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"Procédé de préparation.de beuzène-sulfonyl-semicarbazides".
On a déjà proposé de préparer des 4-benzène-sulfo-
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ny1-'i.'l-alkyléne-semicarbazides ai.ant une forte activité antibiabétique, par réaction de benzine-sulfonamides avec des alkylène-imino-isocyanates. Au lieu de ces isocyana- tes on peut aussi utiliser des dérivés de ceux-ci, par exem- ple des chlorures et des esters d'acides alkylène-imino-
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carbamiques ainsi que des '1.1-alkyléne-semicarbazidex.
Ces procédés ne répondent pas aux exigences de l'industrie.
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Les isocyanates eux-r.r3es sont extrêmement instables, ils ont tendance à se dimériser et c'est pourquoi ils ne con- viennent @as comme matières de départ pour la réaction avec
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des benzène-sulfonamides sur une échelle technique (cf. or- ganic reactions, tome III, page 337),même si l'on doit admettre leur formation intermédiaire lors de différentes réactions ultérieures(cf. la formation d'hydrazine comme produit secondaire dans la dégradation de l'urée selon Hoffmann).
Sous ce rapport, les chlorures d'acides carba- miques, formés soit comme produits préliminaires dans la préparation d'isocyanates soit par fixation d'acide chlo- rhydrique sur des isocyanates correspondants,,n'ont pas acquis d'importance industrielle non plus. Il est certes
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possible d'obtenir des 4-benzène-sulfonyl-'I. 'I-alkylène-se- juicarbazides à partir de '1.'I-alkylène-seI11icarbazides ou des esters alkyléne-imi,nocarbamiques, dont la préparation est décrite dans la littérature, par réaction avec des ben-' zène-sulfonamides, favorablement sous forme de leurs sels alcalins. Mais, dans ce cas également les rendements sont si faibles qu'en pratique industrielle on ne peut pas fai- re usage d'un tel procédé.
Un procédé légèrement modifié, à savoir la réaction de sels sodiques de benzène-sulfona-
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mides avec des '1."-alkylène-seItlicarbazides acylés en posi- tion 4, n'offre pas non plus d'avantages; au contraire, ce procédé donne des résultats moins satisfaisants que celui faisant usage des composés non-acylés.
Or, la demanderesse a trouvé que l'on peut obte- nir avec de très bons rendements et de manière technique- ment simple, par une réaction au cours régulier, des ben-
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zène-sulfonyl-serüicarbazides purs répondant à la formule générale
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dans laquelle X et Y peuvent être identiques ou différents
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et désignent des atomes d'hydrogène ou d'halogène ou des groupes alkyles ou alcoxy contenant au plus 6 atomes de carbone et Y peut aussi représenter un reste trifluométhyle, -N3- acétyle ou benzoyle, si X désigne l'hydrogène, et Z désigne un groupe alkylène qui contient 3 à 7 atomes de carbone et qui peut porter comme substituants d'autres res- tes alkyles de bas poids moléculaire,
en faisant réagir des benzène-sulfonamides répondant à la formule générale
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dans laquelle X et Y ont les significations mentionnées ci-dessus, avec des 1.1.5.5-alkylène-carbohydrazides répon- (lent à la formule générale
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dans laquelle Z a la. signification donnée ci-dessus, à des températures supérieures à 100 C.
Le succès du procédé de l'invention est surprenant parce qu'avec des 1.1-alkylène-semicarbazides dépourvus de substituant sur un côté et même avec des 1.1-alkylène- semicarbazides acylés en position 4, les benzène-sulfona- mides ne sont pas capables de rompre la liaison 2.3 (liai- son d'liydrazide) pour donner une réaction déviée par rap- port à la réaction difficile qu'est la rupture de la liai- son 3.4(liaison d'amibe).
Abstraction faite de la bonne accessibilité des matières de départ et de la facilité de réalisation du procédé objet de l'invention, la réaction se distingue, avant tout, par son cours rapide eu univoque ainsi que par les excellents rendements obtenus.
Comme benzène-sulfoneunides on mentionnera, par exemple, les composés suivants que l'on utilise favorable- meut sous forme de leurs sels :
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le benzène-sulfonamldes le 4-chloro-benzène-sulfonamide, le 4-bromo-benzène-sulfcnamide, le 4-fluoro-benzène-
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sulfonamide, le 2-aiéthyl-benzène-sulfonamide, le -méthyl- benzène-suifonamide, le 4-méthyl-benzène-sulfonamide, le 3-étliyl-benzène-sulfonamide, le 4-éthyl-benzène-sulfonamide, le 4-.sopropyl-benzène-sulfonamide, le 3-méthoxy-benzène- sulfonamide, le4-méthoxy-benzène-sulfonamide, le 4-éthoxy-
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benzène-sulfonamide, le 3-trifluorométhyl-benzène-sulfona- mide, le 4-;
ert.butyl-benzène-sulfonamide, le 4-isoamyl- benzène-sulfonamide, le 4-tert-bénzène-sulfonamide, le 4-pentyl(3')benzGne-sulfonamide, le 4-n-hexyl-benzène- sulfonamide, le 4-N3-benzène-sulfonamide, le 4-acétyl- benzène-sulfcnamide, en outre le 3.4-aiméthyl-benzène-sul- fonamide, le3.4-diméthoxy-benzène-sulfonamide, le 3.4-di- chloro-benzène-sulfonamide, le 3-chloro-4-méthyl-benzène- sulfonamide, le2-chloro-5-mécriy.-benzène-sulfonamide, le 3-chloro-4-mét;hoxy-benzène-sulfonamide, le 3-méthyl-4-métho- xy-bonzène-suifonamide, le 3-tluorô-4-méthyl-benzène-sulfo- ! namide. On obtient ces substances de manière facile selon des procédés connus décrits dans la littérature.
On peut préparer les 1.1.5.5-alkylène-carbohydra- zides, utilisés pour la réaction avec les benzène-sulfona- mides mentionnés ci-dessus d'une manière simple et avec de ' bons rendements par l'intermédiaire des esters alkylène-
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zmino-carbamiques correbpondants - qui peuvent être pré- parés par réaction des 'I.'1-alkylène-h,ydrazinea avec l'es- ter chloroformique - en les faisant réagir à '150'0 environ à l'état fondu avec uneautre mole de 'I.1-alkylène-hydra- zine. Les .'1.5.5-alkylène-carbohydrazides sont solubles dans des hydrocarbures et peuvent être obtenus à l'état très pur par recristallisation dans ces solvants.
