,01 mole) de 1-adamantamine,
1,41 g de p-fluoronitrobenzène et 1,38 g de carbonate de potassium dans 10 ml de HMPA. On laisse refroidir le mélange, on le dilue à l'eau et on l'extrait correctement au benzène. On lave la phase organique successivement avec de l'eau et de
la saumure et on évapore à sec. Le résidu à consistance cireuse
<EMI ID=151.1>
ne en donnant 1,82 g (67 %) de N(1-adamantyl)-p-nitraniline fondant à 188-1892.
Analyse :
<EMI ID=152.1>
Exemple 42
N(1-adamantyl)p-phénylène-diamine
On agite par secousses sous atmosphère d'hydrogène,
<EMI ID=153.1>
et de 0,50 g de palladium à 10 % fixé sur du carbone dans
150 ml d'acétate d�éthyle jusqu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène ait été absorbée (40 minutes). On recueille le catalyseur sur un filtre et on évapore le filtrat à sec. Par recristallisation du résidu dans un mélange de méthanol et
<EMI ID=154.1>
diamine fondant à 153-1562.
<EMI ID=155.1>
Exemple 43
N(1-adamantyl)N,N'-p-phénylène-bisacétamide On laisse reposer à la température ambiante pendant
<EMI ID=156.1>
p-phénylène-diamine dans 15 ml de Ac20 et 30 ml de pyridine.
On verse ensuite la solution sur un mélange de glace et d'eau et on recueille le précipité sur un filtre. On fait recristalli-
<EMI ID=157.1>
acétamide fondant à 238-242[deg.]. L'échantillon analytique fond à 245-2469.
Analyse :
<EMI ID=158.1>
Exemple 44
<EMI ID=159.1>
chauffage pendant encore une heure, on laisse refroidir le mélange et on le lave correctement à l'eau. On chromatographie le résidu sur 400 ml de gel de silice (élution avec un mélange
<EMI ID=160.1>
première fraction de 1,46 g de matière première récupérée, puis une fraction contenant le produit. Ce dernier est recristallisé dans un mélange de Me2CO et de cyclohexane en donnant 0,83 g (49 % par rapport à la matière première con-
<EMI ID=161.1>
<EMI ID=162.1>
Exemple 45
N(1-adamantyl)N-méthyl-p-nitraniline
<EMI ID=163.1>
4,08 g (0,015 mole) de N-(1-adamantyl)p-nitraniline dans 15 ml
<EMI ID=164.1>
heures au reflux, on ajoute 10 ml d'iodure de méthylène ; après une nouvelle période de deux heures, on ajoute 5 ml d'iodure de méthylène et on chauffe le mélange pendant encore deux heures. On dilue ensuite le mélange réactionnel avec du benzène et on le lave correctement à l'eau. On chromatographie le résidu sur
600 ml de gel de silice (élution avec Me2CO à 10 % dans SSB). Les fractions contenant le produit sont rassemblées et recristallisées dans l'éther de pétrole (refroidissement au congé-
<EMI ID=165.1>
Analyse :
<EMI ID=166.1>
Exemple 46
Bis-chlorhydrate de N-(l-adamantyl)N-méthyl-pphénylène-diamine
On agite par secousses sous atmosphère d'hydrogène,
<EMI ID=167.1>
p -nitraniline et de 0,50 g de palladium à 10 % fixé sur du carbone dans 150 ml d'acétate d'éthyle, jusqutà ce que la quan-
théorique ,
<EMI ID=168.1>
catalyseur sur un filtre et on évapore le filtrat à sec. On
<EMI ID=169.1>
cide chlorhydrique 5N dans l'éther diéthylique. La substance
<EMI ID=170.1>
sec est recristallisée dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 3,43 g (88 %) de bischlorhydrate de <EMI ID=171.1>
Analyse :
<EMI ID=172.1>
Exemple 47
<EMI ID=173.1>
namine
On chauffe au reflux pendant environ 16 heures, un
<EMI ID=174.1>
à partir de 2,43 g (0,0072 mole) de bischlorhydrate, 0,85 ml
de 1,4-dibromobutane et 2,0 g de carbonate de potassium dans
20 ml d'éthanol. La majeure partie du solvant est éliminée sous vide. Le résidu est mis en suspension dans l'eau et la substance solide est recueillie sur un filtre. On la fait recristalliser dans du méthanol pour obtenir 1,47 g (66 %) de N-méthyl-N-
<EMI ID=175.1>
129,52.
Analyse :
<EMI ID=176.1>
En suivant le même mode opératoire, on obtient, en
<EMI ID=177.1>
Exemple 48
p(1-adamantylthio)nitrobenzène
<EMI ID=178.1>
solution de 5,85 g (0,035 mole) de 1-adamantanethiol dans 40 ml de diméthylformamide et 80 ml de benzène. On chauffe le mélange pendant 15 minutes puis on le refroidit. Après l'addition de 4,91 g de p-fluoronitrobenzène, on chauffe le mélange au reflux pendant 5 heures, on le laisse refroidir, puis on
le lave correctement à l'eau. La substance solide qui reste lorsque la phase organique est évaporée à sec est recristallisée successivement dans du cyclohexane et un mélange de chlorure <EMI ID=179.1>
p-(l-adamantylthio)nitrobenzène fondant à 145-1479 ; m/e 289.
Analyse :
<EMI ID=180.1>
Exemple 49
p(1-adamantylthio)aniline
On agite par secousses sous atmosphère d'azote un mélange de 2,89 g (0,010 mole) de p(1-adamantyl)-thionitroben-
<EMI ID=181.1>
150 ml d'acétate d'éthyle. Au bout de 7 heures, on ajoute 0,3 g de catalyseur. Après 18 heures de réaction, on recueille le catalyseur sur un filtre et on évapore le filtrat à sec.
Par recristallisation du résidu dans un mélange de méthanol et
<EMI ID=182.1>
fondant à 148-1512.
Analyse :
<EMI ID=183.1>
Exemple 50
1-(p-1-adamantylthiophényl)pyrrolidine
On chauffe au reflux pendant environ 16 heures un mélange de 1,47 g (0,0057 mole) de p-l(adamantylthio)aniline, 1,22 g de 1,4-dibromobutane et 1,57 g de carbonate de potassium dans 15 ml d'éthanol. On élimine ensuite la majeure partie du solvant sous vide et on dissout le résidu dans l'eau et dans
du chlorure de méthylène. La phase organique est lavée à l'eau et à la saumure et évaporée à sec. Le résidu est chromatographié sur 200 ml de gel de silice (élution avec un mélange à 5 % de Me2CO et de SSB). Les fractions cristallines sont rassemblées et recristallisées dans SSB ; on obtient 0,88 g (49 %) de 1-(p1-adamantylthiophényl)pyrrolidine, fondant à 159-1622. Analyse :
<EMI ID=184.1>
En suivant le môme mode opératoire, on peut préparer
<EMI ID=185.1>
diiodopentane.
<EMI ID=186.1>
<EMI ID=187.1>
On agite au reflux pendant 48 heures une suspension de 10,0 g (0,041 mole) de p-(l-adamantyloxy)aniline dans 60 ml de formiate d'éthyle. On évapore ensuite le mélange à sec et on
<EMI ID=188.1>
cyclohexane. On obtient 9,67 g (87 %) de N-formyl-p-(1-adamantyloxy)aniline, amide fondant à 149-1502.
