<EMI ID=1.1>
ainsi que leurs sels d'addition d'acides et que l'on peut
<EMI ID=2.1>
Dans la formule citée ci-dessus, X représente <EMI ID=3.1> un atome d'hydrogène, un groupe alkyl inférieur (par exemple
du méthyle, de l'éthyle, du propyle ou du butyle) un groupe
cycloalkyle (par exemple du cyclopentyle, du cyclohexyle ou
du cycloheptyle).un groupe aryle (par exemple du phényle, du
chlorophényle, du méthoxy-phényle, du tolyle ou.du trifluoro-
- méthylphényle),. un groupe aralkyle (par- exemple du benzyle, du phénéthyle, du chlorobenzyle ou du méthoxybenzyle)un groupe
alkyl-furyle inférieur, (par exemple du furfuryle du 3-furyl-
méthyle ou du 2-(2-furyl)éthyle) un groupe pyridyle (2,3- ou
4-pyridyle) ou un groupe alkyl-pyridyle inférieur (par exemple du 2-pyridyl-méthyle, du 2-(2-pyridyl)éthyle, du 3-pyridyl-
<EMI ID=4.1>
que l'atome N adjacent forment entre eux un hétérocycle (par
exemple une pyrrolidine, une pipéridine, une morpholine, une
N�-alkyl-pipérazine inférieure, une N'-aryl-pipérazine, une
N'-aralkyl-pipérazine, ou une N' - (2-hydroxyéthyl)pipérazine) ;
chaque radical R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyl inférieur ou un groupe aryle ; le radical
<EMI ID=5.1>
un groupe aryle, un groupe aralkyle, un groupe alkyl-furyl inférieur, le terme alk représente un groupe alkylène ayant
de 1 à 4 atomes de carbone (par exemple du méthylène, de 1' éthylène, du propylène, du triméthylène ou du 2-méthyl-triméthylène) ; et N est soit zéro, soit 1 ; dans ces définitions le terme "inférieur" dans chaque cas signifie que le groupe alkyle ne possède pas plus de 4 atomes de carbone.
Les composés ayant un groupe dont la formule est :
<EMI ID=6.1>
où chaque symbole est défini comme ci-dessus, sont connus par exemple dans les brevets'US n[deg.] 3.574.204', 3.577.425 et
3.661.902, ou dans le brevet britannique n[deg.] 1.203.430, pour utiles comme agents ant-i-psychotiques ou comme vasodilatateurs.
La présente invention concerne des composés nouveaux représentés par la formule I utiles en temps que produits pharmaceutiques pour être utilisés dans les affections du foie.
<EMI ID=7.1>
produits par l'une des méthodes suivantes (i) et (ii) :
METHODE (i)
Réaction d'un composé de formule :
<EMI ID=8.1>
avec un composé de formule :
<EMI ID=9.1>
<EMI ID=10.1>
réactif ou un groupe tel qu'un atome d'halogène ou un alkyl ou un aryl-sulfonyloxy (par exemple du méthyl-sulfonyloxy ou
<EMI ID=11.1>
comme ci-dessus.
Plus particulièrement, la méthode (i) comprend deux alternatives.l'une comprenant la réaction d'un composé de formule :
<EMI ID=12.1>
avec un composé de formule :
<EMI ID=13.1>
et.l'autre comprenant la réaction d'un composé de formule :
<EMI ID=14.1>
avec un composé de formule :
<EMI ID=15.1>
où chaque symbole est défini comme ci-dessus.
On effectue habituellement la réaction- de la méthode (i) dans un solvant inerte tel que du méthanol, de l'éthanol, du 2-propanol, de l'acétone, de la méthyl-éthylcétone, du benzène, du toluène, du xylène, du tétrahydrofuranne, du dioxanne, de l'acétate d'éthyle, de. la diméthyl-formamide, du diméthylsulfoxyde ou un de leurs mélanges en présence d'un accepteur d'acide tel que du carbonate de sodium, du
<EMI ID=16.1>
hydroxyde de sodium, de l'hydroxyde de potassium, du méthoxyde de sodium, de l'éthoxyde de sodium, de la triéthylamine, de la diéthylamine ou de la pyridine, et si on le désire, on peut opérer en présence d'un catalyseur tel que l'iodure de potassium.
<EMI ID=17.1>
température de reflux du solvant utilisé mais dans ce cas
on utilise un solvant polaire neutre tel que de la diméthylformamide ou du diméthylsulfoxyde qui varie entre 30 et 100[deg.]C.
Les composés (IV) et (V) de départ peuvent être utilisés sous la forme d'halogenhydrate (par exemple un chlorhydrate ou un bromhydrate).
Les composés de départ (IV) peuvent être préparés par la méthode décrite dans le brevet belge n[deg.] 708.051 ou une modification de ladite méthode.