Comme substances de départ on mentionnera par exemple :
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le 'f.").5.5-trim6thylène-carbohydrazide, la 't .'I .5.5-tëtra- méthylène-carbohydrazide, le 'i.1.5.5"pentamétbylène-carbohy- drazide, le 'I.'l.5.5-hexaméthylène-carbohydrazide, le 'l ,fl .5.5- ) heptaméthylène-carbohydrazide ainsi que les composés corres- pondants porteurs de restes alkyles à bas poids moléculaire.
Une manière avantageuse de réaliser le procédé ob- jet de l'invention consiste à chauffer dans un ballon ouvert
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un sulfonamide portant des substituants correspondants sous forme d'un sel alcalin, en particulier sous forme du sel so- dique, conjointement avec un 1.1..5-alkylène-carbohydrazide, avantageusement en quantités équimolaires. Il convient que la température réactionnelle soit. supérieure à 100 C, en par-
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ticulier comprise entre 'f50 et 2v0 G. Dans la plupart des cas la masse fondue ainsi obtenue se solidifie déjà au bout de 5 minutes avec formation du sel alcalin du produit désiré, sel que l'on peut convertir en composé libre par dissolution dans l'eau et acidification. On obtient en général, dans le présent procédé, des rendements s'élevant a 80 - 9U %.
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Les benzène-sulfonyl-semicarbazides obtenus selon le procédé objet de l'invention sont des médicaments infères- sants qui se distinguent, en particulier, par une bonne acti- vité hypoglycémiante accompagnée d'une toxicité minime.
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Ainsi qu'il ressort du tableau suivant, le 4-(2'-mèthyl-bun- zène-sulfonyl)-'1.1-aentaméthylène-semicarbazide préparé confor- mément à l'invention et donné au lapin à la dose de 4UU mg/kg par voie buccale provoque une forte baisse'de la glycémie.
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<tb> Temps <SEP> en <SEP> heures <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 6
<tb>
<tb>
<tb> Baisse <SEP> de <SEP> la <SEP> glycémie
<tb>
<tb> en?. <SEP> -14 <SEP> -20 <SEP> -23 <SEP> -28 <SEP> -31 <SEP> -36
<tb>
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En donnant le 4-(4'-m4thyl-benzène-sulfonyl) ., .1- 4 tétraméthylène-semicarbazide préparé conformément à l'invention,
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au lapin à la dose de 'IU0 mg/kg on .6ut observer une baisse
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de la glycémie de 30 % au bout de 6 heures.
La glycémie se mesure de la manière habituelle par la cathode de Hagedorn et Jensen.
L'efficacité des composés conformes à l'invention est particulièrement mise en lumière par des tests effectués dans le domaine.des doses liminaires(doses seuils). Par "dose liminaire" on entend la quantité de corps actif expri- mée en mg par kg de poids corporel de l'animal d'essai, qui doit être administrée par la voie intraveineuse ou la voie buccale pour produire encore une baisse de glycémie sensible en comparaison d'animaux témoins maintenus dans les mêmes con-
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ditions. un a ainsi constatere la dose liminaire pour les benzène-sulfonyi-semicarbazides conformes à l'invention est très basse.
C'est ainsi que les doses de 4-j4'-méthyl-benzéne- sulfonyl) -'1 . 'I-t étramé"thylène-send-carbazide suffisantes pour produire une baisse de la glycémie, chez le lapin, est de '1,25 à 2,5 mg/kg par la voie intraveineuse, et de 5mg/kg per os.
Les valeurs témoins obtenues pour les doses liminaires dans
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les mêmes conditions sur le lapin pour la l-4-méthyl-benzène- slfonyl)-N'-n-butyl-urée, composé connu, sont de 35 mg/kg per os et de 20 mg/kg par la voie intraveineuse. On peut donc
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. conclure qw le 4-(4'-mthyl-benzène-sulfonyl)-').'t-tétraméthy- ene-semicarbazide est --- 7 fnis plus efficace per os et 8 à 16 fois plus efficace par la voie intraveineuse, que le com- posé de comparaison connu.
Les composés conformes à l'invention doivent donc servir de préférence à la confection de préparations hypogly- cémiantes administrables par la voie buccale et destinées au traitement du diabète (Diabètes mellitus). Les sulfonyl-semi-
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carab8zîdes peuvent alors être utilisés telq quels ou sous for- me de leurs sels avec des bases ou des acides ou en présence de corps qui conduisent à la formation de sels.
Pour former
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des sels on peut par exemple utiliser.des agents alcalins, com- me les hydroxydes, carbonates, et bicarbonates de métaux alca- lins ou alcalino-terreux, ainsi que des bases organiques phy- siologiquement tolérées; également des acides,=.comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique et'
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l'acide amidosulfonique.
Les préparations médicinales' sont de préférence des comprimés qui, en plus des composés conformes à l'inven- tion contenus en quantités d'environ 0,05 à 0,5 g par dose unitaire, renferment les excipients et les véhicules usuels, comme le talc, l'amidon, le lactose, l'adragante ou le stéara- te de magnésium.
Les exemples suivants illustrent la présente inven- tion sans aucunement en limiter la portée.
EXEMPLE 1 :
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4-(4'méthyl-benzène-sulfonyl)-'t.'I-héxaméthylène-semicarbazide On mélange bien Olb9O g de dérivé sodiqùe du 4-toluène-sulfonamide avec 'I.2 gramme de 't.'1.5.5-hexaméthy-. lène-carbohydrazide et on introduit le mélange dans un baih chauffé à 'I80 C, tout en agitant. Arès '10 minutes bn refroi- dit le mélange réactionnel, on le dissout dans l'eau, on filtre,
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et onhcidifie le filtrat avec de l'acide acétique. On essore à la trope le précipité formé et on le recristallise dans de
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l' éthanol . Le 4-(4' -méthyl-benzène-sulfonyl)-'I .'1-hexaméthylè- ' ne-semicarbazide d'un blanc pur obtenu avec un très bon ren- dement fond à 167 C.