Analyse :
<EMI ID=189.1>
Exemple 52
N-méthyl-p-(1-adamantyloxy)aniline
On ajoute à une suspension sous agitation de 1,30 g de LiAlH. dans 20 ml de THF, 9,17 g (0,034 mole) de N-formylp-(1-adamantyloxy)aniline dans 200 ml de THF. Après chauffage pendant 8 heures au reflux, on refroidit le mélange à la glace et on le traite successivement avec 1,3 ml d'eau, 1,3 ml d'hy� droxyde de sodium à 15 % et 4,9 ml d'eau..Le gel non organique est séparé sur un filtre et le filtrat est évaporé à sec. Par
<EMI ID=190.1>
On chauffe au reflux pendant 17 heures un mélange de 2,0 g (0,0079 mole) de N-méthyl-p-(1-adamantyloxy)aniline, 1,07 g de carbonate de potassium et 1,03 g de 1-bromo-2-butyne dans 10 ml de DMF et 40 ml de benzène. On laisse refroidir le mélange et on le lave correctement à l'eau et à la saumure. La gomme qui reste lorsque la phase organique est évaporée à sec,est dissoute dans de l'éther diéthylique. La substance solide qui précipite par addition d'acide chlorhydrique dans <EMI ID=191.1>
<EMI ID=192.1>
do N-(2-butynyl)-N-méthyl-p-(l-adamantyloxy)-aniline fondant à
<EMI ID=193.1>
Analyse :
<EMI ID=194.1>
Exemple 54
N-(2-hydroxyéthyl)-N-méthyl-p-(1-adamantyloxy)aniline
On chauffe au reflux pendant 17 heures un mélange de 4,0 g (0,0016 mole) de N-méthyl-p-(l-adamantyloxy)aniline, 2,14 g de carbonate de potassium et 1,72 g de bromacétate d'éthyle dans
20 ml de diméthylformamide et 40 ml de benzène. On laisse ensuite refroidir le mélange, on le lave correctement à l'eau et à la saumure et on l'évaporé à sec pour obtenir l'ester sous la forme d'une gomme amorphe. (Le spectre de résonance magnétique nucléaire concorde avec la structure).
L'ester brut obtenu ci-dessus, dans 100 ml de THF, est ajouté à 1,0 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans
20 ml de THF. Après six heures de chauffage au reflux, le mélange est refroidi à la glace et traité successivement avec un
<EMI ID=195.1>
et trois millilitres d'eau. Le-gel non organique est recueilli sur un filtre et le filtrat est évaporé à sec. Le résidu solide
<EMI ID=196.1>
3,84 g (80 %) de N-(2-hydroxyéthyl)-N-méthyl-p-(l-adamantyloxy) aniline fondant à 94-992.
Analyse :
<EMI ID=197.1>
Exemple 55
N-méthyl-p-(1-adamantyloxy)phénylacétanilide
On ajoute goutte à goutte 1,20 g de chlorure de phénylacétyle dans 20 ml de THF à une solution refroidie à la
<EMI ID=198.1> <EMI ID=199.1>
froid pendant 30 minutes, à la température ambiante pendant quatre heures et on l'évapore à sec. On reprend le résidu dans de l'éther diéthylique et de l'eau. On lave la phase organique avec de l'eau et de la saumure. On fait recristalliser le résidu dans SSB (refroidissement au congélateur) pour obtenir 2,35 g (79 %) de N-méthyl-p-(1-adamantyloxy)phénylacétanilide, amide fondant à
89-912.
Analyse :
<EMI ID=200.1>
Exemple 56
N-méthyl-p-(1-adamantyloxy)phénoxyacétanilide
On ajoute goutte à goutte 1,33 g de chlorure de phénoxyacétyle à une solution refroidie à la glace de 2,0 g
(0,0078 mole) de N-méthyl-p-(1-adamantyloxy)aniline et 1,08 g
de Et3N dans 40 ml de THF. Après agitation pendant trois heures
à la température ambiante, on chasse le solvant sous vide..On traite le résidu avec de l'eau et on recueille la substance solide sur un filtre. On la fait recristalliser dans SSB pour obtenir 2,77 g (91 %) de N-méthyl-p-(1-adamantyloxy)phénoxyacétanilide, fondant à 108-110[deg.]-.
Analyse :
<EMI ID=201.1>
Exemple 57
Chlorhydrate de N-méthyl-N-(P-phényléthyl)-p1-adamantyloxy)aniline
On ajoute 10 ml de B2H6 normal dans THF à une solution refroidie à la glace de 1,80 g (0,0048 mole) de N-méthyl-
<EMI ID=202.1>
repos pendant 18 heures au réfrigérateur, on ajoute 1 ml d'eau. On élimine la majeure partie du solvant sous vide et on agite le résidu pendant 5 heures avec 40 ml d'acide chlorhydrique 2,5 N. Ensuite, on rend ce mélange très alcalin et on l'extrait à l'é-ther diéthylique. On lave l'extrait avec de l'eau et de la saumure et on l'évapore à sec. Le résidu, dans une petite quantité d'éther diéthylique, est traité avec de l'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique. Le précipité est recristallisé dans un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle en donnant 1,24 g (65 %) de chlorhydrate de N-méthyl-N-(P-
<EMI ID=203.1>
Analyse :
<EMI ID=204.1>
Exemple 58
Chlorhydrate de N-méthyl-N-(�-phénoxyéthyl)-p-
(1-adamantyloxy)aniline
On ajoute 7 ml de B2H6 normal dans THF à une solution refroidie à la glace de 1,36 g (0,0035 mole) de N-méthyl-p-
(1-adamantyloxy)phénoxyacétanilide dans 20 ml de THF. Après repos pendant 17 heures au réfrigérateur, on ajoute un millilitre d'eau avec précaution. On élimine sous vide la majeure partie
du solvant et on agite le résidu pendant deux heures avec 50 ml d'acide chlorhydrique 2,5 N. La phase aqueuse est ensuite rendue très basique et extraite au chlorure de méthylène. La phase chlorométhylénique est lavée à l'eau et à la saumure et évaporée à sec. Le résidu est recristallisé dans du méthanol en donnant 1,00 g (76 %) de chlorhydrate de N-méthyl-N-(P-phénoxyéthyl)p-(1-adamantyloxy)aniline fondant à 108-1092.
Analyse :
<EMI ID=205.1>
Exemple 59
Chlorhydrate de N-méthyl-N-(n-octyl)-p-(1-adamantyloxy) aniline
On ajoute 1,77 g de chlorure de n-octanoyle dans 30 millilitres de THF à un mélange sous agitation, refroidi à la
<EMI ID=206.1>
aniline et 1,51 g de Et3N dans 60 ml de THF. Après repos pendant deux heures à la température ambiante, le mélange est di-lué au benzène et à l'éther diéthylique. La phase organique est lavée successivement avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique 2,5 N, du bicarbonate de sodium et de la saumure et évaporé à sec.