Les composés de départ (VI) peuvent être préparés par exemple soit :
(a) par réaction �'un composé de formule (IV) sur un composé de formule :
Cl-alk-OH (VIII)
et ensuite en faisant réagir le composé qui en résulte et dent la formule est :
<EMI ID=18.1>
sur un agent d'halogénation (par exemple, du chlorure de thionyle, du trichlorure de phosphore, du tribromure de phosphore, de l'oxychlorure de phosphore, du l'enta-chlorure de phosphore) ou sur un halogénure d'alkyle ou d'arylsulfonyle
(par exemple du chlorure de méthyle ou de phényle ou enccre
<EMI ID=19.1> VI est un atome d'halogène par réaction d'un composé de formule IV sur un composé de formule :
<EMI ID=20.1>
Dans le cas où l'amine de formule VII. a un point d'ébullition relativement bas tel que de l'ammoniaque, de la méthy lamine, de l'éthy lamine, de la. diéthylamine ou de la diméthylamine est utilisé comme matière de départ, le réactif est effectué de façon avantageuse sous pression par exemple en autoclave, à une température variant entre 50 et
120[deg.] C.
METHODE (ii) :
Cette méthode, destinée à être appliquée à la production de composés de formule 1 où X représente -S- ou
-0-, comprend la réaction d'un composé de formule :
<EMI ID=21.1>
sur un composé de formule :
<EMI ID=22.1>
et un composé de formule :
<EMI ID=23.1>
<EMI ID=24.1>
définis comme ci-dessus.
Dans le cas où R5 de la formule XIII est un atome d'hydrogène, il est préférable d'utiliser le composé
<EMI ID=25.1>
ammonium*
La méthode (ii) comprend deux modifications, la première étant une réaction d'un composé de formule XI sur un composé de formule XIII et ensuite la réaction du composé résultant de formule :
<EMI ID=26.1>
<EMI ID=27.1>
réaction d'un composé de formule XI sur un composé ' de formule :
<EMI ID=28.1>
où chaque symbole est défini comme ci-dessus .'
Les composés XV peuvent être préparés, par exemple.- en faisant agir un ester (par exemple un ester de méthyle, d'éthyle ou de propyle) d'un composé XII sur un composé XIII.
On effectue habituellement-la réaction de la méthode (ii) dans un solvant inerte comme-du benzène, du toluène, du xylène, du chloroforme ou du chlorure de méthylène, en présence d'un catalyseur acide tel que du p-toluène sulfonique, du benzène sulfonique ou de l'acide phosphorique à une température de reflux tout en éliminant l'eau formée
ou alors dans un solvant inerte comme de l'éthanol, du chloroforme, du dioxanne, du tétrahydrofuranne, du benzène,
du toluène ou du xylène en présence d'un agent de déshydratation tel que de l'oxyde de calcium, du_..sulfate anhydre de magnésium, du chlorure anhydre de zinc ou des filtres moléculaires à une température variant de la température ambiante jusqu'à une température élevée.
Les composés de formule I peuvent être transformés en sels d'addition d'acide correspondants de façon conventionnelle en traitant les composés avec différents acides inorganiques et organiques par exemple de l'acide chlorhydrique
<EMI ID=29.1>
acide nitrique, de l'acide oxalique, de l'acide maléique,..de
<EMI ID=30.1>
<EMI ID=31.1>
addition qui en proviennent et que l'on peut admettre du point de vue pharmaceutique ont un effet important dans les troubles que l'on provoque expérimentalement.dans le foie du rat comme on le montre par exemple dans les tests suivants: .
I. METHODES.
On.met des rats mâles de type Wistar (t60-240g) sous les conditions normales de régime et de milieu ambiant. Les animaux peuvent être nourris et abreuvés grâce à l'administration du tétrachlorure de carbone mais jeûnent durant
20 heures avant d'être sacrifiés. Le tétrachlorure de carbone est dissous dans l'huile d'olive et injecté par voie intra-péritonéale à une dose de 0,67 ml par kg en poids d'animal considéré.
<EMI ID=32.1>
indocyanine (ICG) à une dose de 100 mg par litre 40 heures après l'administration du tétrachlorure de carbone et on décapite les animaux 15 minutes-plus tard et l'on obtient des échantillons de sérum à analyser. On analyse la teneur
<EMI ID=33.1>
détermine l'activité de la transaminase glutamic-pyruvique selon la méthode de REITMAN (American Journal of Clinical Pathology, Vol. 28, pp 59, 1957).
On administre par voie orale le composé du test
<EMI ID=34.1>
injection du tétrachlorure de carbone. On traite les animaux
<EMI ID=35.1>
activité protectrice contre les lésions du foie comme suit :
<EMI ID=36.1>
réduction : 3, entre 30 et 60 % = 2, moins de 15 % = 0.
<EMI ID=37.1>
II. RESULTATS.
<EMI ID=38.1>
On identifie ci-dessous les composés de A à H :
A t le dichlorhydrate de 8-(2-diméthylaminoéthyl)-
<EMI ID=39.1>
décane E : le dimaléate de 8-(2-diéthylaminoéthyl)-
<EMI ID=40.1>
diazaspiro �,5�décane
F : le dichlorhydrate de 8-(2-méthylaminoéthyl) <EMI ID=41.1>
-D'après différents tests, comprenant ceux mentionnés ci-dessus, les composés de l'invention représentés par la formule I et les sels acides d'addition qui en dérivent et que l'on peut admettre du point de vue pharmaceutique peuvent être administrés de façon sûre dans le traitement des lésions du foie.-, par exemple dans.les hépatites aiguës et chroniques, dans les cyrroses du foie, dans les <EMI ID=42.1>
hépatites toxiques produites par l'éthanol des insecticides organo-phosphoreux, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, etc ... sous forme d'une préparation pharmaceutique avec un véhicule convenable et que l'on.. peut admettre
de façon conventionnelle du point de vue pharmaceutique, sans que les patients subissent de réaction défavorable.
