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Antholointhiquoo et procédé pour les pr<ptW< Antr,rtèsiquoe zut proadda pcur lr : .14
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. La prient* invention concerne 4,...18 do oation. disi3b sol. qua.ma1r.. de tortnul. l qui ont un activité antb.1Id.ntb1qu. à l'égard d. matode partsltts d.. mam#1t'.r... 1 .: '
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Dans cette forsiule et dans les suivante , R est un radical hydrocarboné al1phit1que de 1 à 3 atomes de carbone, '' eut Xw sont chacun un radical hydrooarboné aliphatique de 2 à 5 atoaet de car* bonet et chaque groupe lum' comprend au moins 4 atomes de carbone.
Les radicaux hydrocarbonds aliphatique. de 3 atoaew de carbone ou davantage peuvent être ramifiés ou non, saturés ou non. Les oa-
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tions dans lesquels R est un radical méthyle ont des coefficients
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thérapeutiques part1oul1re#ent Intéressant#* Les sels des cations 4ilt11balôl. quaternairei 4<.fefaul< 1 sont prépare1 par condensation, en pr4sonot d'un Oàt*IY# r bI.1quI, d'un sel de 2,6-lutidint quaternaire contenant un cation de formule II avec environ a équivalents dun &''Minob<Mtld<hyd< de foraulo IIXO
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Le méthanol est un solvant approprié sais d'autres alcools inférieurs peuvent être utilises. Le catalyseur basique est avan-
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tageusement la pipéridint, la pyrroid,ne, lx 1-igithylpyrrolidino,, la d1m4thyla=in.
ou une aminé de basicité et de poids moléculaire comparables.
Les sels des cations dlstllbazolt <)uatemaiye< de formule 1 sont des solides très colorée qui forment des solutions rouge inten- se. Toutefois, beaucoup de ces sels (par exemple les iodures) sont
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presque entiareaent insolubles dans l'eau, et la phase aqueuse en contact avec le sel solide reste presque incolores Les sels qui contiennent des anions plus petits comme l'anion chlorure sont sensiblement plus solubles.
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L'activité anthel, irth.ue des sels est liée au cation distilbazole de foraule I et la nature de l'anion associe à ce
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cation n'a qu'une 1mportce secondaire pour autant qu'il lo1tphrmacolog1que#ent acceptable et donne un sel ayant des propriétés physiques pharaaceutiqueaent acceptables. tels qu'ils sont obtenus par condensation, les sels de
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distilbasole quaternaires comprennent l'anion du sel de ,6 lutiai ne quaternaire de formule II. Cet anion correspond avantageuse- cent au groupe ester réactif X du réactif de foraule R@X utilisé
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pour quatemistr la a,6-1ut141n..
L'anion est donc generaleaent un ion lodures bromure, chlorure, alkylsulfate ou ht4.rooarbyJ.J\J1lo- net# 00=0 M-tolUbMaUltonate'OU m4tnane.u1tonAtt, qui août des radicaux X intéressants* et on le désir#$ Iranien lié au cation 2 6*lutidine quaternaire peut ëtr4 échangé par un* double 4'0011.. ' position.
Par exemple, si Bu doit être le radical éthyle et si ltanion doit être un ion iodure ou un <thy3L<ulftt$, on utilise respectivement I#ïodurs 4'4thyl. ou 1< Mifâtw 41'tb,tqu. pour quaterniaer la 2.g6-lutidine) et et l'iodure est préparé alors que le chlorure est désir., uns double décomposition peut être exécutée en ohauffant I$iodure av#* de Itaelde chlorhydrique ,..eux en solum tion dans la xdthancle Do méme l'antan associé au cation 41.t11b&.ol. quaternale rie de formule 1 peut être échangé par une double décomposition, par exemple avec un sol tel qu'un sol d'argent de l'anion désiré De cette Manière., des anions comme les ions lactate# citrate, soda tate et toithionate peuvent donner des sels plus solubles du ettiea d1ttilbltol..
Inversement, une double ddoompositton avec de...1. solubles d'autres anion.; corne les ions .#bonAt., nuphtoates, 2* hydroxy-3-naphtoate et naphtalëne-sulfonateo, donne des télé de dittîlbazole ayant de# solubilité@ encore plus tk1...