Le N-octanoylamide brut ainsi obtenu est dissous dans 70 ml de tétrahydrofuranne. Cette solution est refroidie à la glace et traitée avec 25 ml de B2H6 normal dans THF. Après repos pendant 18 heures au réfrigérateur, le mélange est traité exactement comme indiqué ci-dessus. L'aminé brute est transformée en chlorhydrate. Ce dernier est recristallisé dans de l'acétate d'éthyle en donnant 2,95 g (66 %) de chlorhydrate de N-méthyl-N-(n-octyl)-p-(1-adamantyloxy)aniline fondant à 144-
<EMI ID=207.1>
Analyse :
<EMI ID=208.1>
Exemple 60
3-méthyl-4-(1-adamantyloxy)-nitrobenzène
On ajoute de l'hydrure de sodium (1,35 g de dispersion à 56 %) à 4,90 g de 1-adamantanol dans 40 ml de diméthylformamide et 80 ml de benzène. On chauffe le mélange au reflux pendant une heure et on le laisse refroidir. On ajoute ensuite 5,0 g (0,032 mole) de (3-méthyl-4-fluoro)-nitrobenzène. Après chauffage pendant 17 heures au reflux, on laisse refroidir le mélange, on le lave correctement à l'eau et à la saumure et on 1 '.évapore à sec. Le résidu de couleur foncée est chromatographié sur un litre de gel de silice (élution avec du
<EMI ID=209.1>
nitrobenzène, fondant à 89,5-912.
Analyse :
<EMI ID=210.1>
Exemple 61
<EMI ID=211.1>
On ajoute de l'hydrure de sodium (0,55 g d'une dispersion à 56 %) à 1,99 g de 1-adamantanol dans 20 ml de
DMF et 40 ml de benzène. On chauffe le mélange au reflux pendant une heure et on le laisse refroidir. On ajoute ensuite 2,50g
(0,013 mole) de 4-fluoro-nitronaphtalène. Après chauffage pendant
17 heures au reflux, on laisse refroidir le mélange, on le lave correctement à lreau et à la saumure et on évapore à sec. On chromatographie le résidu sur 500 ml de gel de silice (élution avec du chlorure de méthylène à 30 % dans SSB). Les fractions cristallines sont rassemblées et recristallisées dans un mélange de Me2CO et SSB. On obtient 2,44 g (58 %) de 4-(l-adamantyloxy)nitronaphtalène fondant à 126-1282.
Analyse :
<EMI ID=212.1>
Exemple 62
3-cyano-4-(1-adamantyloxy)nitrobenzène
On ajoute de l'hydrure de sodium (1,68 g de dispersion à 58 %) à 6,08 g de 1-adamantanol dans 40 ml de HMPA et 80 ml de benzène. On chauffe le mélange au reflux pendant
<EMI ID=213.1>
nitrobenzène. Après chauffage pendant dix heures au reflux,
on laisse refroidir le mélange, on le lave correctement à l'eau et à la saumure et on l'évaporé à sec. On chromatographie le résidu de couleur foncée sur un 1,2 litre de gel de silice (élution avec un mélange à 3:1 de chlorure de méthylène et de SSB). Les fractions qui sont semblables d'après la chromatographie en couche mince sont rassemblées et recristallisées dans un mélange de Me�CO et de SSB. On obtient 0,83 g (7 %) de 3cyano-4-(1-adamantyloxy)nitrobenzène fondant à 187-189<2>. Analyse :
<EMI ID=214.1>
Exemple 63
Chlorhydrate de 4-(l-adamantyloxy)-m-toluidine
On agite par secousses sous atmosphère d'hydrogène, un mélange de 3,30 g (0,0115 mole) de 3-méthyl-4-(1-adamantyloxy)-nitrobenzène et 0,35 g de palladium à 10 % fixé sur du carbone dans 150 ml d'acétate d'éthyle, jusqu'à ce que l'absorption théorique de gaz ait été observée. On sépare le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat à sec. On dissout le résidu dans de l'éther diéthylique et on traite la solution avec du gaz chlorhydrique dissous dans le même solvant. La substance solide précipitée est recristallisée dans un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle. On obtient 2,60 g (77 %)
de chlorhydrate de 4-(l-adamantyloxy)-m-toluidine fondant à
201-2029.
Analyse :
<EMI ID=215.1>
Exemple 64
<EMI ID=216.1>
On agite par secousses, sous atmosphère d'hydrogène, un mélange de 2,44 g (0,0075 mole) de 4-(1-adamantyloxy)nitronaphtalène et de 0,25 g de palladium à 10 % fixé sur du carbone dans 150 ml d'acétate d'éthyle jusqu'à ce que l'absorption théorique de gaz ait été observée (2 heures). Le catalyseur est séparé par filtration et le filtrat est évaporé à sec. Le résidu est chromatographié sur 200 ml de gel de silice (élution avec
20 % de Me2CO dans SSB). Les fractions qui sont semblables d'après la chromatographie en couche mince sont rassemblées, dissoutes dans de l'éther diéthylique et traitées avec une solution de gaz chlorhydrique dans l'éther diéthylique. La substance solide amorphe résultante est dissoute dans du chlorure de méthylène et précipitée par addition de SSB. On obtient
<EMI ID=217.1>
sous la forme d'une substance solide non cristalline.
<EMI ID=218.1>
Exemple 65
Dichlorhydrate de 4-adamantyloxy-N-méthyl-Npyrrolidinyléthylaniline dihydraté
On ajoute 4,75 ml de BuLi 1,64 N dans le pentane
à une solution refroidie avec un mélange de glace et de méthanol, de 2,0 g (0,0078 mole) de N-méthyl-p-(1-adamantyloxy)aniline dans 20 ml de THF. On ajoute ensuite une solution d'un mélange
à 1:1 de toluène et de 1-chloro-2-pyrrolidinoéthane (2,08 g) dans 20 ml de THF et .on agite le mélange à la température ambiante pendant une heure et au reflux pendant 18 heures.
On laisse refroidir la solution, on la dilue au benzène et on
la lave à l'eau et à la saumure. Le résidu d'évaporation à sec de la fraction organique est dissous dans du chlorure de mé-
<EMI ID=219.1>
et de CH3CN en donnant 1,93 g (55 %) de dichlorhydrate dihydraté de 4-adamantyloxy-N-méthyl-N-pyrrolidinyléthylaniline, fondant à 189-1902 (effervescence).