Les préparations pharmaceutiques peuvent avoir n'importe quelle forme usuelle telle que des comprimés, des capsules, des poudres ou des injections. Par exemple, chaque comprimé qui contient 10 mg d'un ingrédient actif est préparé se-Ion la composition suivante- :
<EMI ID=43.1>
La dose quotidienne d'un. composé (I) ou de
son sel, pour des adultes, s'échelonne habituellement
entre environ 60 mg et 120 mg c'est-à-dire de 6 à 12 comprimés, chaque comprimé comprenant 10 mg de composé I en
dose simple ou multiple,-mais cette dose peut varier selon l'âge, le poids du corps et (ou) la gravité de la maladie
qui seront traités suivant la prescription médicale.
On comprendra mieux la' présente invention d après les exemples suivants qui sont donnés à titre indicatif mais non limitatif.
EXEMPLE 1.
On agite à la température ambiante pendant
une heure un mélange de 100 g de bromhydrate de 4-m-trifluoro-
<EMI ID=44.1>
de chlorhydrate de 2-diméthylaminoéthylchlorure, 130 g de
<EMI ID=45.1>
de diméthylformamide et 500 ml de toluène et ensuite on reflue le mélange pendant 13 heures. Après refroidissement, la matière insoluble est filtrée et le filtrat est concentré sous pression, réduite. On ajoute de l'eau au résidu et l'on extrait le mélange aqueux résultant avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution de chlorure de sodium aqueux, puis on le sèche sur du. sulfate de magnésium anhydre et on le concentre ensuite. Le produit brut
<EMI ID=46.1>
drate correspondant montre un point de fusion de 272[deg.] C avec décomposition et le maléate se décompose avec un point de-fusion de 226[deg.] C.
EXEMPLE 2.
On ajoute 5,7 g de chlorure de 2-diéthylamino�
<EMI ID=47.1>
dans 100 ml d'éthanol et on reflue le mélange résultant sous agitation pendant 20 heures.
<EMI ID=48.1>
on concentre le filtrat sous pression réduite.. On ajoute de l'acide chlorhydrique éthanolique au résidu brun pâle. On recueille les cristaux blancs précipités par filtration et on recristallise deux fois avec du méthanol pour obtenir 3,8 g de dichlorhydrate de 8-(2-diéthylaminoéthyl)-3-oxo-1-
<EMI ID=49.1>
EXEMPLE 3.
On ajoute 7,5 g de chlorure de 2-dibenzylaminoéthyle à une suspension de 8,2 grammes de bromhydrate de <EMI ID=50.1>
15 g de carbonate de potassium dans un. mélange de 80 ml
de diméthylformamide et 80 ml d'éthanol et on reflue le mélange résultant sous agitation pendant 12 heures. Après refroidissement-à la température ambiante, on filtre la matière insoluble et on concentre le filtrat sous pression réduite. Le résidu brun-rouge est dissous dans le chloroforme et la solution est lavée avec de l'eau, séchée sur
du sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite.
On dissout le résidu dans l'acétone et l'on ajoute à la solution une solution de 3 g d'acide maléique.dans 100 ml d'acétone. On recueille les cristaux précipités par filtration et on recristallise dans l'éthanol aqueux pour obtenir 4,5 g de maléate de 8-(2-dibenzylamino-éthyl)-2-phényl-
<EMI ID=51.1>
2050 C.-
EXEMPLE 4.
On reflue sous agitation pendant 13 heures un
<EMI ID=52.1>
hexylamine, 10 g de carbonate de sodium, 6Q g de diméthylformamide et 100 m de toluène. Tant qu'il est chaud le mélange de la réaction est filtré et le filtrat est concentré sous pression réduite. On lave la solide blanc avec 'de l'eau et l'on recristallise dans l'éthanol pour obtenir 8,5 g de 4-p-chlorophényl-8-(3-cyclohexylaminopropyl)-3-
<EMI ID=53.1>
taux blancs fondant à 173[deg.] C. Le dimaléate correspondant montre un point de fusion de 223[deg.] C avec décomposition.
4 EXEMPLE 5.
On reflue sous agitation pendant 15 heures
<EMI ID=54.1>
décane, 4 g de pyrrolidine, 10 g de carbonate de sodium,
50'ml de diméthylformamide et 80 ml de toluène. Après refroidissement, on filtre i4matière insoluble et on concentre le filtrat sous pression réduite.. On dissout le résidu dans le toluène et on lave trois fois la solution avec de l'eau,. puis on sèche sur du sulfate de magnésium et on concentre. On recristallise le solide brun-clair deux fois avec de l'isopropyl d'éther pour obtenir 8g de
<EMI ID=55.1>
taux blancs fondant à 143[deg.] C. Le dimaléate correspondant montre un point de fusion de 226[deg.] C avec décomposition. EXEMPLE 6.
