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Procédé pour la préparation d'un nouvel agent antibactérien.
La présente invention concerne un procédé de fabrication de nouveaux composés synthétiques pré- sentant un intérêt comme agents antibactériens, comme appoints nutritifs dans l'alimentation des animaux, comme agents pour le traitement de la mastite du bétail et comme agents thérapeutiques pour la volaille et les animaux y compris l'être humain, pour le traitement do . maladies infectieuses provoquées par des bactéries gram-positives.Plus particulièreaent l'invention con- cerne un procédé de fabrication de nouveaux acides 6- (2'-phénylpyrazine-3'-carboxamido) pénicillaniques con- tenant certains substituants dans le noyau benzénique
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l'invention concerne également la préparation de sels non toxiques de ces acides.
Les agents antibaotériens de la classe de la pénicilline se sont avérés hautement efficaces dans la thérapeutique des infections dues aux bactéries ,gram-positives mais presque toutes ces pénicillines, sont inefficaces contre de nombreuses souches de bao- téries résistantes comme par exemple les souches résis-
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tantes de benzylpénidilline de Staphilocooous aureua (1crocqoo² YO9ne var. atirgue). La présente in- ,vention se propose de fournir de nouveaux composés qui sont efficaces contre de telles souches résistantes.
Elle se propose également de fournir des agents qui effectivement inhibent la pénioillinase et sont ainsi intéressants cornue adjuvants pour les pénicillines comme la benzylpénioilline.
Les buts de la présente invention sont at- tionts en fournissant conformément à celle-ci un composé. consistant en un acide de formule !
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dans laquelle Rl et Ruz représentent chacun de l'hydro- gène , du chlore, du brome, un radioal méthyleultonyle, trifluorométhyle, alkyle inférieur ou alkoxy inférieur} l'invention concerne également les sels pharmaceutique. ment acceptables et non toxiques de tels acides.
Les sels non toxiques pharmaoeutiquement ac- ceptables comprennent les sels métalliques tels que de
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sodium, de potassium de Calcium et d'aluminium le sexy
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d'am..onium et les sels d'ammonium substitue, comme par exemple, les sels d'aminés non toxiques 00=0 les tri- alkylarninaa, par exemple la tridthylamine, la prooaïit, la dibenaylemine, la r;..bcnyl...bh.l...phdnéth.Y1BlA1ne, la 9-éphézan.ne, la 1. ,!, t...dibenzyléthyUncdiam1ne, la dé- hydroabiétylaminG; la 1,:I"bi3-ùéhydroabiéthylneiam1n., les N-alkyl(inférieur)pipéridines, comme la N-4thyl-
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pipéridine et outras amines qui sont utilisées pour for-
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mer des sels aveo la banxy.pn3.ci.line.
L'spre8D1on "alkyl(infërieur)" utilisée ici couvre aussi bien les radicaux hydrooarbonos alipatiouee à chaîne droite qu'il chaîne romifide, ayant de 1 à 10 atoiteo de carbone comme les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropylo, butyle, isobutyle, t-butyle,amyle,hoxyle, 2wéthy7.hexy.s, heptyle et ddoyle. De m8ma, lorsqu'on utilise l'expros- sion (inférieur) comme partie de la présente desor1p- tion d'un autre groupe, par exemple comme dans 1,a ra" ducaux "alkoxy (inférieur)" elle se rapporte h la por-
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tion lkyle d'un tel groupe qui eat par conséquent dé-
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signé ici groupe "alkyle inférieur". La présente inveh- tion couvre d,E,l nnont les eatert.. facilement hydrolyses et les ainidea qui sont converties en acide libre par hydrolyse chimique ou cncymat1qu..
Les oompoude préférés obtenus par le procède
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de la présente invention répondent à la formule oi-
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demruo àuu laquelle R2 est de l'hydrogène et R 1 repr4- oontf de l'hydroebne ou du chlore, Le compose préféré eot dénommé acide 6-{'.och.oroph6nylpyrnxine-3'- carboxwIlido) pénicilla.nique..
Les produits do la présente invention sont
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préparés par la réaction de l'o1de 6-aoiaopénioilla- niue, de préférence sous la forme d'un sel neutre
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comme le sel de sodium ou le sel de triéthylam1n., avec un chlorure d'acide de formule s
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dr1 laquelle Rl et R 2 ont la signification oi-deseue, ou un composé équivalent du point de vue fonctionnel comme agent aoylant pour un groupe amino primaire.De tels équivalents comprennent les bromures d'acide car- boxylique correspondant, les anhydrides d'acide et les
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anhydrides mixtes avec d'autres acides carboxyliques y compris les monoesters , et en particulier, les esters aliphatiques inférieurs d'un aoide carbonique.
De plus, on peut avoir recours un azoture d'acide ou à un
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ester ou thioester actif (comme par exemple, p-nitro- phénol, thiophénol, acide thioaoétique) ou bien à l'a- cide libre lui-même que l'on peut copuler avec l'acide
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6-arainopdnloillonlquQ par l'appliontion d* enzymes ou d'un réactif carbodiimide /*Voir. Sheshan and Hais, tfi Amer. Chem. 3oo., Il, 1067, (155i",%. Les procédés de mise en oeuvre de ces réactions pour obtenir une péni- cilline, ainsi 4UO lou procédés pour isoler les pénis cillines ainsi obtenues, sont bien connus.