Analyse :
<EMI ID=220.1>
Exemple 66
4-adamantyloxy-N-méthyl-N(N,N-diméthylaminopropyl) aniline
On ajoute 4,75 g de BuLi 1,64 N dans le pentane à une solution, refroidie avec un mélange de glace et de MeOH, de 2,0 g (0,078 mole) de N-méthyl-p-(1-adamantyloxy)-aniline dans 20 ml de THF. On ajoute ensuite une solution d'un mélange à 1:1 de toluène et de 1-chloro-N,N-diméthylpropylamine dans
20 ml de THF et on agite le mélange à la température ambiante pendant une heure et au reflux pendant 20 heures. On élimine v la majeure partie du solvant sous vide et on dissout le résidu dans l'eau et dans l'éther diéthylique. On lave la phase organique avec de l'eau et de la saumure et on évapore à sec. On dissout le résidu dans du chlorure de méthylène, on traite la solution avec un excès de solution de gaz chlorhydrique dans l'éther diéthylique, et on l'évaporé à sec. La substance solide restante est recristallisée dans un mélange de MeOH et de
<EMI ID=221.1>
(N,N-diméthylaminopropyl)aniline, fondant à 221-2232. Analyse :
<EMI ID=222.1>
Exemple 67
<EMI ID=223.1>
3,0 g (0,026 mole) de nitrite d'isoamyle et de 3,0 g (0,012 mole) d'iode dans 65 ml de benzène. On agite le mélange à la température ambiante pendant une heure, on le chauffe au reflux pendant deux heures, puis on évapore à sec sous vide. On chromatographie le résidu sur un litre de gel de silice (élution
avec un mélange à 20 % de chlorure de méthylène et de SSB).
Les fractions cristallines sont rassemblées et recristallisées dans SSB en donnant 2,77 g (39 %) de 1-adamantyloxy-4-iodobenzène fondant à 118-1202. L'échantillon analytique fond à
115-117,5[deg.]-.
Analyse :
<EMI ID=224.1>
Exemple 68
<EMI ID=225.1>
On ajoute 6,7 ml d'une solution de BuLi 1,6 N dans le pentane à une solution,refroidie avec un mélange de neige carbonique et d'acétone,de 3,39 g (0,096 mole) de 1-adaman- <EMI ID=226.1>
à froid pendant deux heures, on le transfère sous atmosphère d'azote sur de la neige carbonique et on le laisse reposer à
la température ambiante pendant 18 heures. On évapore la majeure partie du solvant sous vide et on dissout le résidu dans de l'eau et de l'éther diéthylique. On extrait la fraction organique deux fois avec de l'hydroxyde de sodium N. On rassemble toutes les fractions aqueuses et on les acidifie. On recueille un précipité solide sur un filtre et on le fait recristalliser dans du méthanol aqueux, pour obtenir 1,09 g (42 %) d'acide
<EMI ID=227.1>
fusion de l'échantillon analytique est de 223-2262. Analyse :
<EMI ID=228.1>
Exemple 69
<EMI ID=229.1>
solvant sous vide. On ajoute une solution du résidu (le chlorure d'acide) dans 23 ml de THF à une solution refroidie à
la glace de 2,3 ml de pyrrolidine dans 55 ml de THF et on agite le mélange à la température ambiante pendant une heure. On élimine la majeure partie du solvant sous vide et on traite
le résidu avec de l'eau. Un précipité à consistance de gomme se solidifie et est recueilli sur un filtre. Par recristallisation dans un mélange d'éther diéthylique et de SSB, on
<EMI ID=230.1>
lidine fondant à 111-113Q. L'échantillon analytique fond à
110,5-112,5[deg.]-.
Analyse :
<EMI ID=231.1>
os
Exemple 70
4-adamantyloxy-a-pyrrolidino-toluène On ajoute une solution de 1,69 g (0,005 mole)
<EMI ID=232.1>
THF à une suspension correctement agitée de 0,24 g d'hydrure
de lithium et d'aluminium dans 10 ml de THF. Après chauffage
au reflux pendant quatre heures, on refroidit le mélange au bain de glace. On ajoute ensuite successivement 0,25 ml d'eau, 0,25 ml d'hydroxyde de sodium à 15 % et 0,75 ml d'eau. Le
gel précipité est recueilli sur un filtre et le filtrat est évaporé à sec. Le résidu huileux est dissous dans de l'éther diéthylique et la solution est traitée avec un excès de solution de gaz chlorhydrique dans l'éther diéthylique. La substance solide résultante est recueillie sur un filtre et recristallisée dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle en donnant 1,11 g (64 %) de 4-adamantyloxy-a-pyrrolidinotoluène fondant à 257-2582.
Analyse :
<EMI ID=233.1>
Exemple 71
<EMI ID=234.1>
On ajoute 100 ml d'une solution 3M de bromure de méthylmagnésium à une solution, refroidie à la glace,de
22 g (0,2 mole) de norcamphre dans 200 ml de THF. Après agitation pendant trois heures au réfrigérateur, on traite le mélange avec 100 ml de chlorure d'ammonium saturé. On sépare la phase organique, on la lave à l'eau et à la saumure et on
<EMI ID=235.1>
On utilise cet alcool sans autre purification.
On ajoute 4,21 g d'une dispersion à 56 % de NaH
à une solution de 15,6 g (0,10 mole) du norbornéol brut dans
80 ml de diméthylformamide et 160 ml de benzène. Après chauffage au reflux pendant 30 minutes, on ajoute 14,1 g de p-fluoronitrobenzène. On chauffe ensuite le mélange pendant encore
6 heures, on le refroidit et on le lave correctement avec de
l'eau et de la saumure. On chromatographie le résidu sur deux litres de gel de silice (élution avec un mélange à 1:1 de
SSB et de benzène). Les fractions présentant une seule tache par chromatographie en couche mince sont rassemblées en donnant
13,5 g de produit sous la forme d'une huile jaune ; le spectre de résonance magnétique nucléaire concorde avec la structure.
Exemple 72
<EMI ID=236.1>
aniline
On agite par secousses sous atmosphère d'hydrogène
<EMI ID=237.1>
trobenzène et de 0,65 g de palladium à 10 % fixé sur du carbone dans 150 ml d'acétate d'éthyle, jusqu'à ce que l'absorption théorique de gaz ait été observée (20 minutes). On sépare le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat à sec.
On dissout l'huile résiduelle dans de l'éther diéthylique et on traite la solution avec une solution de gaz chlorhydrique dans le même solvant. Par recristallisation du précipité solide dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle, on obtient 10,63 g
<EMI ID=238.1>
au-dessus de 2902 ; m/e 217.
Analyse :
<EMI ID=239.1>
Exemple 73
<EMI ID=240.1>
lidine et son chlorhydrate
On chauffe au reflux pendant environ 16 heures, un
<EMI ID=241.1>
tir de 2,53 g (0,01 mole) du chlorhydrate, 2,15 g (1,18 ml)
de 1,4-dibromopentane et 2,80 g de carbonate de potassium dans
25 ml d'éthanol. On chasse le solvant sous vide et on dissout le résidu dans de l'eau et de l'éther diéthylique. On lave la phase organique avec de l'eau et de la saumure et on l'évapore
à sec. On traite une solution du résidu dans l'éther diéthylique avec une quantité juste suffisante de solution de gaz chlorhydrique dans l'éther diéthylique. Par recristallisation du pré-
<EMI ID=242.1> <EMI ID=243.1>
ce produit fondant à 163-164[deg.] ; m/e 271.
Analyse :
<EMI ID=244.1>
Exemple 74
Ethylcarbamate de p-(2-méthyl-2-norbornyl)-oxyaniline
<EMI ID=245.1>
aniline obtenue à partir de 5,51 g (0,022mole) du chlorhydrate et de 2,22 g de Et3N dans 100 ml de THF. Après repos pendant
17 heures au réfrigérateur, on chasse le solvant sous vide.