De manière analogue on obtient, en faisant réagir
EMI7.5
1,05 g de dérivé sodique du 3.4-diméthyl-benzéne-sulfonanide avec '1,25 g de n.n.5.5-hexaméthylène-carbohydrazide pendant 5 minutes à 'lû0 C, le 4-('.4'-diméthyl-benzène-sulfonyl)-.9- hU:X;f.tUl,',lhyHlIle-IH'illl\HtvbL\:,,;\'t1ti 'lU funà 1. 'i"µ-'ii.?"ù, Quunti%é obtenue : 1,25 g(rendement : 81 %).
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Da manière analogue on obtient également avec un bon rendement, en faisant réagir 2,75 g du dérivé sodique du
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4-chlorobonzène-sulfonamide et 3,3 g de 1.'1.5.5-hexaméthylène- carbohydrazide pendant 15 minutes à 150 0, le 4-(4'-chloro- F beniéne-sultouyl)-l.1-hexaméthylène-semicarbazide qui fond à' i'92"C< '192 0w ' EXEMPLE 2 4-benzène-sulfon,yl-1.1-pentaméthylène-seani.carbazide , On broie bien '1,8 g de dérivé sodique du benzène- sulfonamide avec z3 g'de 'I , I .5.5-pentaméthylène-carbohydra- zide dans un mortier'et on chauffe le mélange pendant 15 mi- nutes à 180 C tout en agitant. Après refroidissement, on dis- Bout le mélange réactionnel dans 30 cm3 d'eau, cn le filtre et : on acidifie le filtrat avec de l'acide acétique.
On essore re à la trompe le précipité formé et on le cristallise dans du méthanol. On 'obtient avec un.rendement de 78 % le 4-benzène-
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v'sulfony,-'1.'I-pentsméthylèna-sem3carbazide qui fond à 117500.
Do -manière analogue on obtient, en faisant réagir 2,0 g de dérivé sodique @u 2-méthyl-benzène-sulfonamide et
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2,' 8 de 'i.'1.5.5-pentaméthylène-darbohydrazide pendant 15 mi- ,nutes à '15U -'t0 ,C, le 4-(2'-méthyl-benzéne-sulionyl)-fl.fl-pen- taméthylène-semicarbazide, avec un rendement de 90 %. Point de fusion : 172 C.
De manière analogue en obtient le 4-(4'-méthyl-
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benzènesulfonyl)=t.'t-penta:.éthylène-semicarbazi3e avec un rendement de 85 'Î'C" à partir de 0,4Q g de dérivé sodique du 4- toluène-sulfonamide et 0,5 gode 'I .n, 5.5-pentunéthylèn-carbo- hydrazide en agitant le mélange pendant 10 minutes à '160 0 et .en le traitant ensuite de manière usuelle. La substance obtenue fond à 205 C (après recristallisation dans de l'étha- nol).
De manière analogue on obtient le 4-(4'-chloro-
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benzène sulfonyl)-l.1-pentaméthylène-semiuarbazide en fai-
EMI9.2
sant réagir à j010 pendant '15 minutes 1,0 g de dérivé sodi- que du 4-chloro--benzène-sulfonamïde et "i,'1 g de ".:'.5.5-pen- taméthylène-carbohydrazide. Point de fusion : 213 C (après recristallisation dans un mélange éthanol-d,iméthylformamide).
De manière analogue on obtient également, en ài- sant réagir 2,'I.g de dérivé sodique du 3,4-diméthyl-benzène- sulfonamide et à,3 g de n ,n .5.5-pentaythyléne-carbohydrazide
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.
EMI9.4
pendant 5 minutes à 'tis0 C, 2,6 9(8'l % de la quantité thés±1- que) de 4-(3'.4'=diméthl-benzène-sulfonyl)=I.'1-pentaméthylè- ne-semicarbazide]. Ce composé fond à 't65-'16? 0 (après recrus- tallisation dans' un mélange méthanol/eau). , Le 4-(4'-mèthoxy-benzène-sû.fonyl)-.n-pentaméthylè- ne-seinicarbazide.se forme également avec un bon rendement à partir de 2tO g de dérivé sodique du 4-méthoxy-benzène-sulfo- namide et 2,3 g de n.n.5.5-penta-méthylène-carbohydrazide que l'on fait réagir:pelldant n0 minutes à 180 C.
Le 4<4'-méthoxy- benène-sulfonyl)-1.1-pentaméthylène-semicarbazide ainsi obte- nu fond à '/70-"72 0 iprés recristaili$ation.dans du méthanol.