Les nouveaux acides 2-phénylpyrosinem3-car- b0xyliquoa utilisés dans le procédé de l'invention sont préparés par hydrolyse acide, par exemple par chauffage dyne de l'acide sulfurique a 80 d , des 2-phényl-3-
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cyanppyrazines correspondance. Ces acides sont con- vertis en leurs dérivés réactifs , si on le désire, par les procédés usuels, par exemple, on chlorure d'acide par chauffage avec du chlorure de thionyle.
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Les 2''phënyl-3'-oyanopyrazinea sont prépa- rées par le procédé utilise par Karmas et &!$±"$ ,Aa9V,0himê Soc, 11 1580-1584, (1952), et Ut 141..2144, (1956)J pour préparer la 2phûnyi.3aYanapyraaine elle-môme en portant au reflux la 2-ph4nyl 3-bromopyratine (éga- lement dénommée 2-br(n)o-'3"ph6nylpyrâ'zine) avec environ 3 molea do cyanure cuivreux dans do le gamma-p1colino, en refroidissant le m<5 longe rductionnol dan3 un wdlange froid d'acide aqueux (par exemple HOl 4N) et en extrayant le nitrile au moyen d'un solvant organique comme le chlo-
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roforme, a partir duquel on effectue la distillation ou la cristallisation.
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Les composée 1ntormdd1a1rG. 2-bromo*3-phé- nylpyrazinen sont préparés de la façon décrite dans la littérature, par exemple par Karmas et nl. (voir ci" dessus) ou bien par R.G, Jones J.Amer.Chem.8OQ.
21, ?881 , (1949); on citera élément le brevet des Ztats-Unia d'Afrique h9 2,5204088 du 22 Août 195OJ7, que l'on peuoh'mat1.er de la façon suivante 1
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formules dans lesquelles RI et aa ont la signification
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ci-dessus.
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Les acides 2-phénylpyrazine-3-carboxylïquen utilisés pour obtenir les composée de la présente în- vent ion peuvent également être pfépardo à partir ',ao4. tophénone par l'intermédiaire d'acétate# de bonnoyle et de glyoxylat Vde benzoyle de la façon illustrée
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dans les exemples donnés ci-après,
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Exemple -1 Procède de.. préparationdu 6-(3'-phénylpyrazine-2'- carboxamido) pénlicillanate de sodium
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On porte au reflux pendant 2 heures un mélange de 272 g. (2 moles) d'acide phényl*oétique et de 350 ml.
(4,8 moles) de chlorure de thionyle. On agite oe mélange réactionnel et on ajoute goutte à goutte à environ 85 C. en l'espace d'une heure, 340 g. (4,25 moles) de brome.
L'addition terminée, on poursuit l'agitation pendant 4 heures sous reflux. On refroidit le mélange réac- tionnel dans un bain de glace et on ajoute 500 ml. d'étha- nol tout en agitant énergiquement puis on laisse le mélange reposer pendant 16 heures à la température am-
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biante. On ajoute de l'eau froide en agitant énergique- ment et on sépare la couche organique. On extrait à deux reprises à l'éther la couche aqueuse.On réunit la couche organique et les extraits éthérés, les sèche sur du chlorure de calcium et on distille, ce qui donne
454 g. d'alpha-bromophénylaoétate d'éthyle présentant un point d'ébullition de 141 à 144 C. sous 15 mm. de pression de mercure.
On dissout dans 100 ml d'éthanol de l'alpha- bromophénylaoétate d'éthyle (49 g., 0,2 mole), on re- froidit entre 0 et -5 C. et on y fuit barboter de l'am- moniac pendant 5 heures. Il se sépare d'abord un préoi- pité blanc qui se dissout petit à petit pour donner une solution jaune. Après avoir laissé reposer entre 0 et-5 C. pendant 5 jours, on traite le mélange au moyen de carbone actif et on filtre.On lave le gâteau char- bonneux au moyen de 100 ml. d'éthanol. On réunit les liqueurs de lavage et le filtrat et on concentre jus- qu'à environ 50 ml. sous vide, pour précipiter le pro- duit sous la forme d'un solide blanc que l'on sépare par filtration, qu'on lave au moyen de 50 ml d'éthanol et qu'on sèche sous vide.
Le rendement en produit,o'est- à-dire en bromhydrate de phénylglyoinéamide est de 23,5 g.
(point de fusion 268-272 C. avec décomposition)-(dans un tube scellé).
On refroidit 4 -40 0 une suspension de 116 g, (0,5 mole) 'de bromhydrate de phénylglycinéamide dans 600 ml, de méthanol, on ajoute une solution de 25 g d'hydroxyde de sodium dans 50 ml. d'eau et on ajoute goutte à goutte 90 g.de glyoxal à 40% tout en maintenant la température au-dessous de -30 0. On ajoute encore au
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mélange, goutte à goutte, uno solution de 25 8' d'hydre- xyde de sodium dans 50 tl. d'eau et on maintient le m6- . lance rénot1omel à "5*0. pendant deux heures, puis à la température ambiante pendant plueieure heures L'ad- dition de 50 ml.
d'HCl liN donne un précipite blanc du
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produit que l'on recueille par filtration et que l'on
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extrait au chloroforme bouillant On vepoa la tolu- tion ohloroferaiquc Jusqu'à ,1001'1 et on cristallise le résidu dtnl de l'acétate d'éthyle, ce qui donne 60g. de 2"phenyl-3-hydroxypyraeine fondant entre 172 et 174 0.