On chauffe à 120[deg.] C dans un autoclave pendant
<EMI ID=56.1>
et 12 g de diéthylamine dans 150 ml d'éthanol. Après refroidissement, on élimine le solvant sous pression réduite et on dissout le résidu dans le chloroforme. On lave deux fois la solution avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium et l'on concentre ensuite. On recristallise le solide restant dans du propanol-2- pour obtenir 11g de 4-p-chloro� phényl-18-(2-diéthylaminoéthyl)-3-oxo-1)thio-4,8-diazaspiro
<EMI ID=57.1>
106�107[deg.] C. Le dimaléate correspondant montre un point de fusion de 192[deg.] C.
EXEMPLE 7.
On reflue sous agitation pendant 15 heures dans un ballon pourvu d'un appareil d'évacuation d'eau,
<EMI ID=58.1>
péridine, 14,5 g de carbonate d'ammonium, 11 g d'acide thioglycolique et 400 ml de benzène. Après refroidissement à la température ambiante on ajoute environ 300 ml d'acétate d'éthyle au mélange réactionnel et on lave la solution avec une solution à 5 % de carbonate acide de sodium aqueux et ensuite avec une solution saturée de chlorure
de sodium,, puis on sèche sur du sulfate de sodium anhydre et l'on concentre sous pression réduite. On dissout le résidu brun dans une petite quantité d'éthanol et on ajoute de l'acide chlorhydrique éthanolique tout en refroidissant.-On recueille les cristaux précipités par filtration et l'on recristallise deux fois avec du méthanol. pour obtenir 14g de dichlorhydrate de 8-(3-diméthylaminopropyl)-3-oxo-1-thio�
<EMI ID=59.1>
EXEMPLE. 8.
On reflue sous agitation pendant .10 heures dans un ballon muni d'un appareil à évacuation d'eau une
<EMI ID=60.1>
dine, 13 g de p-chloroaniline et 0,5 g d.'acide p-toluènesulfonique dans 400 ml de toluène. Après refroidissement à
<EMI ID=61.1>
que, et on reflue sous agitation pendant 8 heures-la solution résultante. Après refroidissement à la température ambiante, on ajoute environ 300 ml d'acétate d'éthyle au mélange réactionnel et on lave la solution avec une solution à 5 % de carbonate acide de sodium aqueux et ensuite avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on concentre sous pression réduite. On dissout le résidu dans une petite quantité d'éthanol, et on ajoute de l'acide chlorhydrique éthanolique tout en refroidissant. On recueille les cristaux précipités par filtration et on recristallise deux fois avec
<EMI ID=62.1> .fondant à 269-2710 C avec décomposition.
EXEMPLE 9.
On reflue sous agitation pendant 15 heures dans un ballon muni d'un appareil à.évacuation d'eau un
<EMI ID=63.1>
delique et 400 ml de benzèné. Après refroidissement à la température ambiante, on ajoute environ 300 ml de chloroforme au mélange réactionnel, et on lave le mélange résul-
<EMI ID=64.1>
<EMI ID=65.1>
on sèche sur du sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. On dissout le résidu brun dans l'acétone, et on ajoute à la solution une solution de 4 g d'acide maléique dans 100 ml d'acétone. On recueille les cristaux précipités par filtration et on recristallise dans l'éthanol aqueux pour obtenir 7,6 g de maléate de 8-(2-dibenzyiaminoé- <EMI ID=66.1> fondant à 204-205[deg.] C. EXEMPLE 10.
On reflue sous agitation pendant 15 heures dans un ballon muni d'un appareil à évacuation d'eau un mélange de 10,8 g de 1-(2-dibenzylaminoéthyl)-4-oxopipéridine, 3,0 g de lactamide, 0,5 g d'acide p-toluènesulfonique et 150 ml de. toluène. Après refroidissement à la tem-
<EMI ID=67.1>
solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre,et on concentre sous pression réduite. On dissout le résidu brun dans l'acétone et on ajoute à la solution une solution de 7,6 g d'acide maléique dans 100 ml d'acétone. On recueille les cristaux précipités par filtration et on recristallise dans du 2-propanol pour obtenir 7,0 g de dimaléate de 8-(2-dibenzylami-
<EMI ID=68.1>
point de fusion de 109-110[deg.] C.
Si on utilise le procédé exposé dans les exemples cités ci-dessus, mais en changeant les quantités équivalentes des matières voulues de départ, on peut produire aussi les composés suivants :
<EMI ID=69.1>
fondant à 261�262[deg.] C avec décomposition.
(4) Maléate de 8-(2-anilinoéthyl)-4-m-trifluorométhylphé-
<EMI ID=70.1>
fi
(7) le 8-(2-p-chloroanilinoéthyl)-4-m-trifluorométhylphényl-
<EMI ID=71.1>
décane, fondant à 257[deg.] C avec décomposition et son dimaléate fondant à 211-212[deg.] C avec décomposition, son di(alpha-p-
<EMI ID=72.1>
(13) le dimaléate de 8-(3-diéthylaminopropyl)-4-m-
<EMI ID=73.1>
208[deg.] C avec décomposition.
(18) le dichlorhydrate de 8-(2-diéthylaminoéthyl)-4-p-
<EMI ID=74.1>
fondant à 236-2390 C avec décomposition.
(19) -le dimaléate de 8-(2-diéthylaminoéthyl)-2-phényl-4-m-
<EMI ID=75.1>
à 139-1400 C.