On dissout le résidu dans de l'eau et de l'éther diéthylique. On lave la phase organique avec de l'eau et de la saumure et on l'évapore à sec. Par recristallisation du résidu dans un mélange de Me2CO et de SSB, on obtient 4,84 g (76 %) de produit fondant à 91-93[deg.].
Analyse :
<EMI ID=246.1>
Exemple 75
Chlorhydrate de N-méthyl-p-(2-méthyl-2-norbornyloxy)aniline
On ajoute à 1,0 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 20 ml de tétrahydrofuranne, une solution de 4,84 g
(0,017 mole) d'éthylcarbamate de p-(2-méthyl-2-norbornyl)oxy aniline dans 20 ml de THF. Après chauffage au reflux pendant
6,5 heures, on refroidit le mélange à la glace et on le traite successivement avec un millilitre d'eau, un millilitre d'hydroxyde de sodium à 15 % et 3 ml d'eau. On recueille le gel non organique sur un filtre et on évapore le filtrat à sec. On dissout le résidu dans de l'éther diéthylique et on le traite avec un équivalent de solution de gaz chlorhydrique dans l'éther diéthylique. On fait recristalliser le précipité dans un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle. On obtient 3,44 g (76 %) de chlorhydrate de N-méthyl-p-(2-méthyl-2-norbornyloxy)aniline fondant à 161-162[deg.].
Analyse .
<EMI ID=247.1>
Dans les exemples 10, 11, 27, 28, 35, 47, 50, 65,
69, 70 et 73, l'éther 2,2'-dihalogénodiéthylique de 2,2t-dihalogénodiéthylmercaptan que l'on utilise peut être substitué en vue de la production de morphblènes et thiomorpholènes correspondants.
Exemple 76
2-méthyl-2-adamantanol
On ajoute goutte à goutte en agitant, 15,0 g
(0,10 mole) de 2-adamantanone en 45 minutes à 50 ml d'une solution 3,0 M de bromure de méthylmagnésium dans l'éther (0,15 mo-
<EMI ID=248.1>
absolu, refroidie au bain de glace. On agite ensuite le mélange pendant 18 heures à la température ambiante.
On ajoute avec précaution, tout d'abord 75 ml de solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. On ajoute un volume supplémentaire d'eau et d'éther jusqu'à ce que toute la matière solide se soit dissoute. On fait passer la phase d'éther
<EMI ID=249.1>
tenir 14,9 g d'une substance solide blanche fondant à 213,0-
215,0[deg.].
Analyse :
<EMI ID=250.1>
Exemple 77
4-(2-méthyl-2-adamantyloxy)-nitrobenzène On ajoute par portions 4,18 g (0,087 mole) d'hy-
<EMI ID=251.1>
<EMI ID=252.1>
observe un violent dégagement de gaz, on baisse le chauffage. Lorsque la réaction s'est calmée, on fait refluer le mélange pendant 20 minutes.
On ajoute à ce mélange refroidi presque à la température ambiante, 11,7 g (0,0830 mole) de p-fluoronitrobenzène et on le fait refluer pendant 6 heures. On le laisse ensuite refroidir.
On ajoute de lteau et du chlorure de méthylène. On lave la phase chlorométhylénique avec deux portions de 250 ml d'eau que l'on extrait avec 100 ml de chlorure de méthylène. On déshydrate les solutions chlorométhyléniques rassemblées sur du sulfate anhydre de magnésium et on les concentre.
On chromatographie le produit brut sur 700 g de gel de silice en effectuant l'élution avec un mélange à 1:1 de
<EMI ID=253.1>
de produit.
Analyse :
<EMI ID=254.1>
Exemple 78
4-(2-méthyl-2-adamantyloxy)aniline On hydrogène sur du palladium à 10 % fixé sur du
<EMI ID=255.1>
adamantyloxy)-nitrobenzène dans 150 ml d'acétate d'éthyle. On fait recri.stalliser le produit brut dans un mélange de chlorure de méthylène et de "Skellysolve B" pour obtenir 8,6 g d'une substance solide d'un jaune clair fondant à 95,6-97,9[deg.]C. Analyse :
<EMI ID=256.1>
En remplaçant le 2-méthyl-2-adamantanol par le
<EMI ID=257.1>
pano)-trans-décahydronapht-8a-ol, le 1-diadamantanol, le 4-diadamantanol, ou le 3-méthyl-3-diadamantanol,, on peut préparer les composés de l'invention portant les substituants correspondants, en suivant le mode opératoire décrit dans les exemples 76 à 78 précédents.
V
Exemple 79
<EMI ID=258.1>
On ajoute 100 g (0,485 mole) de dicyclôhexylcarbodiimide à 73,8 g (0,485 mole) de 1-adamantanol en mélange intime avec 4,9 g (0,049 mole) de chlorure cuivreux, au bain d'huile à 80[deg.]. On chauffe le mélange pendant 18 heures puis on y ajoute 84,2 g (0,485 mole) de 2-chloro-4-nitrophénol. On agite le mélange et on le chauffe à 95-110[deg.] pendant 24 heures.
Le mélange foncé est partiellement dissous dans environ 1500 ml de chlorure de méthylène et la solution est filtrée en donnant 78 g d'une substance solide d'un blanc sale qu'on jette. On lave le filtrat avec trois portions de 330 ml dthydroxyde de sodium à 10 % et avec 500 ml de saumure. La solution chlorométhylénique est déshydratée et concentrée en donnant une huile de couleur foncée -qu'on purifie par chromatographie
<EMI ID=259.1>
cristallisée dans un mélange d'acétone et de "Skellysolve B" en donnant 7,1 g d'une substance solide blanche fondant à
83,7-85,1[deg.]. Le spectre infrarouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire de la matière sont compatibles avec le
<EMI ID=260.1>
Analyse :
<EMI ID=261.1>
Exemple 80
Chlorhydrate de 4-(1-adamantyloxy)-3-chloraniline
<EMI ID=262.1>
oxy)-3-chloronitrobenzène en solution dans l'acétate éthylique, sur du platine. On sépare le catalyseur par filtration sur de la terre de diatomées et on chasse le solvant par évaporation sous vide ; on obtient 4,2 g d'une huile rouge. On purifie cette matière par chromatographie sur du gel de silice puis on la transforme en chlorhydrate par traitement avec une solution de gaz chlorhydrique dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther. On filtre le chlorhydrate, on le sèche puis on
le purifie par recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle ; on obtient une substance solide de couleur
<EMI ID=263.1>
de cette matière est compatible avec la structure attribuée.
Analyse :
<EMI ID=264.1>
Exemple 81
<EMI ID=265.1>
On ajoute 1,7 g (0,00612 mole) de 4-(l-adamantyloxy)3-chloraniline, 1,32 g (0,00612 mole) de 1,4-dibromobutane et 1,86 g (0,0135 mole) de carbonate de potassium à 50 ml d'éthanol absolu et on chauffe au reflux pendant 18 heures.