Un obtient d'une manière analogue les composés sui-
EMI9.5
vanats en faisant réagir les composantes correspondantes
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le 4-(4'-isopropyl-benzène-sul'fonyl)-n.'1-tétraméthylène-semi- carbazide qui fond a l74-l75 C (cristallisé dans un mélange
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méthanol/eau), '
EMI9.8
le 4-(4'-tert.-bù.tyl-benzène-sulfonyl)-'1.1-técraméthylène-
EMI9.9
semicarbazide, point de fusion 186-187*0(cristallisé dans de
EMI9.10
- l'isopropanol), le 4-(2'-mÉthyl-benzène-sulionyl)-'i.'1-peni:
améhyléne-semi- carbazide, point -de fusion 'i78 0(cristal?isé dans du méthanol), le 4-benzène-sulfonyl-n.'I-('mthyl-pentaméthylène)-semicarba- zide, point de fusion 'y'-n93 C (cristallisé dans du méthanol), le 4-benzène-sulionyl-1,1-hexamthylène-semicarbazicLet pomt due fusion 't59-'i6'1 C (cristallisé dans du méthanol),
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le 4-(3'-fluoro-4'-méthyl-beuzène-suifonyl)-'I.*I-pentaméthylè- ne-semicarbazide, point de fusion '150-'15'IOO(cristallisé dans d,i méthanol), le .j(3' -chl.oro-4' -mc.thoxy-benzéne-sulforpl )-'1 .'I-tétraméthy- lène-s6iaicarbazide, point de fusion '144-145 0(cristallisé
EMI10.2
dans du méthanol aqueux),,
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le 4-i3'-chloro-4'-mcthoxy-benzëne-su.l.fonyl)-.'I-pentaméthylè- 2e-semicarbazide, point de fusion '14-'4? C (cristallisé dans
EMI10.4
du méthanol aqueux),
EMI10.5
le N-(3'-àiahloio-benzéne-snlònyl)-N'-'1.'1-hexxùéthyléne-se- mica%baziàe, point de fusion 'lb6 C (cristallisé dans de l'étha- nÓl), rt la 4-('-mého-5'-ch-.oro-bwzène-sulfonyl)-'I.'I-hexr.anëthylè- ne-snic6zrbàziào, point de fusion '/73-17.5 0( cristallisé dans un mélange diméthyl-formamide/mé1ihanol) le 4-('-méthyl-4'-méthacy-benzène-sulfonyl)-'I.'I-tétramµthy- lèn'e-se1carbazide, point de fusion ''53-155"C (cristallisé
EMI10.6
dans 'un mélange éthanol/eau),
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le 4-(3'-méthyl-4'-méthoxy-benzène-sulfonyl)-n.1-pentaméthy- lêne-gumicarbazidel poinz de fusion 158-160*0(cristallisé
EMI10.8
dans( un mélange éthanol/eau),
EMI10.9
(X) le 4..f4'-n-prapyl-benzène-su..fonyl)-I.'i-,pentaméthyléne-semi- cajybazide, point de fusion 144-')46"C\ (cristallisé dans un
EMI10.10
mélange éthanol/eau),
EMI10.11
le 4-(4' -éthyl-benzène-sulfonyJ.)-'j . 'I-pentamé Ghylène-semicar- bazide, point de fusion 'i14-'1/â C(cristallisé dans du métha-
EMI10.12
nol),
EMI10.13
le +-(2'-chloro-benzéne-sulfouyl)-'I.'1-texaméthylène-semicar-
EMI10.14
bazide, point de fusion '164-'16610(.cristallisé dans de l'étha- nol),
EMI10.15
le 4-(3'-chloro-benzéne-xulfonyl)-'i.'t-héxanéKhyléne-semicar- bazide, point de fusion 155 C(cristallisé dans de l'éthanol), , .<*> 16 4rtâ' .4'-dinéthoxy-benzéng..sulfonylj-1.1-gentaméthylène- aeùiiaarbaziàe, point de fusion 154w156 C (cristallisé dans
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un mélange éthanol/eau),
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le 4-(2'-brono-benzéne-suifonyl)-'l.1-hexanéthyléne-senicarba- ' zide, point de fusion 174-176 C avec décomposition (cristalli- sé dans de l'éthanol),
EMI11.2
le 4-(3¯'-bromo-benzéne-xulfonyl>-'l .'l-hexaméthyléne-seniaarba- zide, point de fusion 159-'161'0(cristallisé dans de l'éthanol),
EMI11.3
le 4-(3'-méthyl-benzène-sulfonyl)=t.'1-hexaméthylène-semicarba- zide, point de fusion '141-i42 ü(cristallisé dans du méthanol), le 4-(4'-éthoxy-benzèns-sulfonyl)-n.1-hexaméthylène-seniicar- bazide, poinr de fusion 170-172 C (cristallisé dans du métha- nol),
EMI11.4
le 4-(41-mzthoDry-benzène-suifonyl)-@l.,I-(a,cx-dim6thyl-trim6thy- lène)-semicarbazide, point de fusion 168-170 C (cristallisé dans un mélange ethanol/eau) ,
EMI11.5
le 4-(3'-trifluoro:
uéhyl-benzène-suifon.yl)-o.'i-her.amét.ylène- semicarbazide, point de fusion 159-161 C (cristallisé dans un mélange éthanol.eau),
EMI11.6
le 4-(4'-ùierhyl-benzéne-xuiionyl)-'1,'l-heptanéKhyléne-semi- carbazide, point de fusion 138-139 C (cristallisé dans un mé- lange méthanol/eau).
EXEMPLE 3 :
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4-(4'-méthyl-benzène-sulfonyl)-1.7-tétramhylène-semicarba- zide Le 4-14'-né*hy1-beniénesulfonyl)-'l,fl -titraaéthyléne semicarbazide se furme par réaction de 2,U g de dérivé sodi- que du 4-toluène-sulfonanide avec 2,0 grammes de 1.1.5.5-cétra- méthylène-carbohydrazide. Un broie les composantes dans un .mortier et on chauffe le mélange dans un Erlenmeyer, tout en agitant, pendant: 5 minutes à 180 C. On dissout le sel sodi- que refroidi dans d l'eau, ou filtre, et on acidifie le fil- trat avec de l'acide acétique. Un recristallise dans du mé- thanol le précipité qui s'est formé. Un obtient 2,6 g de
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4-(4'-méthyl-benzène-sulfonyl)-ri.1-tcetraméthylène-semicarba- zide (rendemant sa $) .Point de fusion '18U-'t82 C.
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De manière analogue on obtient le 4-benzène-sulfo- ny.-'1.'i-tétraméthylène-semicarbazide avec une rendement de eu % en faisant réagir 0,9 g de dérivé sodique du benzène- sulfonamide et '1,0 g de '!.'1.5.5-tétraméthylène-carbohydrazide pendant 5 minutes à 180 C. Point de fusion 172 C (après re- cristallisation dans du méthanol).
On obtient également de maniera analogue le 4-(4'-
EMI12.2
chloro-benzène-sulfonyl)-1.1-tétraméthylène-s8mÍcarbazide avec un rendement de 90 10 à partir de 0,9 g de dérivé sodique du 4-ctiloro-bunzène-sulfonamide et 0,9 g de 'l.1.5.5-tétraméthy- lène-carbohydrazide, en agitant le mélange des composantes pendant 5 minutes à 180 C. La substance obtenue fond à '198 0 (après recristallisation dans du méthanol).
EXEMPLE 4 :
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4-(4'-:enzoyl-benzène-sulfonyl)-1,'I-pentaméthylène-semioar: bazide.
On chauffe '1,4 g de dérivé sodique du benzophénone-
EMI12.4
4-sulfonamide avec 1,'!5 g de 'I .'I .5.5-bis-pentaméthylène-car- bohydrazide dans un Erlenmeyer pendant 5 minutes à '180 0. On dissout le sel sodique refroidi dans de l'eau, on l'acidifie avec de l'acide acétique et on recristallise dans du méthanol le précipité formé. On recueille 1,5 g de produit (82 % de la quantité théorique). Point de fusion 192 C.