(21) le dimaléate de 8-(2-diéthylaminoéthyl)-2-méthyl-4-m-
<EMI ID=76.1>
décane, fondant à 165[deg.] C.
(22) le dimaléate de 8-(2-diéthylaminoéthyl)-2-phényl-3-
<EMI ID=77.1>
1850 C.
(23) le 4-p-chlorophényl-8-(2-diéthylaminoéthyl)-2,2-
<EMI ID=78.1>
à 148[deg.] C, son dimaléate fondant à 151-152[deg.] C.
(24) le dimaléate de 8-(2-diéthylaminoéthyl)-2,2-diméthyl-
<EMI ID=79.1>
fondant à 2080 C avec décomposition.
(27) le 8-(3-N-méthylanilinopropyl)-2-phényl-3-oxo-1-thio- <EMI ID=80.1> maléate, fondant à 2000 C avec décomposition.
(28) le 8-(3-dicyclohexylaminopropyl)-4-m-trifluorométhyl-
<EMI ID=81.1>
(33) le 1,1-dioxyde dimaléate de 8-(2-diéthylaminoéthyl)-2-
<EMI ID=82.1>
fondant à 1610 C.
(34) le dimaléate de 8-(2-diéthylaminoéthyl)-3-oxo-1-
<EMI ID=83.1>
son dimaléate, fondant à 144-1450 C.
(37) le maléate de 8-(2-dibenzylaminoéthyl)-2-phényl-3-oxo-
<EMI ID=84.1>
dessus de 290[deg.] C.
(42) le dimaléate de 8-(3-morpholinopropyl)-3-oxo-1-
<EMI ID=85.1>
<EMI ID=86.1>
Bien que la présente invention ait été examinée en détail dans la description précédente et les exemples qui y sont.inclus, on peut y apporter des variantes sans toutefois s'écarter du cadre et de l'esprit de ladite invention.
<EMI ID=87.1>
<EMI ID=88.1>
<EMI ID=89.1>
<EMI ID=90.1>
<EMI ID = 1.1>
as well as their acid addition salts and which can be
<EMI ID = 2.1>
In the formula cited above, X represents <EMI ID = 3.1> a hydrogen atom, a lower alkyl group (for example
methyl, ethyl, propyl or butyl) a group
cycloalkyl (for example cyclopentyl, cyclohexyl or
cycloheptyl) an aryl group (for example phenyl,
chlorophenyl, methoxy-phenyl, tolyl or. trifluoro-
- methylphenyl) ,. an aralkyl group (for example benzyl, phenethyl, chlorobenzyl or methoxybenzyl) a group
lower alkyl furyl, (e.g. furfuryl from 3-furyl-
methyl or 2- (2-furyl) ethyl) pyridyl (2,3- or
4-pyridyl) or lower alkyl-pyridyl (eg 2-pyridyl-methyl, 2- (2-pyridyl) ethyl, 3-pyridyl-
<EMI ID = 4.1>
that the adjacent N atom form between them a heterocycle (by
example a pyrrolidine, a piperidine, a morpholine, a
N � -lower alkyl-piperazine, one N'-aryl-piperazine, one
N'-aralkyl-piperazine, or an N '- (2-hydroxyethyl) piperazine);
each R3 and R4 radical represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aryl group; The radical
<EMI ID = 5.1>
an aryl group, an aralkyl group, a lower alkyl-furyl group, the term alk represents an alkylene group having
from 1 to 4 carbon atoms (for example methylene, ethylene, propylene, trimethylene or 2-methyl-trimethylene); and N is either zero or 1; in these definitions the term "lower" in each case means that the alkyl group does not have more than 4 carbon atoms.
Compounds having a group whose formula is:
<EMI ID = 6.1>
where each symbol is defined as above, are known for example in 'US n [deg.] 3,574,204', 3,577,425 and
3,661,902, or in British patent no. [Deg.] 1,203,430, for use as ant-i-psychotic agents or as vasodilators.
The present invention relates to novel compounds of formula I useful as pharmaceuticals for use in liver disorders.
<EMI ID = 7.1>
produced by one of the following methods (i) and (ii):
METHOD (i)
Reaction of a compound of formula:
<EMI ID = 8.1>
with a compound of formula:
<EMI ID = 9.1>
<EMI ID = 10.1>
reactant or a group such as a halogen atom or an alkyl or aryl-sulfonyloxy (for example methyl-sulfonyloxy or
<EMI ID = 11.1>
as above.
More particularly, method (i) comprises two alternatives, one comprising the reaction of a compound of formula:
<EMI ID = 12.1>
with a compound of formula:
<EMI ID = 13.1>
and the other comprising reacting a compound of the formula:
<EMI ID = 14.1>
with a compound of formula:
<EMI ID = 15.1>
where each symbol is defined as above.
The reaction of method (i) is usually carried out in an inert solvent such as methanol, ethanol, 2-propanol, acetone, methyl ethyl ketone, benzene, toluene, xylene. , tetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate,. dimethylformamide, dimethylsulfoxide or a mixture thereof in the presence of an acid acceptor such as sodium carbonate,
<EMI ID = 16.1>
sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, triethylamine, diethylamine or pyridine, and if desired, one can operate in the presence of a catalyst such as potassium iodide.