On refroidit le mélange et on l'évapore à sec. On dissout le résidu dans 150 ml de chlorure de méthylène et on lave la solution avec deux portions de 200 ml d'eau ; on extrait les phases aqueuses rassemblées avec 50 ml de chlorure de méthylène. Les phases chlorométhyléniques rassemblées sont déshydratées sur du sulfate anhydre de magnésium et concentrées en donnant 2,1 g d'une huile de couleur rouge qu'on purifie par recristallisation (éthanol absolu) et chromatographie sur gel de silice. La substance solide blanche résultante, fondant à
157,2-158,3[deg.], a un spectre de résonance magnétique nucléaire
et un spectre infrarouge compatibles avec la structure attribuée.
Analyse :
<EMI ID=266.1>
Exemple 82
<EMI ID=267.1>
En suivant le mode opératoire précédent, on prépare le composé indiqué dans le titre, fondant à 142,9-153,2[deg.]. Le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre infrarouge concordent avec la structure attribuée.
Analyse :
<EMI ID=268.1>
Exemple 83
<EMI ID=269.1>
En suivant le mode opératoire décrit ci-dessus, on prépare le composé indiqué dans le titre, fondant à 196,7-197,0[deg.]. Le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre infrarouge concordent avec la structure attribuée.
Analyse :
<EMI ID=270.1>
En utilisant le 2-nitro-4-pyrrolidylphénol ou le 2pyrrolidyl-4-nitrophénol dans les exemples 79 à 81 précédents, on peut préparer les composés di-pyrrolidyliques correspondants.
Exemple 84
<EMI ID=271.1>
lidine
En suivant le mode opératoire décrit ci-dessus, on peut préparer le composé nommé dans le titre, fondant à 93,0-
102,5[deg.], dont le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre infrarouge sont compatibles avec la structure. Analyse :
<EMI ID=272.1>
Exemple 85
<EMI ID=273.1>
On ajoute 100 g (0,485 mole) de dicyclohexylcarbodiimide à 73,8 g (0,485 mole) de 1-adamantanol en mélange intime avec 4,9 g (0,049 mole) de chlorure cuivreux dans un ballon
d'un litre à trois tubulures, chauffé au bain d'huile à 85[deg.];
on agite le mélange mécaniquement et on le chauffe au bain d'hui-
<EMI ID=274.1>
On ajoute 81,1 g (0,485 mole) de 4-nitro-2,6-diméthylphénol et on agite le mélange à 100-110[deg.] pendant environ 20 heures.
On refroidit le mélange et on le verse du ballon qu'on rince avec du chlorure de méthylène. Après avoir rassemblé les v liqueurs c hlorométhyléniques de rinçage, on les filtre pour séparer une substance solide/qu'on jette. On lave le filtrat avec trois portions de 300 ml d'hydroxyde de sodium à 10 % et de saumure et on le déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium puis on le concentre pour obtenir 86 g d'une substance semi-solide de couleur noire. Par chromatographie de la matière brute sur du gel de silice, on obtient le produit désiré qui est une substance solide blanche, fondant à 142,9-153,2[deg.]. Le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre infrarouge concordent avec la structure attribuée.
Analyse :
<EMI ID=275.1>
Exemple 86
<EMI ID=276.1>
aniline
<EMI ID=277.1>
carbone, en solution dans l'acétate éthylique, 11,5 g d'un
<EMI ID=278.1>
ther de bis(l-adamantylè). On filtre le catalyseur et on traite le filtrat avec 16,4 ml de solution de gaz chlorhydrique 3,5 N dans l'éther, ce qui donne un précipité floconneux qu'on filtre et qu'on sèche sous vide pour obtenir 6,4 g de chlorhydrate solide blanc fondant à 196,7-197,0[deg.]. Le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre infrarouge sont compatibles avec la structure attribuée.
Analyse :
<EMI ID=279.1>
Exemple 87
<EMI ID=280.1>
dine
L'amine obtenue par lavage dtune solution chlorométhylénique de 2,1 g (6,82 mmoles) de chlorhydrate de 4-(1adamantyloxy)-3,5-diméthylaniline avec 3 portions de 25 millilitres de solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium suivi (2� d'un lavage à l'eau, d'une déshydratation sur du sulfate de magnésium anhydre et d'une concentration, est rassemblée avec
<EMI ID=281.1>
les) de carbonate de potassium dans 20 ml d'éthanol absolu et le mélange est chauffé au reflux pendant environ 18 heures.
Le mélange est refroidi et évaporé à sec et le résidu est dissous dans 150 ml de chlorure de méthylène, puis la solution est lavée avec deux portions de 200 ml d'eau. Les phases aqueuses rassemblées sont extraites avec 50 ml de chlorure de méthylène et les phases chlorométhyléniques rassemblées sont déshydratées sur du sulfate anhydre de magnésium et concentrées en donnant 2,1 g d'une huile rouge qui se solidifie et qu'on fait recristalliser dans de l'éthanol. La liqueur-mère contient de la matière première et, par conséquent, elle est évaporée à sec et mélangée avec 0,66 g de 1,4-dibromobutane et 0,93 g de carbonate de potassium dans 20 ml d'éthanol absolu et le mélange est chauffé au reflux pendant environ 18 heures.
Le mélange est traité comme on vient de le décrire et ce produit brut, ajouté à la substance solide recristallisée obtenue comme indiqué cidessus, est purifié par chromatographie sur gel de silice en donnant une substance solide de couleur tan quton sèche plusieurs fois sous vide ; on obtient une substance solide brune fondant à
157,2-158,3[deg.]. Le spectre de résonance magnétique nucléaire et
le spectre infrarouge concordent avec la structure attribuée. Analyse :
<EMI ID=282.1>
Exemple 88
<EMI ID=283.1>
On ajoute goutte à goutte en agitant une solution froide (environ -70[deg.]) de 5,7 g (0,092 mole) de sulfure diméthylique dans 20 ml de chlorure de méthylène à 6,2 g (0,088 mole) de chlore dans 240 ml de chlorure de méthylène, dans un ballon d'un litre à trois tubulures, refroidi entre -70 et -73[deg.]. On agite cette solution pendant plusieurs minutes puis on y ajoute rapidement goutte à goutte une solution de 21,4 g (0,088 mole) <EMI ID=284.1>
éthylamine dans 400 ml de chlorure de méthylène, refroidie à <EMI ID=285.1>
-65[deg.] ou on l'agite à -70[deg.] pendant deux heures ; ensuite, dans chacas que/, on ajoute 51,8 g de méthylate de sodium à 25 % dans le méthanol, on retire le bain réfrigérant et on agite à la température ambiante pendant 12 à 18 heures.
On lave le mélange réactionnel avec trois portions d'un litre d'eau, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium et on le concentre pour obtient un produit huileux de couleur rouge qu'on purifie par chromatographie sur du gel de silice ; on obtient un produit solide de couleur jaunâtre, qui donne, par recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et de "Skellysolve B", une substance solide de couleur jaune clair fondant à 62,0-65,0[deg.]. Le spectre de résonance magnétique nucléaire concorde avec la structure attribuée. Analyse :
<EMI ID=286.1>
Exemple 89
4-(1-adamantyloxy)-2-méthylaniline
<EMI ID=287.1>
2-(méthylthiométhyl)-aniline pendant deux heures avec environ
96 g de nickel de Raney dans 600 ml d'éthanol absolu. On filtre le catalyseur et on évapore le solvant. Par purification par chromatographie sur gel de silice, suivie d'une recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et de "Skellysolve B", on obtient le produit désiré sous la forme d'une substance solide de couleur tan fondant à 143,4-145,1[deg.]C. Le spectre de résonance magnétique nucléaire concorde avec la structure attribuée.