On agite et on chauffe à 18Cai. pendant 4 heu- res un mélange de 55g. (0,34 mole) de la a-pb4ntl-'. hydroxypyrazina et de 120 ml. de tribromure de phosphore.
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On verse le mélange réactionnel brun foncé sur de la
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glace pilée et on extrait au ohloroformet On traite l'extrait au moyen de charbon actif, on siens sur du nul- fate de sodium anhydre et on évapore à eicoite. On ra.. oristallise le résidu dans de l'éthanol, ce qui donne 44,5 g. do 2-phènyl-3-bromopyrasine, fondant entre 88 et 9,5Cv On chauffe au reflux un mélange de 11,3 8.
(0,05 mole) de la 2-phé*nyl 3 -bromopyrasine et 1µ g. de cyanure cuivreux dune 40 ml. de Iwnma-p1001ine puis on
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verse le mélange dans un mélange froid de 400 ml. de
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HOI 4N et de 100 ml. de chloroforme puis on filtre. On lave à fond au chloroforme le gâteau du filtre. On réu-
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nit le filtrat et les liqueurs de lavage. On traite au charbon actif et on sèche sur sulfate de sodium. On crie-
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tallise la 2-phényl-3-cyanopyrazine par évaporation du
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solvant. Le rendement est de 6 grammes du produit, fondant
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entre 94 et 96 0. La présence du groupe nitrile est oon-
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firme e par un maximum à 2228 om dans le spectre aux infra-rouge.
Analyse calcula pour 11'H7N 0, 72,91; H, 3t891 N, 2',19.
Trouvé! 0, 72,83, 72,45! H#5p76t p471 N, 22e73p 22,72.
On chauffe à environ 12000* pendant trois heures un mélange sise 6 grammes (OpO5D mole) de la 1.. phënyl'-3''oyanopyraeine et de 25 mit 4'aoide.,utur1qut concentra puis on refroidit dans un bain de glace .et de sels On ajoute goutte à goutte, en maintenant la .
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température de la solution au-dessous de 9000#, une ,0- lution de 4,2 g. de nitrite de sodium dans 10 ml. d'eau. L'addition terminée, on chauffe le mélange sur un bain- marie pendant 3 heures et on le verne sur de la glace pilée. On recueille par filtration un précipité qu'on lave à l'eau. Ce produit est le monohydrate de l'acide
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phdnylpyraaine2oe,rboxyliqus. Le rondement est de 6 grammes et le point de fusion de 776 é.
ADa1vpei calculé pour: 11HsN202'H20 0, 60,54; H, 4,$2j N, 12,84 Trouvé :0, 60,12,60,33: H, 4,60, 4R4O;
N, 12,51,12,76.
La reoristalli&ation dans le benzène donne l'acide anhydre. La point de fusion est de 141-142 0..La présence du groupe oarbonyle est confirmée par un maxi-
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mum à 1,75am1 dans le spectre à l'infra-rouge. jftnalysg Calculé pour! 011"S"202 0, 65p99; H, 4p38; 2i, 13,99.
Trouvé! 0, 65,87; H,3,97; N, i3,78.
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On porte au reflux pendant1 heure un mé-
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f lange de 1 g. (0,05 mole) de l'acide 3-phénylpyraisine- 2-.carboxylique et de 25 ml. de chlorure do thionyle.On évapore le mélange réactionnel pour chasser 1'excès de chlorure de thionyle. On distille de résidu huileux foncé, ce qui donne 9,5 grammes de chlorure do l'acide'
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3-phénylpyrazine-2-carboxyliquop de point d'ébullition compris entre 142 et 14500o sous 4 mat de pression de mercure.
On refroidit au-dessous de 0 C. et on agite une suspension de 10,8 g. (0,05 mole) de 6-APA (Acide
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6-aMinopénioillanique) dans 50 ml. d'eau et 50 m3.. d'acétone. On ajoute à cette suspension une solution de 2 g. (0,05 mole) d'hydroxyde de sodium dans 20 ml. d'eau. On obtient le 6-APA on'dissolution et soue la forme d'une solution jaune paie. Puis on ajoute 8,4 g.
(0,1 mole) de bicarbonate, do sodium en poudrât On ajoute goutte à goutte entre 0 et 2 C uns solution de
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09 g. (0,05 mole) do chlorure d'acide '-ph4nylpyraain.- 2-oarboxylique dans 20 ml. d'acétone anhydre à la tolu-* tion de 6-aminopénicillanata de sodium en l'wspaao dat 20 minutoo. L'addition terminée, on agita le m41an8 entre 5 et 7"0t pendant une heure. On ajoutu OO ml. d'eau au-dessous de 14 . On sépare au moyen de 300 a3.'- d'acétate d'éthylo la oouoho (aqu0U8Q, que l'on a 14pa" rée et lavée à l'éther et 1'acétate d'ethylw auooool- vonicnt et on l'acidifie jusqu '.. pH 2 au moyen d'acide phosphorique (3 t 1 ) une température inférieure à 500.