<EMI ID = 17.1>
reflux temperature of the solvent used but in this case
using a neutral polar solvent such as dimethylformamide or dimethylsulfoxide which varies between 30 and 100 [deg.] C.
The starting compounds (IV) and (V) can be used in the form of the halogenhydrate (for example a hydrochloride or a hydrobromide).
The starting compounds (IV) can be prepared by the method described in Belgian patent n [deg.] 708,051 or a modification of said method.
The starting compounds (VI) can be prepared for example either:
(a) by reacting � 'a compound of formula (IV) with a compound of formula:
Cl-alk-OH (VIII)
and then by reacting the resulting compound and the formula is:
<EMI ID = 18.1>
on a halogenating agent (for example, thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, phosphorus oxychloride, phosphorus enta-chloride) or on an alkyl halide or d 'arylsulfonyl
(for example methyl or phenyl chloride or ink
<EMI ID = 19.1> VI is a halogen atom by reaction of a compound of formula IV with a compound of formula:
<EMI ID = 20.1>
In the case where the amine of formula VII. has a relatively low boiling point such as ammonia, methylamine, ethylamine, la. diethylamine or dimethylamine is used as starting material, the reagent is advantageously carried out under pressure, for example in an autoclave, at a temperature varying between 50 and
120 [deg.] C.
METHOD (ii):
This method, intended to be applied to the production of compounds of formula 1 where X represents -S- or
-0-, comprises the reaction of a compound of the formula:
<EMI ID = 21.1>
on a compound of formula:
<EMI ID = 22.1>
and a compound of the formula:
<EMI ID = 23.1>
<EMI ID = 24.1>
defined as above.
In the case where R5 of the formula XIII is a hydrogen atom, it is preferable to use the compound
<EMI ID = 25.1>
ammonium*
Method (ii) comprises two modifications, the first being a reaction of a compound of formula XI with a compound of formula XIII and then the reaction of the resulting compound of formula:
<EMI ID = 26.1>
<EMI ID = 27.1>
reaction of a compound of formula XI with a compound 'of formula:
<EMI ID = 28.1>
where each symbol is defined as above. '
Compounds XV can be prepared, for example, by causing an ester (for example a methyl, ethyl or propyl ester) of a compound XII to act on a compound XIII.
The reaction of method (ii) is usually carried out in an inert solvent such as benzene, toluene, xylene, chloroform or methylene chloride, in the presence of an acid catalyst such as p-toluene sulfonic, benzene sulfonic acid or phosphoric acid at reflux temperature while removing the water formed
or else in an inert solvent such as ethanol, chloroform, dioxane, tetrahydrofuran, benzene,
toluene or xylene in the presence of a dehydrating agent such as calcium oxide, anhydrous magnesium sulfate, anhydrous zinc chloride or molecular filters at a temperature varying from room temperature up to high temperature.
The compounds of formula I can be converted into the corresponding acid addition salts in a conventional manner by treating the compounds with different inorganic and organic acids e.g. hydrochloric acid
<EMI ID = 29.1>
nitric acid, oxalic acid, maleic acid, .. of
<EMI ID = 30.1>
<EMI ID = 31.1>
addition which result therefrom and which can be accepted from a pharmaceutical point of view have an important effect in the disorders which are provoked experimentally. in the liver of the rat as is shown for example in the following tests :.
I. METHODS.
Male Wistar-type rats (t60-240g) were placed under normal diet and ambient conditions. Animals can be fed and watered by the administration of carbon tetrachloride but fast for
20 hours before being sacrificed. Carbon tetrachloride is dissolved in olive oil and injected intraperitoneally at a dose of 0.67 ml per kg by weight of the animal considered.
<EMI ID = 32.1>
indocyanine (ICG) at a dose of 100 mg per liter 40 hours after the administration of carbon tetrachloride and the animals are decapitated 15 minutes later and serum samples are obtained for analysis. We analyze the content
<EMI ID = 33.1>
determines the activity of glutamic-pyruvic transaminase according to the method of REITMAN (American Journal of Clinical Pathology, Vol. 28, pp 59, 1957).
The test compound is administered orally
<EMI ID = 34.1>
injection of carbon tetrachloride. We treat animals
<EMI ID = 35.1>
protective activity against liver damage as follows:
<EMI ID = 36.1>
reduction: 3, between 30 and 60% = 2, less than 15% = 0.
<EMI ID = 37.1>
II. RESULTS.
<EMI ID = 38.1>
The compounds from A to H are identified below:
Has 8- (2-dimethylaminoethyl) - dihydrochloride
<EMI ID = 39.1>
decane E: 8- (2-diethylaminoethyl) - dimaleate
<EMI ID = 40.1>
diazaspiro, 5 decane
F: 8- (2-methylaminoethyl) dihydrochloride <EMI ID = 41.1>
-After various tests, including those mentioned above, the compounds of the invention represented by formula I and the acid addition salts which are derived therefrom and which can be admitted from the pharmaceutical point of view can be administered safely in the treatment of liver damage - e.g. in acute and chronic hepatitis, in liver cyrosis, in <NDE ID = 42.1>
Toxic hepatitis produced by the ethanol of organo-phosphorous insecticides, chloroform, carbon tetrachloride, etc ... in the form of a pharmaceutical preparation with a suitable vehicle and which can be accepted.
conventionally from a pharmaceutical point of view, without the patients experiencing an adverse reaction.