EXEMPLE 5 : ,
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4-(4'-acétyl-benzéne-sulfonyl)-'i.'I-pentaméthylène-semicarba- zide.
En faisant réagir le dérivé sodique de l'acétophé- none-4-sulfonamide avec le 1.1.5.5-bis pentaméthylène-carbo- hydrazide selon les prescriptions données à l'exemple 4 on
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obtient le 4-(4'-acétyl-benzéne-sulònyl)-'1,'l -pentaméthyléne- semicarbazide avec un rendement de 81 %. Point de fusion 196- 198 C (aprs recristallisation dans du méthanol).
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EXEMPLE 6 :
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4-(4'-trifluoro-néthyl-benzéne-sùlfonyl)-1 .1-pentaméthyléne- semicarbazide.
On mélange 1,25 g de dérivé sodique du 4-trifluoro-
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mèthyl-benzène-sulfonamide avec '1,3 g de h.n.5.5-bis-penta- méthylène-carbohydrazide et on chauffe le mélange pendant 5 minutes à '100 0 dans un Erlenmeyer. On dissout dans l'eau le sel sodique solidifié, on le précipite avec de l'acide acéti- que binormal, après refroidissement à 5 C on le sépare par filtration et on le recristallise dans du méthanol. Point de
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fusion 2'i3 C. Quantité obtenue : 1,48 g (85,7G" de la quantité théorique).
EXEMPLE 7 :
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+-(3' -trifluoromcthyl-'oenzène-sulfonyl). I .'I-pentaméthylène- semicarbazide
On mélange bien 1,25 g de dérivé sodique du 3-tri-
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fluorométhyl-benzène-sulfonamide avec It'13 g de 'I.'1.5.5 bis-. pentaméthylène-carbohydrazide et on chauffe le mélange pendant 7 minutes à 16000, On dissout dans de l'eau le sel sodique ainsi obtenu et on l'acidifie avec de l'acide acétique. La substance fond à 172 C après recristallisation dans du métha- nol. On en recueille 1,270 g (73 % de la quantité théorique).
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"Process for the preparation of beuzene-sulfonyl-semicarbazides".
It has already been proposed to prepare 4-benzene-sulfo-
EMI1.2
ny1-'i.'l-alkylene-semicarbazides having a strong antibiabetic activity, by reaction of benzine-sulfonamides with alkylene-imino-isocyanates. Instead of these isocyanates, it is also possible to use derivatives thereof, for example chlorides and alkylene-imino-acid esters.
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carbamics as well as' 1,1-alkylene-semicarbazidex.
These processes do not meet industry requirements.
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Isocyanates themselves are extremely unstable, they tend to dimerize and therefore they are not suitable as starting materials for the reaction with
<Desc / Clms Page number 2>
benzene-sulfonamides on a technical scale (cf. organic reactions, volume III, page 337), even if one must admit their intermediate formation during various subsequent reactions (cf. the formation of hydrazine as a side product in degradation of urea according to Hoffmann).
In this connection, the chlorides of carbamic acids, formed either as preliminary products in the preparation of isocyanates or by the attachment of hydrochloric acid to corresponding isocyanates, have not acquired industrial importance either. . It is certainly
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possible to obtain 4-benzene-sulfonyl-'I. 'I-alkylene-sejuicarbazides from' 1.'I-alkylene-seI11icarbazides or alkylene-imi esters, nocarbamic, the preparation of which is described in the literature, by reaction with benzene-sulfonamides, favorably in the form of their alkali salts. However, in this case also the yields are so low that in industrial practice such a process cannot be used.
A slightly modified process, namely the reaction of sodium salts of benzene-sulfona-
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Neither amides with acylated '1' -alkylene-silarbazides in position 4, on the contrary, this process gives less satisfactory results than that using the non-acylated compounds.
Now, the Applicant has found that it is possible to obtain very good yields and in a technically simple manner, by a reaction in the regular course of ben-
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Pure zene-sulfonyl-serüicarbazides corresponding to the general formula
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where X and Y can be the same or different
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and denote hydrogen or halogen atoms or alkyl or alkoxy groups containing at most 6 carbon atoms and Y can also represent a trifluomethyl, -N3-acetyl or benzoyl residue, if X denotes hydrogen, and Z denotes an alkylene group which contains 3 to 7 carbon atoms and which may bear other low molecular weight alkyls as substituents,
by reacting benzene-sulfonamides of the general formula
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in which X and Y have the meanings mentioned above, with 1.1.5.5-alkylene-carbohydrazides corresponding to the general formula
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in which Z has the. meaning given above, at temperatures above 100 C.
The success of the process of the invention is surprising because with 1.1-alkylene-semicarbazides devoid of a substituent on one side and even with 1.1-alkylene-semicarbazides acylated in the 4-position, the benzene-sulfonamides are not capable. to break bond 2.3 (hydrazide bond) to give a reaction deviated from the difficult reaction of breaking bond 3.4 (amoeba bond).
Apart from the good accessibility of the starting materials and the ease of carrying out the process which is the subject of the invention, the reaction is distinguished, above all, by its rapid course and unambiguous as well as by the excellent yields obtained.
As benzene-sulfoneunides, there may be mentioned, for example, the following compounds which are favorably used in the form of their salts:
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benzene-sulfonamide, 4-chloro-benzene-sulfonamide, 4-bromo-benzene-sulfcnamide, 4-fluoro-benzene-
EMI4.2
sulfonamide, 2-aiethyl-benzene-sulfonamide, -methyl-benzene-sulfonamide, 4-methyl-benzene-sulfonamide, 3-ethyl-benzene-sulfonamide, 4-ethyl-benzene-sulfonamide, 4-. sopropyl-benzene-sulfonamide, 3-methoxy-benzenesulfonamide, 4-methoxy-benzenesulfonamide, 4-ethoxy-
EMI4.3
benzene-sulfonamide, 3-trifluoromethyl-benzene-sulfonamide, 4-;
ert.butyl-benzene-sulfonamide, 4-isoamyl-benzene-sulfonamide, 4-tert-benzene-sulfonamide, 4-pentyl (3 ') benzGne-sulfonamide, 4-n-hexyl-benzene-sulfonamide, 4-N3-benzene-sulfonamide, 4-acetyl-benzene-sulfonamide, in addition 3.4-aimethyl-benzene-sulfonamide, 3.4-dimethoxy-benzene-sulfonamide, 3.4-di-chloro-benzene-sulfonamide , 3-chloro-4-methyl-benzenesulfonamide, 2-chloro-5-mecriy.-benzene-sulfonamide, 3-chloro-4-met; hoxy-benzenesulfonamide, 3-methyl-4-metho - xy-bonzene-sulfonamide, 3-tluoro-4-methyl-benzene-sulfo-! namide. These substances are easily obtained according to known methods described in the literature.