On extraït à nouveau à doux ropriscf la phaae aquouae au moyon do portions 3a 200 ml. d'acétate c1f4t1e. On réunit lià couche d'acdtuto d' Q1thylo avao 100 oxtraita h
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l'acétate d'éthyle, on lave au moyen de 100 ml. 'd'eau
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froide ot on sèche sur du sulfate de sodium anhydre -
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Au filtrat on ajoute 15 ml. d'une solution à 48 z de 2-éthylhexanoate de sodium de la méthyl isobutyl aetontt On recueille par filtration le 6-("-phénylpyraline-2'. oarboxamido)pénipillanate de sodium qui se sépare on
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le lave à l'éther et on le sèche sous vide. Le rende-
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ment est de 18 grammes (82â sous forme de monohydrte).
Ce produit s'avère inhiber ta , aureixo Smith à Op39 mog/ml., inhiber Staph. aureus BX-1633i qui est hautement résistant à la Danzylpénio111ine, à 1,56 moglmlo il s'avère combattre Stah.areu8 BX1 chez la souris z, DC50 à raison de 10 mg/kg. après injection 1ntramu80
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laire et il est très stable vis-à-vis de l'acide (ayant
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une demi-vie de 90 minutes à pH 2 et 4 37 0. oomp&rat1- vement à 7 minutes pour la b.naylp4n101111nt dans un
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essai comparatif).
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Exemple - 2
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Procédé de préparation au vbd&u2xrâ 8lne 5l-earbQxamido.)pniGljBnat..e de .sodium
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A un mélange agité de 54 g. (0,5 mole) d'anisole et de 146 g. (1,1 mole,) de chlorure d'aluminium anhydre dans 200 ml. de dieulfuro de carbone on ajoute goutte à goutte 51 g. (0,5 mole) d'anhydride acétique.
On chauffe
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lao mclange sur un bain-narie pendant 1/2 heure, on le refroidit à la température ambiante et on le verse dans environ 1 litre d'un mélange d'eau et de glace. On ex- trait à l'éther le produit de la réaction. On lave les extraite éthérés successivement à l'eau, au moyen d'une
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solution à 10% d'hydroxyde de sodium et à nouveau a l'eau puis on sèche sur du chlorure de calcium anhydre.
On chasse le solvant et on distille le résidu sous pres- sion réduite, oe qui donne la p-méthoxy-acétophénone bouillant entre 143 et 146 C. sous une pression de 18 à 20 mm. de mercure avec un rendement de 60 g.
On dissout du sodium métallique (11,5g,, 0,5 atome gramme) dans 250 ml. d'éthanol absolu puis on chasse le solvant. On sèche l'éthoxyde de sodium ré- sultant sur du pentoxyde de phosphore sous vide.'
A une suspension agitée d'éthoxylate de sodium anhydre dans 310 ml. (2,6 moles) de carbonate de dié- thyle, or ajoute lentement 75 g.
(0,5 mole) de p-méthoxy- acétophénone. On chauffe le mélange entre'50 et 80 C. pendant 30 minutes et on chasse sous vide l'éthanol qui se forme tout en chauffant le mélange réactionnel à 110 C. sur un bain d'huile. On refroidit le résidu, on ajuste son pH entre 2 et.3 au moyen d'acide acétique . et on l'ajoute à de l'eau. On lave la couche organique qui se sépare au moyen d'une solution à 5% de carbonate de sodium puis à l'eau. La distillation sous pression réduite donne 57,5 g. de p-méthoxybenzoylacétate d'éthylë . bouillant entre 166 et 173 C. sous une pression de 2 à 3 mm de mercure.
On porte au reflux pendant 7 à 8 heures un mélange de 55,5 g. (0,25 mole) de p-méthoxybenzoylacé- tate d'éthyle et de 30 g, e dioxyde de sélénium (0,275 mole) dans 250 ml. de dioxane anhydre. On sépare par filtration le précipita inorganique et on distille le filtrat sous pression r duite, ce qui donne 39 g. de p-méthoxybenzoylglyoxalate d'éthyle bouillant entre
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172 et 17340# sous une Pression de 2am, de aercurct On mélange une solution de 7,1 8, (0,03 mole) de p-méthoxybtnaeylglyoxalats d'ethyle'dtns 2CO Il# d'ethanol avec 4 go (0,0? mole) de chlorhydrate d'éthyle-' nediamine dans 100 ml.
d'eau, Apres avoir ajouté 4os eut (0,03 mole) d'acétate de sodium, on chauffe le mélange' au reflux pendant 30 minutes. On chasse l'aloool par distillation et ajoute le résidu à de l'aoide ohlorhy-
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drique diluée et en extrait à l'ether.
La substance huileuse obtenue à partir des extraits éthérés est hy- drolyse dane une solution de 2 go d'hydroxydede potae- sium dans 100 ml* d'éthanol, On sépare par filtratien un précipite cristallin (p-aéthexybenaeats de eodiua) qui se sépare au cours du reflux et on chasse l'alcool sous vide par distillation du filtrat. On dissout le pré- cipité restant dans de l'eau et on acidifie la solution aqueuse au moyen d'acide chlorhydrique dilué pour pré-
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cipiter 2,2 g. d'acide 2'-(p-methoxyphënyl)pyrazine"3-' carboxylique sous forme de monohydrate, fondant entre 74 et 76 C.