Pharmaceutical preparations can have any customary form such as tablets, capsules, powders or injections. For example, each tablet which contains 10 mg of an active ingredient is prepared according to the following composition:
<EMI ID = 43.1>
The daily dose of one. compound (I) or
its salt, for adults, usually ranges
between approximately 60 mg and 120 mg, i.e. 6 to 12 tablets, each tablet comprising 10 mg of compound I in
single or multiple dose, but this dose may vary depending on age, body weight and / or severity of disease
which will be treated according to medical prescription.
The present invention will be better understood from the following examples which are given by way of indication but not by way of limitation.
EXAMPLE 1.
Stir at room temperature for
one hour a mixture of 100 g of 4-m-trifluorohydrobromide
<EMI ID = 44.1>
of 2-dimethylaminoethylchloride hydrochloride, 130 g of
<EMI ID = 45.1>
of dimethylformamide and 500 ml of toluene and then the mixture is refluxed for 13 hours. After cooling, the insoluble material is filtered off and the filtrate is concentrated under pressure, reduced. Water is added to the residue and the resulting aqueous mixture is extracted with ethyl acetate. The extract was washed with aqueous sodium chloride solution, then dried over water. anhydrous magnesium sulfate and then concentrated. The gross product
<EMI ID = 46.1>
corresponding drate shows a melting point of 272 [deg.] C with decomposition and the maleate decomposes with a melting point of 226 [deg.] C.
EXAMPLE 2.
5.7 g of 2-diethylamino chloride are added.
<EMI ID = 47.1>
in 100 ml of ethanol and the resulting mixture is refluxed with stirring for 20 hours.
<EMI ID = 48.1>
the filtrate is concentrated under reduced pressure. Ethanolic hydrochloric acid is added to the pale brown residue. The precipitated white crystals were collected by filtration and recrystallized twice with methanol to obtain 3.8 g of 8- (2-diethylaminoethyl) -3-oxo-1- dihydrochloride.
<EMI ID = 49.1>
EXAMPLE 3.
7.5 g of 2-dibenzylaminoethyl chloride are added to a suspension of 8.2 grams of hydrobromide of <EMI ID = 50.1>
15 g of potassium carbonate in one. 80 ml mixture
of dimethylformamide and 80 ml of ethanol and the resulting mixture is refluxed with stirring for 12 hours. After cooling to room temperature, the insoluble material is filtered off and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The brown-red residue is dissolved in chloroform and the solution is washed with water, dried over
magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
The residue is dissolved in acetone and a solution of 3 g of maleic acid in 100 ml of acetone is added to the solution. The precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized from aqueous ethanol to obtain 4.5 g of 8- (2-dibenzylamino-ethyl) -2-phenyl- maleate.
<EMI ID = 51.1>
2050 C.-
EXAMPLE 4.
It is refluxed with stirring for 13 hours a
<EMI ID = 52.1>
hexylamine, 10 g of sodium carbonate, 60 g of dimethylformamide and 100 m of toluene. As long as it is hot, the reaction mixture is filtered and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The white solid was washed with water and recrystallized from ethanol to give 8.5 g of 4-p-chlorophenyl-8- (3-cyclohexylaminopropyl) -3-.
<EMI ID = 53.1>
white levels melting at 173 [deg.] C. The corresponding dimaleate shows a melting point of 223 [deg.] C with decomposition.
4 EXAMPLE 5.
Refluxed with stirring for 15 hours
<EMI ID = 54.1>
decane, 4 g of pyrrolidine, 10 g of sodium carbonate,
50 ml of dimethylformamide and 80 ml of toluene. After cooling, the insoluble material is filtered off and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue is dissolved in toluene and the solution is washed three times with water. then dried over magnesium sulfate and concentrated. The light brown solid is recrystallized twice with isopropyl ether to obtain 8 g of
<EMI ID = 55.1>
white levels melting at 143 [deg.] C. The corresponding dimaleate shows a melting point of 226 [deg.] C with decomposition. EXAMPLE 6.
Heated to 120 [deg.] C in an autoclave for
<EMI ID = 56.1>
and 12 g of diethylamine in 150 ml of ethanol. After cooling, the solvent is removed under reduced pressure and the residue is dissolved in chloroform. The solution is washed twice with water, dried over magnesium sulfate and then concentrated. The remaining solid is recrystallized from propanol-2- to obtain 11g of 4-p-chloro � phenyl-18- (2-diethylaminoethyl) -3-oxo-1) thio-4,8-diazaspiro
<EMI ID = 57.1>
106 � 107 [deg.] C. The corresponding dimaleate shows a melting point of 192 [deg.] C.
EXAMPLE 7.
The mixture is refluxed with stirring for 15 hours in a flask fitted with a water discharge device,
<EMI ID = 58.1>
peridine, 14.5 g of ammonium carbonate, 11 g of thioglycolic acid and 400 ml of benzene. After cooling to room temperature about 300 ml of ethyl acetate is added to the reaction mixture and the solution is washed with 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then with saturated chloride solution.
sodium, then dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The brown residue is dissolved in a small amount of ethanol and ethanolic hydrochloric acid is added while cooling. The precipitated crystals are collected by filtration and recrystallized twice with methanol. to obtain 14g of 8- (3-dimethylaminopropyl) -3-oxo-1-thio �
<EMI ID = 59.1>
EXAMPLE. 8.