The 1.1.5.5-alkylene-carbohydrazides used for the reaction with the benzenesulfonamides mentioned above can be prepared in a simple manner and in good yields by means of the alkylene esters.
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corresponding zminocarbamics - which can be prepared by reacting 'I.'1-alkylene-h, ydrazinea with chloroform ester - by reacting them at about' 150'0 in the molten state with another mole of I.1-alkylene hydrazine. The 1.5.5-alkylene-carbohydrazides are soluble in hydrocarbons and can be obtained in a very pure state by recrystallization from these solvents.
As starting substances, we will mention for example:
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the 'f. "). 5.5-trim6ethylene-carbohydrazide, the' t .'I .5.5-tetra-methylene-carbohydrazide, the 'i.1.5.5" pentametbylene-carbohydrazide, the' I.'l.5.5 -hexamethylene-carbohydrazide, the '1,1 fl. 5.5-) heptamethylene-carbohydrazide as well as the corresponding compounds bearing low molecular weight alkyl residues.
An advantageous way of carrying out the method object of the invention consists in heating in an open flask.
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a sulfonamide bearing corresponding substituents in the form of an alkali salt, in particular in the form of the sodium salt, together with a 1, 5-alkylene-carbohydrazide, preferably in equimolar amounts. The reaction temperature should be. greater than 100 C, by-
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in particular between 'f50 and 2v0 G. In most cases the melt thus obtained already solidifies after 5 minutes with formation of the alkali salt of the desired product, a salt which can be converted into the free compound by dissolving in l water and acidification. In general, yields of 80-9U% are obtained in the present process.
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The benzene-sulfonyl-semicarbazides obtained according to the process which is the subject of the invention are inferior medicaments which are distinguished, in particular, by good hypoglycaemic activity accompanied by minimal toxicity.
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As emerges from the following table, 4- (2'-methyl-bunzene-sulfonyl) - '1.1-aentamethylene-semicarbazide prepared according to the invention and given to the rabbit at a dose of 4UU mg / kg by mouth causes a sharp drop in blood sugar.
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<tb> Time <SEP> in <SEP> hours <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 6
<tb>
<tb>
<tb> Lower <SEP> of <SEP> the <SEP> blood sugar
<tb>
<tb> in ?. <SEP> -14 <SEP> -20 <SEP> -23 <SEP> -28 <SEP> -31 <SEP> -36
<tb>
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By giving the 4- (4'-m4thyl-benzene-sulfonyl)., .1- 4 tetramethylene-semicarbazide prepared in accordance with the invention,
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in the rabbit at a dose of IU0 mg / kg, a decrease in
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30% blood sugar after 6 hours.
Blood sugar is measured in the usual way by the Hagedorn and Jensen cathode.
The efficacy of the compounds in accordance with the invention is particularly brought to light by tests carried out in the field of initial doses (threshold doses). By "introductory dose" is meant the amount of active substance expressed in mg per kg of body weight of the test animal, which must be administered intravenously or orally to further produce a substantial drop in blood glucose. in comparison with control animals kept in the same con-
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editions. One has thus found the initial dose for the benzene-sulfonyi-semicarbazides in accordance with the invention is very low.
Thus, the doses of 4-j4'-methyl-benzenesulfonyl) -'1. Sufficient thylene-send-carbazide to produce a drop in blood glucose in rabbits is 1.25 to 2.5 mg / kg intravenously, and 5 mg / kg orally.
The control values obtained for the initial doses in
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the same conditions on the rabbit for 1-4-methyl-benzene-slfonyl) -N'-n-butyl-urea, known compound, are 35 mg / kg per os and 20 mg / kg intravenously. So we can
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. conclude that 4- (4'-methyl-benzene-sulfonyl) - ').' t-tetramethy- ene-semicarbazide is --- 7 times more effective orally and 8 to 16 times more effective intravenously, than the known comparison compound.
The compounds in accordance with the invention should therefore preferably be used for the preparation of hypoglycemic preparations which can be administered by the oral route and intended for the treatment of diabetes (Diabetes mellitus). The sulfonyl-semi-
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carabids can then be used as such or in the form of their salts with bases or acids or in the presence of substances which lead to the formation of salts.
To train
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salts, for example alkaline agents, such as alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, carbonates and bicarbonates, as well as physiologically tolerated organic bases can be used; also acids, =. such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and '
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amidosulfonic acid.
The medicinal preparations are preferably tablets which, in addition to the compounds according to the invention contained in amounts of about 0.05 to 0.5 g per unit dose, contain the usual excipients and vehicles, such as talc, starch, lactose, tragacanth or magnesium stearate.
The following examples illustrate the present invention without in any way limiting its scope.
EXAMPLE 1:
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4- (4'methyl-benzene-sulfonyl) - 't.'I-hexamethylene-semicarbazide Olb9O g of sodium derivative of 4-toluene-sulfonamide are mixed well with' 1.2 gram of 't.'1.5.5- hexamethy-. lene-carbohydrazide and the mixture is introduced into a heated bath at 180 ° C. while stirring. After cooling the reaction mixture for 10 minutes, it is dissolved in water and filtered.
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and onhcidifies the filtrate with acetic acid. The precipitate formed is filtered off with a trope and recrystallized from
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ethanol. Pure white 4- (4 '-methyl-benzene-sulfonyl) -' I .'1-hexamethylene-semicarbazide obtained with a very good yield melts at 167 ° C.
In a similar way we obtain, by reacting
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1.05 g of sodium derivative of 3.4-dimethyl-benzenesulfonanide with 1.25 g of nn5.5-hexamethylene-carbohydrazide for 5 minutes at 10 C, 4 - ('. 4'-dimethyl-benzene-sulfonyl ) -. 9- hU: X; f.tUl, ', lhyHlIle-IH'illl \ HtvbL \: ,,; \' t1ti 'lU funà 1.' i "µ-'ii.?" Ù, Quunti% é obtained: 1.25 g (yield: 81%).