Analyse :
<EMI ID=288.1>
Exemple 90
4-(1-adamantyloxy)-2-fluoronitrobenzène
On ajoute 70,2 g (0,34 mole) de dicyclohexylcarbodiimide à 45,7 g (0,300 mole) de 1-adamantanol en mélange intime avec 2,97 g (0,030 mole) de chlorure cuivreux dans un ballon d'un litre à trois tubulures chauffé au bain d'huile à 85[deg.],
et on agite mécaniquement le mélange en le chauffant au bain d'huile à 80[deg.] pendant environ 20 heures.
On ajoute en une seule fois 47,1 g de 3-fluoro-4nitrophénol et on agite le mélange à 80-100[deg.] pendant 20 heures.
On refroidit le mélange, on le fait digérer avec
600 ml de chlorure de méthylène et on sépare par filtration une substance solide blanche qu'on jette. On lave le filtrat avec trois portions de 200 ml de solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium et un litre d'eau ; on déshydrate la phase chlorométhylénique sur du sulfate anhydre de magnésium et on la concentre. On purifie le produit brut par chromatographie sur gel de silice, ce qui donne le produit désiré sous la forme d'une substance solide de couleur jaune clair, fondant à 88,0-89,0[deg.]. Le spectre de résonance magnétique nucléaire de cette substance concorde avec la structure attribuée.
Analyse :
<EMI ID=289.1>
Exemple 91
4-(1-adamantyloxy)-2-fluoraniline
On hydrogène pendant deux heures sur du platine
(obtenu à partir de 1,0 g de Pt02) 13,4 g de 4-(1-adamantyloxy)2-fluoronitrobenzène (pureté d'environ 80 % ; 0,037 mole) .en solution dans l'acétate d'éthyle. On filtre le catalyseur et on évapore le solvant pour obtenir 13,1 g d'une substance solide blanche qu'on purifie par deux recristallisations dans un mélange de chlorure de méthylène et de "Skellysolve B" ; on obtient une substance solide de couleur rose fondant à 152,0-154,0[deg.]. Le spectre de résonance magnétique nucléaire de cette substance concorde avec la structure attribuée.
<EMI ID=290.1>
Exemple 92
<EMI ID=291.1>
On ajoute goutte à goutte en agitant, 47 ml d'une solution 1,07 M de n-BuLi dans l'hexane à 12,2 g (0,050 mole) de 4-(1adamantyloxy)-aniline dissoute dans 200 ml de THF et refroidie au bain de glace. Pendant cette addition, on ajoute également 100 ml de THF au mélange réactionnel et on agite ce dernier pendant
une heure. On ajoute 7,16 g (0,050 mole) d'éther de bis(2chloréthyle)(sous la forme d'une solution dans le tétrahydrofuranne) et on fait refluer le mélange pendant 19 heures puis on le laisse refroidir. On ajoute goutte à goutte un volume supplé-
dans l'hexane mentaire de 47 ml de solution 1,07 M de n-BuLi/en agitant, au mélange réactionnel refroidi au bain de glace, et on agite le mélange pendant une heure à la température ambiante et on le
fait refluer pendant 23 heures.
On évapore le tétrahydrofuranne et on ajoute de l'eau et du chlorure de méthylène. On lave la phase chlorométhylénique avec de l'eau, on la déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium et on l'évapore pour obtenir une substance solide de couleur brun clair qu'on fait recristalliser dans un mélange de
<EMI ID=292.1>
duit désiré qu'on sèche plusieurs fois sous vide à 50-100[deg.] et à 60[deg.] pour obtenir une substance solide brune fondant à
146,9-149,7[deg.].
Le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre infrarouge concordent avec la structure attribuée. Analyse :
<EMI ID=293.1>
Dans les exemples précédents, les réactions appliquées à la synthèse des différents dérivés d'adamantane s'appliquent de la même manière si l'on considère par exemple les dérivés d'aniline, à la préparation d'autres dérivés polycycliques pontés, notamment d'autres dérivés analogues de bicyclooctane et de 2-méthyl-2-norbornane.
Des exemples représentatifs des composés de l'invention ont été expérimentés sur des rats hypercholestérolémiques récemment sevrés. Les composés sont administrés par voie
orale pendant 4 jours à des rats mâles récemment sevrés, absorbant pendant 7 jours une nourriture contenant 1,5 % de cholestérol et 0,5 % d'acide cholique. Les rats consistent en rats albinos sevrés, logés par groupes de cinq animaux, qui peuvent accéder librement à la nourriture et à l'eau pendant 3 jours avant d'être répartis par poids en groupes expérimentaux. On utilise le régime établi par Phillips et Berg ("J. Nutr."
<EMI ID=294.1>
<EMI ID=295.1>
de méthionine comme source de protéines et additionné de 1,5 %
de cholestérol et de 0,5 % d'acide cholique aux dépens de la dextrine. Ce régime est poursuivi pendant 7 jours. Les quatre derniers jours, les composés d'essai en suspension dans une solution aqueuse à 0,25 � de méthylcellulose sont administrés à l'aide d'un tube accédant à l'estomac. Après un jeûne d'environ 16 heures, on les anesthésie au cyclopal, on prélève leur sang et on dose dans leur sérum le cholestérol et les lipoprotéines précipitant l'héparine (HPL). Les résultats sont exprimés par les rapports (animaux traités/animaux témoins) des cologarithmes
de la moyenne logarithmique obtenue pour 6 animaux traités
et 24 animaux témoins. La différence statistique,par rapport à
<EMI ID=296.1>
par le test de Student utilisant la variance des erreurs
cumulées (Steel et Collaborateurs, "Principles and Procédures of
<EMI ID=297.1>
d'admissibilité est une réponse correcte à une dose de 50 mg/kg
<EMI ID=298.1>
étalon négatif (carbonate de sodium).
TABLEAU
Résultats de l'essai cholestérol/lipoprotéine :
dérivés adamantyloxy analogues
<EMI ID=299.1>
Les composés (A) de l'invention peuvent exister sous la forme base libre ou sous la forme d'un sel d'addition d'acide. Les sels dtaddition d'acides sont préparés par réaction de la base libre (A) avec une proportion stoechiométrique d'un acide approprié tel que l'acide chlorhydrique. Le procédé est bien connu des spécialistes en ce domaine et peut être mis en oeuvre dans des milieux aqueux ou non aqueux tels que ltéthanol, ltéther, l'acétate d'éthyle, etc.
Les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés aux mêmes fins que la base libre. Des exemples de sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique comprennent ceux qui sont formés par réaction des composés (A) avec l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide acétique, l'acide lactique, l'acide citrique, l'acide succinique, l'acide benzoïque, l'acide salicylique, l'acide pamoique, l'acide cyclohexane-sulfamique, etc.