The mixture is refluxed with stirring for 10 hours in a flask fitted with a water evacuation apparatus.
<EMI ID = 60.1>
dine, 13 g of p-chloroaniline and 0.5 g of p-toluenesulfonic acid in 400 ml of toluene. After cooling to
<EMI ID = 61.1>
that, and the resulting solution is refluxed with stirring for 8 hours. After cooling to room temperature, about 300 ml of ethyl acetate is added to the reaction mixture and the solution is washed with 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then with saturated sodium chloride solution, followed by washing with 5% aqueous sodium bicarbonate solution and then saturated sodium chloride solution. dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is dissolved in a small amount of ethanol, and ethanolic hydrochloric acid is added while cooling. The precipitated crystals are collected by filtration and recrystallized twice with
<EMI ID = 62.1>. Melting at 269-2710 C with decomposition.
EXAMPLE 9.
The mixture is refluxed with stirring for 15 hours in a flask fitted with a water evacuation apparatus.
<EMI ID = 63.1>
delique and 400 ml of benzene. After cooling to room temperature, about 300 ml of chloroform is added to the reaction mixture, and the resulting mixture is washed.
<EMI ID = 64.1>
<EMI ID = 65.1>
it is dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The brown residue is dissolved in acetone, and a solution of 4 g of maleic acid in 100 ml of acetone is added to the solution. The precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized from aqueous ethanol to give 7.6 g of 8- (2-dibenzyiamino- maleate <EMI ID = 66.1> mp 204-205 [deg.] C. EXAMPLE 10 .
A mixture of 10.8 g of 1- (2-dibenzylaminoethyl) -4-oxopiperidine, 3.0 g of lactamide, 0.5 is refluxed with stirring for 15 hours in a flask fitted with a water discharge device. g of p-toluenesulfonic acid and 150 ml of. toluene. After cooling to the temperature
<EMI ID = 67.1>
saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The brown residue is dissolved in acetone and a solution of 7.6 g of maleic acid in 100 ml of acetone is added to the solution. The precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized from 2-propanol to give 7.0 g of 8- (2-dibenzylamine dimaleate.
<EMI ID = 68.1>
melting point 109-110 [deg.] C.
If the process set forth in the examples cited above is used, but changing the equivalent amounts of the desired starting materials, the following compounds can also be produced:
<EMI ID = 69.1>
melting at 261 262 [deg.] C with decomposition.
(4) 8- (2-Anilinoethyl) -4-m-trifluoromethylphé-maleate
<EMI ID = 70.1>
fi
(7) 8- (2-p-chloroanilinoethyl) -4-m-trifluoromethylphenyl-
<EMI ID = 71.1>
decane, melting at 257 [deg.] C with decomposition and its dimaleate melting at 211-212 [deg.] C with decomposition, its di (alpha-p-
<EMI ID = 72.1>
(13) 8- (3-Diethylaminopropyl) -4-m- dimaleate
<EMI ID = 73.1>
208 [deg.] C with decomposition.
(18) 8- (2-Diethylaminoethyl) -4-p- dihydrochloride
<EMI ID = 74.1>
melting at 236-2390 C with decomposition.
(19) -8- (2-Diethylaminoethyl) -2-phenyl-4-m- dimaleate
<EMI ID = 75.1>
at 139-1400 C.
(21) 8- (2-Diethylaminoethyl) -2-methyl-4-m- dimaleate
<EMI ID = 76.1>
decane, melting at 165 [deg.] C.
(22) 8- (2-Diethylaminoethyl) -2-phenyl-3- dimaleate
<EMI ID = 77.1>
1850 C.
(23) 4-p-chlorophenyl-8- (2-diethylaminoethyl) -2,2-
<EMI ID = 78.1>
at 148 [deg.] C, its dimaleate melting at 151-152 [deg.] C.
(24) 8- (2-Diethylaminoethyl) -2,2-dimethyl- dimaleate
<EMI ID = 79.1>
melting at 2080 C with decomposition.
(27) 8- (3-N-methylanilinopropyl) -2-phenyl-3-oxo-1-thio- <EMI ID = 80.1> maleate, melting point at 2000 C with decomposition.
(28) 8- (3-dicyclohexylaminopropyl) -4-m-trifluoromethyl-
<EMI ID = 81.1>
(33) 8- (2-Diethylaminoethyl) -2- 1,1-dioxide dimaleate
<EMI ID = 82.1>
melting at 1610 C.
(34) 8- (2-Diethylaminoethyl) -3-oxo-1- dimaleate
<EMI ID = 83.1>
its dimaleate, melting at 144-1450 C.
(37) 8- (2-dibenzylaminoethyl) -2-phenyl-3-oxo- maleate
<EMI ID = 84.1>
above 290 [deg.] C.
(42) 8- (3-morpholinopropyl) -3-oxo-1- dimaleate
<EMI ID = 85.1>
<EMI ID = 86.1>
Although the present invention has been discussed in detail in the foregoing description and the examples included therein, variations may be made without departing from the scope and spirit of said invention.
<EMI ID = 87.1>
<EMI ID = 88.1>
<EMI ID = 89.1>
<EMI ID = 90.1>