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In a similar manner, a good yield is also obtained by reacting 2.75 g of the sodium derivative of
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4-chlorobonzene-sulfonamide and 3.3 g of 1.'1.5.5-hexamethylene-carbohydrazide for 15 minutes at 150 0, 4- (4'-chloro-F benene-sultouyl) -l.1-hexamethylene-semicarbazide which melts at '92' C <'192 0w' EXAMPLE 2 4-benzene-sulfon, yl-1.1-pentamethylene-seani.carbazide, 1.8 g of sodium derivative of benzene-sulfonamide are well ground with z3 g In a mortar, the mixture is heated for 15 minutes at 180 ° C. with stirring. After cooling, the reaction mixture is dissolved in 30 cm 3 of β-pentamethylene-carbohydrate. water, filter and: the filtrate is acidified with acetic acid.
The precipitate formed is filtered off with suction and crystallized from methanol. 4-benzene- is obtained in a yield of 78%.
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v'sulfony, - '1.'I-pentsmethylena-sem3carbazide which melts at 117,500.
In a similar manner, 2.0 g of sodium derivative @u 2-methyl-benzene-sulfonamide are obtained by reacting
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2, '8 of' i.'1.5.5-pentamethylene-darbohydrazide for 15 minutes at '15U -'t0, C, 4- (2'-methyl-benzenesulionyl) -fl.fl-pen - tamethylene-semicarbazide, with a yield of 90%. Melting point: 172 C.
Similarly, 4- (4'-methyl-
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benzenesulfonyl) = t.'t-penta: .ethylene-semicarbazi3e with a yield of 85 'Î'C "from 0.4Q g of sodium derivative of 4-toluene-sulfonamide and 0.5 gode' I .n, 5.5-Pentunethylen-carbohydrazide by stirring the mixture for 10 minutes at 160 ° C. and then treating it in the usual manner The substance obtained melts at 205 ° C. (after recrystallization from ethanol).
In an analogous manner, we obtain 4- (4'-chloro-
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benzene sulfonyl) -l.1-pentamethylene-semiuarbazide in fa-
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When reacting at 1010 for 15 minutes 1.0 g of sodium derivative of 4-chloro-benzenesulfonamide and "1.1 g": 5.5-pentamethylene-carbohydrazide. Melting point: 213 C (after recrystallization from an ethanol-d, imethylformamide mixture).
In an analogous manner one also obtains, by reacting 2, 1 g of sodium derivative of 3,4-dimethyl-benzenesulfonamide and with, 3 g of n, n. 5.5-pentaythylene-carbohydrazide
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.
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for 5 minutes at 'tis0 C, 2.6 9 (8'l% of the quantity teas ± 1- that) of 4- (3'.4' = dimethl-benzene-sulfonyl) = I.'1-pentamethylè- ne-semicarbazide]. Does this compound melt at 't65-'16? 0 (after recrystallization from methanol / water). , 4- (4'-methoxy-benzene-s.fonyl) -. N-pentamethylen-seinicarbazide. Is also formed in good yield from 2tO g of sodium derivative of 4-methoxy-benzene-sulfo- namide and 2.3 g of nn5.5-penta-methylene-carbohydrazide which is reacted: pelldant n0 minutes at 180 C.
The 4'-methoxy-benene-sulfonyl) -1.1-pentamethylene-semicarbazide thus obtained melts at 70-72 ° C previously recrystallized in methanol.
One obtains in an analogous manner the following compounds
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vanats by making the corresponding components react
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4- (4'-isopropyl-benzene-sul'fonyl) -n.'1-tetramethylene-semi-carbazide which melts at 174-175 C (crystallized from a mixture
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methanol / water), '
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4- (4'-tert.-bù.tyl-benzene-sulfonyl) - '1.1-tecramethylene-
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semicarbazide, melting point 186-187 * 0 (crystallized from
EMI9.10
- isopropanol), 4- (2'-methyl-benzene-sulionyl) - 'i.'1-peni:
amethylene-semicarbazide, melting point 1780 (crystallized from methanol), 4-benzene-sulfonyl-n.'I - ('methyl-pentamethylene) -semicarbazide, melting point' y '-n93 C (crystallized from methanol), 4-benzene-sulionyl-1,1-hexamthylene-semicarbazicLet due to fusion' t59-'i6'1 C (crystallized from methanol),
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4- (3'-fluoro-4'-methyl-beuzene-sulfonyl) - 'I. * I-pentamethylen-semicarbazide, melting point' 150-'15'IOO (crystallized from methanol), .j (3 '-chl.oro-4' -mc.thoxy-benzen-sulforpl) - '1 .'I-tetramethylenes6iaicarbazide, melting point' 144-145 0 (crystallized
EMI10.2
in aqueous methanol),
EMI10.3
4-13'-chloro-4'-mcthoxy-benzene-su.l.fonyl) -. 'I-pentamethyl-2e-semicarbazide, melting point '14 -'4? C (crystallized in
EMI10.4
aqueous methanol),
EMI10.5
N- (3'-alahloio-benzen-snlònyl) -N '-' 1.'1-hexxùethylene-semica% baziàe, melting point 'lb6 C (crystallized from ethanol), rt la 4 - ('- mého-5'-ch-.oro-bwzene-sulfonyl) -' I.'I-hexr.anëthylè-ne-snic6zrbàziào, melting point '/73-17.5 0 (crystallized from a mixture of dimethyl- formamide / meihanol) 4 - ('- methyl-4'-methacy-benzene-sulfonyl) -' I.'I-tetramµthy- len'e-se1carbazide, melting point ''53 -155 "C (crystallized
EMI10.6
in an ethanol / water mixture),
EMI10.7
4- (3'-methyl-4'-methoxy-benzene-sulfonyl) -n.1-pentamethylene-gumicarbazidel melting point 158-160 * 0 (crystallized
EMI10.8
in (an ethanol / water mixture),
EMI10.9
(X) 4..f4'-n-prapyl-benzene-su..fonyl) -I.'i-, pentamethylene-semi-cajybazide, melting point 144 - ') 46 "C \ (crystallized from a
EMI10.10
ethanol / water mixture),
EMI10.11
4- (4 '-ethyl-benzene-sulfonyl) -' j. 'I-pentame Gethylene semicarbazide, melting point' i14-'1 / â C (crystallized from metha-
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nol),
EMI10.13
+ - (2'-chloro-benzenesulfuryl) - 'I.'1-texamethylene-semicar-