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Analzbes Calcule pour 1 012H 102"3.320 0, 58,06; Et 4,87j Nu 1 ,'9a Trouve! 0, 58,0'if Et 4#80; N, llt22p llpO7o On porte à l'ébullition une solution de 5#e go ( 0, 0 mole) de l'acide pyrasine 3,-ooxyliqut oî-49 ouo (sous forme d'hydrate) dons 200 ait de bensene peur éli- miner l'eau de cristallisation par distillation aséctro- pique avec le benzène. A l'acide résiduel on ajoute 40 ml. de chlorure de méthylène et 4 ml. de chlorure de thio- nyle et on porte le mélange au reflux pendant 4 heures.
On évapore le benzène et l'excès de chlorure de thionyle
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et on dissout le résidu dans '0 ml. do bongènet L'ad* dition de 20 ml. d'éther de pétrole donne une petite quantité de précipite que l'on sépare par filtration.
On concentre le filtrat jusqu'à environ 10 ml. auquel on ajoute 20 ml. d'éther de pétrole, ce qui donne 4,8 g.
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de chlorure d'acide 2'-(p-mëthoxyphenyl)pyrazine''3'*oar- boxylique, A une solution froide et agitée de 4,3 g,
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(0,02 mole) 4" 14' 6-atninopeniQillanique (6-APA) et de 5pi Si de bicarbonate de sodium dans 80 mi. d'eau et 50 cil d'acétone, on ajoute goutte à goutte une lolu. tion de 4p8 0. (0002 mole) du chlorure d'acide dim dessus dans 20 ml. d'acétone.
L'addition terminée, on poursuit l'egitation pendant 1 heure 1/2 à la tempéra. ture ambiante.On mélange le milieu réactionnel avec
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50 ml. d'eau et on lave au moyen de 1 GO ml, d'éthorton recouvre la solution aqueuse de 100 ml, d'éther et on acidifie au moyen d'acide sulfurique dilué, avec agita- tion énergique. On extrait à nouveau la couche aqueuse au moyen de 100 ml. d'éther de plus. On réunit les ex- traits éthérés, on les lave à l'eau et on sèche sur du chlorure de calcium anhydre.
L'addition de 5 ml. d'une solution à 37 % de 2-éthylhexanoate de sodium dans du n-butanol anhydre à la solution éthérée séchés donne,
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',0 go d'acide 6-'(2'''p*methoxyphenylpyrazine''3'"oafbe'' xylamido)p'nio11lan1que nous ferme de sel de sodium* e Ose produit 'avère inhiber, Staan. aurons, Smith à 0,7' mogo/clit inhiber &!{&Bh. auraua BX-633 qui est hautement résistant a la benjYlpénioil11n., à
1,56 mog./ml. et il est très stable à l'acide, ayant une demi-vie de 7,75 heures sous des conditions dans les-
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quelles la 'a.D1i-v1. de la est de 10 minutes.
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Ex2pDle-.=.l î±22644 Mr-dnarall2a 6f2'-o..shlorooïlôvpzine- 3'-carboxamido) pénicillanate de sodium
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A un mélange agite de 112 a. (1,0 mole) de chlorobonzbne et de 292 go (2,2 molto) de chlorue d'aluminium anhydre dans 400 m1. ai 41.v.1t1Art de par- bone, on ajoute goutte à goutte 102 g. (1,0 mole) d'anhydride acétique.
On chauffe le mélange sur un bain-marie pendant 30 minutée. On vers* lentement le
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mdlenge réaoticnnel refroidi dans 2 litre. d'eau glacée,
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on chasse le diaulfure de carbone sous vide et on ex* trait à l'éther le produit réaotionnel de la solution
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aqueuse On lave les extraits éthérés sucoesivement a l'eau, au moyen d'hydroxyde de sodium dilué, et de nou- veau à l'eau puis on sèche sur du chlorure de calcium anhydre.
On chasse l'éther et on distille le résidu aoue
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pression réduite, ce qui donne 113 gré de p-ohloroaoéto- phénone bouillant entre 106 et 107 C sous 14 mm de prit* ' Bien de mercures
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On ajoute de l'éthylate de sodium anhydre (k partir de 11,' go de sodium métallique) à ,6' mi. (,,0 moles) de carbonate de diéth1" la suspension agitée ' on ajoute goutte à goutte 7703 g. (0" mole) de p-ohlo- roacdtophénonot On réchauffe le mélange jusqu'à 0<"600< pendant 30 minutes et on chasse, sous 'pression réduite entre 100 et 110 C., l'éthanol qui se forme pendant la réaction.
On refroidit le résidu, on l'acidifia au moyen d'acide acétique et on le dilue à l'eau. On extrait à l'éther la couche organique qui se sépare. On lave au moyen d'une solution diluée de bicarbonate de sodium
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les extraits èthéedop les lave à l'emi et sèche sur du chlorure de calcium. On chasse l'éther et on distille le résidu sous pression réduite, ce qui donne 31 g. de
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p-ohlorobenaoylaoétate d'éthyle bouillant entre 136 et 141 C. sous 4 mm. de pression de mercures
On ajoute 16,0 g. (0,14 mole) de dioxyde de sélénium à une solution de 30 g. mole) de p-chle-
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robenaoyiaaétate d'éthyle dans 140 ml. de dioxane anny- dre.