L'invention concerne aussi des formes posologiques pharmaceutiques unitaires destinées à l'administration par voie orale, qui conviennent pour traiter lthyper-lipidémie et l'hypercholestérolémie chez des mammifères, y compris des êtres humains. L'expression "forme posologique unitaire" est utilisée dans le présent mémoire pour désigner des unités physiquement distinctes qui conviennent comme doses unitaires pour des mammifères, chaque unité contenant une quantité prédéterminée de l'ingrédient actif essentiel, c'est-à-dire un composé (A) ou un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, calculée de manière à produire l'effet désiré en association avec le support pharmaceutique requis qui adapte lesdits ingrédients à l'administration par voie orale.
Des exemples de formes posologiques unitaires de l'invention comprennent des comprimés, des capsules, des préparations en véhicules liquides administrées par voie orale et des compositions en poudre destinées à la préparation extemporanée dans un véhicule liquide. Des diluants ou supports solides pour formes posologiques unitaires solides destinées à être administrées par voie orale, sont choisis, par exemple entre des lipides, des glucides, des protéines et des matières minérales, par exemple amidon, saccharose, kaolin, phosphate dicalcique, gélatine, gomme arabique, sirop de glucose, amidon de mais, talc, etc. Des capsules, tant dures que molles sont formulées avec des diluants et excipients convenables, par exemple des huiles comestibles, du talc, du carbonate de calcium, etc., ainsi que du stéarate de calcium.
Des préparations liquides, destinées à l'administration par voie orale sont préparées dans l'eau ou des véhicules aqueux qui
avantageusement
contiennent/des agents de mise en suspension, par exemple le sel de sodium de la carboxyméthylcellulose, la méthylcellulose, la <EMI ID=300.1> gomme arabique, la polyvinylpyrrolidone, l'alcool polyvinylique, etc.
Les supports, véhicules, diluants, excipients, antiseptiques, agents isotoniques, etc., mentionnés ci-dessus, constituent les moyens pharmaceutiques qui adaptent les préparations à l'administration par voie orale.
La quantité efficace d'un composé (A) ou de ses sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique,qui est requise pour l'administration par voie orale
<EMI ID=301.1>
mie,est la quantité qui exerce un effet hypolipidémique ou hypocholestérolémique. La dose peut être d'environ 0,1 à environ
<EMI ID=302.1>
Les formes pharmaceutiques posologiques unitaires sont préparées d'après la description générale donnée ci-dessus, de manière que chaque unité posologique contienne environ 100 mg à environ 5 g d'ingrédient actif essentiel.
Exemple 93
Suspension
On prépare une suspension contenant, par 15 ml,
<EMI ID=303.1>
L'agent de mise en suspension et l'agent tensioactif sont mélangés avec un peu de l'eau et le mélange est ajouté à l'ingrédient actif. Les parabens et le saccharose sont dissous dans de l'eau chaude et la solution est ajoutée au mélange indiqué ci-dessus. Le mélange final est dilué à 1000 ml.
Une cuillérée à café est administrée par voie orale trois à quatre fois par jour à des sujets dont le taux de cholestérol est élevé.
Exemple 94
Comprimés
On prépare un millier de comprimés destinés à ltadministration par voie orale, contenant chacun 100 mg de 1-/ p-(1adamantyloxy)phényl7pyrrolidine, à partir des ingrédients suivants :
<EMI ID=304.1>
<EMI ID=305.1>
avec une solution aqueuse à 7,5 % en poids/volume de méthylcellulose, on fait passer les granules à travers un tamis de 2,38 mm d'ouverture de maille et on les sèche correctement:
On fait passer les granules séchés à travers un tamis de 1,68 mm d'ouverture de maille, on les mélange avec le talc, le lactose et le stéarate et on les transforme en comprimés. Les comprimés indiqués ci-dessus sont intéressants à utiliser dans le traitement d'adultes atteints d'hyperlipidémie, à la dose de 4 à
10 comprimés par jour.
Exemple 95
Capsules
On prépare un millier de capsule de gélatine dure en deux parties pour l'administration par voie orale, chacune
<EMI ID=306.1>
à partir des ingrédients suivants :
<EMI ID=307.1>
Les ingrédients en poudre fine sont mélangés correctement et le mélange est introduit dans des capsules de gélatine dure de dimensions appropriées.
Les capsules indiquées ci-dessus sont intéressantes à Ci/
Exemple 94
Comprimés
On prépare un millier de comprimés destinés à ltadministration par voie orale, contenant chacun 100 mg de 1-/ p-(1-
<EMI ID=308.1>
vants :
<EMI ID=309.1>
<EMI ID=310.1>
avec une solution aqueuse à 7,5 % en poids/volume de méthylcellulose, on fait passer .les granules à travers un tamis de 2,38 mm d'ouverture de maille et on les sèche correctement,
On fait passer les granules séchés à travers un tamis de 1,68 mm d'ouverture de maille, on les mélange avec le talc, le lactose et le stéarate et on les transforme en comprimés. Les comprimés indiqués ci-dessus sont intéressants à utiliser dans le traitement d'adultes atteints d'hyperlipidémie, à la dose de 4 à
10 comprimés par jour.
Exemple 95
Capsules
On prépare un millier de capsule de gélatine dure en deux parties pour l'administration par voie orale, chacune
<EMI ID=311.1>
à partir des ingrédients suivants :
<EMI ID=312.1>
Les ingrédients en poudre fine sont mélangés correctement et le mélange est introduit dans des capsules de gélatine dure de dimensions appropriées.
Les capsules indiquées ci-dessus sont intéressantes à utiliser dans le traitement d'adultes atteints dthypercholestérolémie, à la dose de 4 à 8 capsules par jour.
Exemple 96
Suspension
On prépare 1000 ml d'une suspension orale contenant
<EMI ID=313.1>
partir des ingrédients suivants :
<EMI ID=314.1>
L'huile de base consiste en un mélange en parties égales d'huile de soja et d'huile de lin purifiée, gélifié avec
1 % de monostéarate d'aluminium. Chaque portion de 5 ml
de cette base donne 1,1 ml d'acide linolénique. Une cuillérée à soupe (15 ml) administrée trois fois par jour avant les repas est/intéressante pour le traitement des troubles des lipides
du sérum.
Exemple 97
Dispersion
On prépare une dispersion aqueuse orale contenant, par
<EMI ID=315.1>
pyrrolidine à partir des ingrédients suivants :
<EMI ID=316.1>
Une cuillerée à soupe (1.5 ml) administrée trois fois par jour au moment des repas, abaisse le taux de cholestérol sanguin chez des individus hypercholestérolémiques.
Exemple 98
Sachets de poudre
On prépare 5000 sachets de poudre contenant chacun
<EMI ID=317.1>
50 000 g de poudre.
Un paquet vidé dans un véhicule aqueux tel que de l'eau, un jus de fruit, un bouillon de légume, du lait, etc., absorbé quatre fois par jour, réduit les stérols du sérum chez des patients atteints d'hypercholestérolémie.
Des capsules, sachets de poudre , comprimés et suspen- <EMI ID=318.1> sions à base d'huile similaires intéressants à utiliser pour réduire l'hypercholestérolémie sont préparés comme dans les exemples93 à 98 en utilisant les autres composés A décrits dans les exemples précédents.