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bazide, melting point '164-'16610 (crystallized from ethanol),
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4- (3'-Chloro-benzen-xulfonyl) - 'i.'t-hexaneKhylene-semicarbazide, melting point 155 C (crystallized from ethanol),. <*> 16 4rtâ'. 4 '-dinethoxy-benzeng..sulfonylj-1.1-gentamethylene- aeùiiaarbaziàe, melting point 154w156 C (crystallized from
EMI10.16
an ethanol / water mixture),
<Desc / Clms Page number 11>
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4- (2'-brono-benzen-sulfonyl) - 'l.1-hexanethylen-senicarbazide, melting point 174-176 C with decomposition (crystallized from ethanol),
EMI11.2
4- (3¯'-Bromo-benzen-xulfonyl> - 'l .'l-hexamethylene-seniaarbazide, melting point 159-'161'0 (crystallized from ethanol),
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4- (3'-methyl-benzene-sulfonyl) = t.'1-hexamethylene-semicarbazide, melting point '141-i42 ü (crystallized from methanol), 4- (4'-ethoxy-benzenes -sulfonyl) -n.1-hexamethylene-seniicarbazide, melting point 170-172 C (crystallized from methanol),
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4- (41-mzthoDry-benzene-sulfonyl) - @ l., I- (a, cx-dim6thyl-trim6thy- lene) -semicarbazide, melting point 168-170 C (crystallized in an ethanol / water mixture),
EMI11.5
4- (3'-trifluoro:
uéhyl-benzene-sulfon.yl) -o.'i-her.amét.ylène- semicarbazide, melting point 159-161 C (crystallized in an ethanol / water mixture),
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4- (4'-ierhyl-benzen-xuiionyl) - '1,1-heptaneKhylene-semi-carbazide, mp 138-139 C (crystallized from a methanol / water mixture).
EXAMPLE 3:
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4- (4'-methyl-benzene-sulfonyl) -1.7-tetramethylene-semicarbazide 4-14'-ne * hy1-beniénesulfonyl) - 'l, fl -titraaethylene semicarbazide boils by reaction of 2, U g of sodium derivative of 4-toluene-sulfonanide with 2.0 grams of 1.1.5.5-ketramethylene-carbohydrazide. The components are crushed in a mortar and the mixture is heated in an Erlenmeyer flask, while stirring, for: 5 minutes at 180 C. The cooled sodium salt is dissolved in water, or filtered, and the mixture is acidified. filtered with acetic acid. A recrystallizes the precipitate which has formed from methanol. One gets 2.6 g of
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4- (4'-methyl-benzene-sulfonyl) -ri.1-tcetramethylene-semicarbazide (yielding sa $) .Melting point '18U-'t82 C.
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In an analogous manner, 4-benzene-sulfonyl- '1.'i-tetramethylene-semicarbazide is obtained in a yield of eu% by reacting 0.9 g of sodium derivative of benzene sulfonamide and 1.0 g. 1.5.5-tetramethylene-carbohydrazide for 5 minutes at 180 ° C. Melting point 172 ° C. (after recrystallization from methanol).
We also obtain in a similar manner the 4- (4'-
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chloro-benzene-sulfonyl) -1.1-tetramethylene-s8mÍcarbazide with a yield of 90% from 0.9 g of sodium derivative of 4-ctiloro-bunzene-sulfonamide and 0.9 g of 'l.1.5.5-tetramethyl - lene-carbohydrazide, stirring the mixture of components for 5 minutes at 180 C. The substance obtained melts at '198 0 (after recrystallization from methanol).
EXAMPLE 4:
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4- (4 '-: enzoyl-benzene-sulfonyl) -1,' I-pentamethylene-semioar: bazide.
1.4 g of sodium derivative of benzophenone are heated.
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4-sulfonamide with 1.5 g of I .'I. 5.5-bis-pentamethylene-carbohydrazide in an Erlenmeyer flask for 5 minutes at 180 ° C. The cooled sodium salt is dissolved in water, followed by It is acidified with acetic acid and the precipitate formed is recrystallized from methanol. 1.5 g of product are collected (82% of the theoretical amount). Melting point 192 C.
EXAMPLE 5:,
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4- (4'-acetyl-benzenesulfonyl) - 'i.'I-pentamethylene-semicarbazide.
By reacting the sodium derivative of acetophenone-4-sulfonamide with 1.1.5.5-bis pentamethylene-carbo-hydrazide according to the instructions given in Example 4,
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obtains 4- (4'-acetyl-benzenesulfonyl) - '1,1' -pentamethylene-semicarbazide with a yield of 81%. Melting point 196-198 C (after recrystallization from methanol).
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EXAMPLE 6:
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4- (4'-Trifluoro-nethyl-benzen-sulfonyl) -1 .1-pentamethylene-semicarbazide.
1.25 g of sodium derivative of 4-trifluoro-
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methyl-benzene-sulfonamide with 1.3 g of h.n.5.5-bis-pentamethylene-carbohydrazide and the mixture is heated for 5 minutes at 100 0 in an Erlenmeyer flask. The solidified sodium salt is dissolved in water, precipitated with binormal acetic acid, after cooling to 5 ° C., filtered off and recrystallized from methanol. Point of
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fusion 2'i3 C. Quantity obtained: 1.48 g (85.7G "of the theoretical quantity).
EXAMPLE 7:
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+ - (3 '-trifluoromcthyl-'oenzene-sulfonyl). I .'I-pentamethylene semicarbazide
1.25 g of sodium derivative of 3-tri-
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fluoromethyl-benzene-sulfonamide with It'13 g of 'I.'1.5.5 bis-. pentamethylene-carbohydrazide and the mixture was heated for 7 minutes at 16,000. The sodium salt thus obtained was dissolved in water and acidified with acetic acid. The substance melts at 172 ° C. after recrystallization from methanol. 1.270 g (73% of the theoretical amount) are collected.