On chauffe le mélange au reflux pendant 8 à 10 heu- res. On sépare par filtration le précipité qui se sépara et on'distille sous pression réduite le filtrat, ce qui
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donne 22,5 g. de p-chlorobenzoylglyoxalate d'éthyle distillant entre 128 et 138 C. sous une pression de 3mm de mercure.
On ajoute une solution de 23 g. (0,97 mole) de p-chlorobenzoylglyoxalate d'éthyle dans 150 ml. d'éthanol à une solution de 13,3 g (0,1 mole) de chlorhydrate d'éthylènediamine dans 100 ml. d'eau. On mélange le mi- lieu aveo 8 g. (0,1 mole) d'acétate de sodium et on por- te au reflux pendant .3,5 heures. Après traitement au moyen de carbone actif, on concentre le mélange relation- nel jusqu'à environ 100 ml, et on extrait à l'éther. On sèche les extraite éthérés sur du sulfate de sodium anhy- dre et on évapore jusqu'à siccité, On dissout le résidu (18g.) dans une solution de 6 g. d'hydroxyde de potas- sium dans l'éthanol et on chauffe au reflux pendant 2 heures.
On évapore le mélange réactionnel jusqu'à sic- cité et on dissout le résidu à l'eau, on traite au moyen de carbone actif et on lave à l'éther. On acidi- fie la solution aqueuse au moyen d'acide chlorhydrique dilué pour précipiter 6,5 g. d'acide 2-(p-chlorophényl) pyrazine-3-carboxylique sous forme do monohydrate; point de fusion 74-76 C, lorsque l'on reoristallise dans du méthanol à 40%.
Analyse Calculé pour :C11H7C1N2O2.H2O
C, 52,29; H, 3,59; N, 11,09
Trouvés C, 52,34, 52,33; H, 3,58 3,35; N, 10,90.
On porte au reflux pendant 2 heures un mélange de 5,1 g. (0,02 mole) d'acide 2-(p-chlorophényl)pyrazine- 3-carboxylique et de 5 ml. de chlorure de thionyle dans 40 ml. de chlorure de méthylène anhydre. On chasse sous vide le solvant et l'excès de chlorure de thionyle et
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on dissout le résidu dans 30 ml, de benzène. L'addi- . tion de 20 ml. d'éther de pétrole donne une petite quantité de précipité que l'on sépare par filtration et on concentre le filtrat jusqu'à 10 ml. L'addition de 20,ml. d'éther de pétrole au concentré donne 3,4g,
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de chlorure de 2-(p-chloro-phényl)-pyraaine-3(w car- @ boxyle fondant entre 83 et 87 C.
A une solution agitée et refroidie de 3,3 g.
(0,15 mole) d'acide 6-aminopénioillanique (6-APA), de
4 g. de bicarbonate de sodium dans 50 ml, d'eau et de 25 ml, d'acétone on ajoute goutte à goutte une solution de 3,7 g. (0,015 mole) du chlorure de l'acide pyrazine dans 20 ml. d'acétone. Au bout de
3 heures 1/2 d'agitation à la température ambiante, on dilue le mélange réactionnel au moyen de 40 ml. d'eau froide et on lave au moyen de 100 ml. d'éther.
On recouvre la colution aqueuse au moyen de 100 ml. d'éther et on acidifie jusqu'à pH 2 au moyen d'aoide sulfurique dilué. On extrait à nouveau la couche aqueuse au moyen de 100 ml. de plus d'éther. On réu- nit les extraits éthérés, on les lave à l'eau et sè- che sur du chlorure de calcium anhydre. On ajoute 5 ml. d'une solution à 37% de 2-éthylhexanoate de sodium dans du butanol anhydre à la solution éthérée séohée, ce qui donne 4,1 g. d'acide 6-(2'-p-chloro-
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phdnylpyrainF:-3'-oarboxylamido)pdniai.lanique sous forme de solide sodium.
Ce produit s'avère inhiber Staph. aureus Smit'h à 1,6 mcg/ml. et inhiber Staph.aureus BX-1633,
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qui est hautement résistant à la benzylpénio1lline, à 6,3 mcg/ml.
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lzemmlc 1- PEgoddd urdvarailgiï du gggjing#3|#oflgbowa,toid6)péniQiH&ftfit8 d. nadir
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On chauffe au reflux pendant 12 heures, un mélange de 500 g. (3, 1 moles) de chlorure de o-ohlo- robenzyle et de 250 g. (5 moles) de oyanure de sodium dans 300 ml. d'eau et 1 litre d'éthanol. On refroidit le mélange réaotionnel jusqu'à la température ambiante et on sépare une oouohe organique.
On extrait la oou- ohe aqueuse à deux reprises au moyen de 500 ml. d'éther.
On réunit les extraits éthérés aveo la couche organique et on concentre sous vide, ce qui donne doux couches.
On sépare la couche organique et on la distille sous pression réduite, ce qui donne 424 g. de cyanure de o- chlorobenzyle bouillant entre 90 et 96 0. sous 3 mm. de meroure.
A un mélange de 750 ml. d'acide sulfurique concentré et de 1 litre d'eau on ajoute 760 g. (5 moles) de oyanure de o-chlorobenzyle et on agite le mélange au reflux pendant 14 heures à la température ambiante, on verse le mélange réaotionnel sur un mélange d'eau et de glace et on recueille par filtration le précipité
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qui se sépare. On dissout oe dernier dans une base diluée, on lave à l'éther pour éliminer les substances neutres puis on acidifie au moyen d'acide ohlorhydri-
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que dilué, ce qui donne l'acide 0-ohlorophénylacdtique, Le rendement est de 780 g. d'un produit fondant es 96006 On chauffe a.
environ 7000é jusqu'à ce qu'il, n'y ait plut de dégagement de gaz, ce qui demande en-
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viron 5 heures, un mélange de 565 et (3 5 mêles) d'a- cide o-ohiprophenylaoëtique et de 400 ml. de chlorure de thionyle. Sous agitation, on ajoute goutte a goutte au mélange à environ 60 C, et en l'espace de ? heures '.
540 g. (3,7 moles) de brome. L'addition terminée, on poursuit le chauffage pendant 2 heures de plus et on laisse le mélange reposer à la température ambiante pendant 16 heures. Au mélange réactionnel on ajoute soi-
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gnoueamant nô ml. d'alcool'puis deux litres d'eau.On lave à fond la couche organique qui se sépare au moyen d'une solution diluée de bicarbonate de sodium, on sèche sur du sulfate do sodium anhydre et on distille
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nous pression réduite, ce qui donne gaz go de 0-ohlorou flpha-bromophénylaotate d'éthyle bouillant entre 130 et 140 0. roue une pression de 2 a 3 m#. de aeroure. ' On fait barboter de l'ammoniac gai eux pendant
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4 heures a 00, dans un mélange de 188 Sa (0,67 mole) de c-ehloromalpha-bromophèr4vlacitate d'éthyle, 400 ml.
d'hydroxyde d'ammonium concentré et 400 ml, d'alcool jusqu'à ce que l'on obtienne une solution homogens.
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On laisse reposer le ballon rlot10nn.l avic un boum -ohon en caoutchouc hermétique a la température ambiante pendant une semaine On concentre alors le mélange ruz aotionnel noue vide entre 30 et 40*0 jusqu'à la pré-
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cipitation. On, recueille par filtration le bromhydrate
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de c-ehlorophènylglyoinamide; le rendement est de 1209#o point de fusion 218-22' 0..
On refroidit à 40 C. dans un mélange d'a06- tone et de neige carbonique une solution de 259 go (0,97 mole) de bromhydrate de o-ohlorophènylglyoinamide dans 1#3 litre de méthanol et on ajoute 140 g(t,97 mole) d'une solution aqueuse à 40 de glyoxal. Au mélange on ajoute goutte à goutte une solution de 97 g. d'hydro- xyde de sodium dans 100 ml. d'eau. On maintient la tem- prature au-dessous de -20 0 au coure de l'addition, puis on laisse reposer à température ambiante pendant 16 heures le ballon réactionnel, On acidifie le mélange réactionnel à pH 3 au moyen d'acide chlorhydrique oon- oentré, ce qui donne des cristaux presque incolores (138 g.).
On obtient une seconde récolte (22 g.) à par- tir du filtrat par évaporation du méthanol sous vide, extraction au chloroforme et addition d'acétate d'éthyle
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aux extraits. Le rendement total en 2''o-ohlorophényl'*3" hydroxypyrazine est de 160 g., point de fusion 172-173 O) après reor1.talli.ation dans de l'acétate d'éthyle.
On chauffe à 19000 pendant 3 heures un mélange de 135 g. (0,655 mole) de 2-o-ohlorophényl-'3-'hydroxy" pyrazine et de 230 ml. de tribromure de phosphore.. On - verse le mélange réactionnel chaud sur de la glace -pilée et on extrait au chloroforme* On lave les extraits au moyen d'hydroxyde de sodium 2N puis à l'eau. Apres séchage, on chasse le solvant et on distille le résidu soue pression réduite. On obtient, avec un rendement
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de 91 g. la 2aéhâraphny,-3br0dpyraeirie bouillant entre 120 et 12500t sous une pression de O,'.O,6#m de mercure,
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On porte au reilux pendant 8 heures un mé- lange de 135 g.
(0,5 mole) de 2-o-ohlorophényl-3-bromo- pyrazine, 56 g. de oyanure cuivreux et 200 =le de py- ridine. On verse le mélange réactionnel dans de l'aoi- de chlorhydrique dilué glacé et on extrait au chloro- forme. La distillation des extraits donne 67 g. de 2-o- chlorophényl-3-oyanopyrazine bouillant entre 130 et
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14000, sous une pression de 0,6 à 0,7 mm. de mercure.
On porte au reflux pendant 16 heures un m4- lange de 36 g. (0,165 mole) de 2achlorophényl- .oya- nopyrazine et de 15 g. de carbonate de sodium dans 50 ml. d'eau et 100 ml. d'alcool. On dissout à fond le carbo- nate de sodium solide restant dans le mélange réao- tionnel en ajoutant 30 ml. d'eau. On oonoentre la solu- tion pour séparer les cristaux blanos. La reoristalli- sation dans de l'éthanol donne 19,7 g. (50%) de 2-o- chlorophénylpyrazine-3-oarboxamide, fondant à 172 0.On
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prépare également la pyratine-carboxamide en faisant réagir du peroxyde d'hydrogène.
On agite à 50 0. pen-
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dant 3 heures un mélange de 17 go (0,079 mole) de 2.-a- ohlorophényl-3-oyanopyrasine , 3o2 ml. d'hydroxyde de sodium 6N, 32 ml. de peroxyde d'hydrogène aqueux a 30% dans 40 ml. d'éthanol puis on laisse reposer à 50 C.
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pendant 16 heures. On oonoentre le mélange riaot1onne+, ce qui donne 8 g. de 2-o-chlorophénylpyramine-3-carbo- ' xamide sous forme de cristaux blancs'
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On ajoute 17 g. (0,073 mole) de 2-o-ohloro- phdnylpyrazine-3-carboxamide , 6 g. d'hydroxyde de po- tassium dans 40 ml. d'eau et 10 ml. d'alcool. On chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures. On sépare par filtration une petite quantité de la substance insolu-
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ble.
On acidifie le filtrat au moyen.d'acide ohlorhy- drique dilué, ce qui donne 17 g. de l'acide 2-0-ohloro-
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phénylpyra,ne-3-aarboxylique, qui fond à 74-78 C, se solidifie entre 100 et 110 0. et qui fond à nouveau en- tre 138 et 140 C.
A 13 g. (0,05 mole) d'hydrate de l'acide 2-o- ohlorophénylpyrazine-3-carboxylique on ajoute avec pré- caution 15 ml. de ohlorure de thionyle et on chauffe le mélange noue reflux pendant 2 heures, ce qui donne une solution limpide.On chauffe l'excés de chlorure de thionyle et on distille le résidu sous pression réduite, oe qui donne 10 g. de chlorure de 2-o-ohlorophénylpyra-
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sine-3-carbonyle bouillante entre 14; et 155 O, sous une pression de 0,9 à 1,4 mm. de mercure.
A une suspension froide agitée de 9, + g.
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(0,044 mole) d'acide 6-aminopéniaillanique (6-APA) dans 40 ml. d'eau et 40 ml. d'aoétone, on ajoute une solution de 1,76 g. (0,044 mole) d'hydroxyde de sodium dans 10 ml. d'eau puis 7,3 g. de bicarbonate de sodium. Lorsque l'on a ajouté environ 1/2 volume d'une solution de 11 g.
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(0,044 mole) de chlorure de 2-o-chlorophénylpyramine-3- oarbonyle dans 20 ml. de dioxane anhydre au mélange ci- dessus, il se produit un précipité blanc qui semble être l'acide pyrazine oarboxylique. L'addition du chlorure est alors arrêtée à ce moment. Le reste de la solution de chlorure est ajouté goutte à goutte à une solution froide de 8,0 g. (0,037 mole) de 6-APA et 17 ml. de triéthylamine dans 100' ml. de chlorure de méthylène.
On agite le mélange pendant une heure à une température inférieure à 10 C. et on ajoute un volume égal d'eau.On lave la couche aqueuse au moyen d'éther, on la recouvre
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au moyen de 300 ml. d'acétate d'éthyle et on l'acidi- fie jusqu'à pH 2 au moyen d'acide chlorhydrique dilué.
On sépare l'extrait à l'acétate d'éthyle et on extrait
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la oouohe aqueuse au moyen de deux portions supplémen- taires de 300 ml. d'aoétate d'éthyle. On réunit les ex- traits organiques, on les lave au moyen d'eau froide et on sèche sur du sulfate de sodium anhydre puis avec du chlorure de oalcium. On ajoute une solution à 37% de 2-éthylhexanoate de sodium dans du n-butanol anhydre à la solution séohée, que l'on oonoentre ensuite jusqu'à environ 400 ml. On ajoute 400 ml. d'éther anhydre, ce qui donne le produit sous la forme d'un précipité blanc que l'on recueille par filtration, lave à l'éther et sèche sous vide. On obtient le produit à savoir le 6-
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( 2 # o-ohlorophénylpyrassine-3 ' -oarboxamldo ) pénioill mata de sodium , aveo un rendement de 4 g.
Le premier mé- lange réactionnel dans lequel l'eau et l'acétone ont été utilisés comme solvant donne 5 g. (25%) de la même pénicilline qui présente une activité quelque peu moins
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importante et une bande plus faible bôta-lactamet Ce produit s'avère inhiber . aux-eus Smith à 0,25-0,4' moe./ml., inhiber Staoh. aureU8 37C9 63 qui est hautement résistant à la benlylp'n1oilline, 3t" ' 12,5 moge/mlop il combat Stash. aureua BX 1633 eh** la souris à 10 raison de 19 mg*/ kg. apréa une 1n3eo- tion intramusculaire et il cet très stable aux Aides, ayant une demi-vie de 11,3 heures sous les coéditions
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dans lesquelles la demi-vie de la benlylpdnio1l1tDe *et de 10 minutes.