On a découvert que le..,1. des cations 41.t11-..01, quaternaire de formule 1 sont particulièrement actif t a l'égard de ti1ndltro,YluB b8'11! (à. uri,), necatode parasite très résistant du jeune rat. L'activité à l'égard de ce parasite est souvent un indice d'activité a l'égard de neaatodee parasites doo- nomiquement importants des ruminants, en particulier du mouton et des bovidés* En effet, on a observé sur le mouton que les sels oon-f tenant les cations de formule Z une bonne activité à l'égard de H.,qeM2nehljs e9ntQrts, Pi!'i& app. et Trietgntrgngvlgs AII1 dans la caillette, à l'égard de 'fr1h!:trQn'Yllulpp. de '09D'rJ.I ct1ce1! de .'7aMTM8 PP #* de :
tr2ngvl2j4u na2lllemma dans l'intestin grêle et à l'égard de Oceoohaoatoua venulosum
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et de cââbtttîà ominâ dans le gros intestins Certaine le de 4i.t11bllol. apparent" comoe l'iodur. de l-Eéthyl-2,6-bl -Ca-dlaéthyIaalnûit/ryl)pyridiniua, l'1odur. 4 l.mthyl-2,6-,..;.stthylasnotxy),yra .t l'104r. dt l.6.hyl-,6-btr.-t-Yrolidirostyry.jY'"idiniua tent d'3 asur
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en particulier pour avoir une activité trbe-éliv4o à liétard . d'Infection naturelles de la souris par Iloxyur4 âàmhâ" . JiH 2by.tLata ce qui indique souvent une activité à l'égard de lb ;Eero.M.u8 3(,"",'w$ Che fhomme. Le premier de 4ef1 6dàih W
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est signale également comme 4tantaotît à l'égard des 1nt80UOJW" 4' naturelles par différents nématodes chez le oh1en, le chat et #ît ;J| singe.
Les sels comprenant les cations de formule I ont des
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coefficients thérapeutiques coins élevés à lâégard des oxyures que ces composés, mais ont une activité beaucoup plus grande à l'égard de 1D9@tr9UA r¯'..8i et des nîmatodes parasites ; économiquement important. du mouton. La dose thdrapoutiquement efficace est comprise entre 1 et 20 mg/kg de poids* Pour le traitement des infections à ndmatodeo# les sels des cations distilbazole quaternaires de formule I peuvent être administrés avantageusement par voie orale, par exemple sous forme de suspensions aqueuses.
Ils peuvent être présentés aveu un véhi-
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cule pharmacoutiquement acceptable dans une composition pharmaceu- tique préparée par un procédé habituel, comme 1..'lanl" Des pot- dres fines et des granules des sels peuvent contenir des agents diluants, dispersants et t.nI1o-Qot1t. s ils peuvent être présentés en breuvage ou en buvée sous forme de suspension dans l'eau, un sirop ou une huile ou une émulsion eau-dane-1'huile, et dans ce cas, de)! parfum*), des agents de conservation, de suspension, des
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agents épaississants et imulsionnants peuvent être ajoutes) ils peuvent être présentes en comprimés et dans ce cas des agents liants et lubrifiants peuvent également être incorpores;
ils peuvent être présentés en capsules ou en cachets contenant un mélange sec ou une suspension et dans ce cas un agentde suspension
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peut être incorporés enfin il* peuvent tire présentée dans la -=ru riture du mamettére parasité* Les granules et les coapriaes peuvent
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être enrobes* ., ;, '" Les exemples qui suivent illustrent 1 'invention ' #' #' ,r,t,. D.Qb.nJn²1,. n , r Du chlorure de phosphoryle (61,5 1, 0#4 mol.) 1" ajouté lentement tous agitation, en 5 à 10 =1nut.. A du d1m'thYltO4' refroidi (125 est'3)* Après l'Additionna* 1* ii-aéthyl-JS-tt-propjrl*-
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n111n. (60 bzz, 0.4 mole) est ajoutât ors agitant et en rotroidiounb pendant 10 minutes.
La mélange de faction est abandonné ,tD4&n' 15 minutes à la température ambiantop puis chauffé k 100*6 poc4Mt 2 heurta. Le mélange est versé sur der la glace et porté un pi supérieur à 11 par addition d'un. solution aqueuse à 50% 4'bydrQx14.
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de sodium (100 en ). Le produit se sépare en une huile qui est
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repris* dans l'ither et la phase éthérée est mécha* sur du earboaate
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de potassium puis filtrée et évaporée* La distillation du résidu
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donne le ±.N.m'th11-.n-proP1lnobenzald'hYd' (58 g).
Du chlorure de phosphoryle (56 " 0,36 mole) est ajoute* tous agitation, en 5 minuter à du d1=4thyltormamid. refroidi (93e* De la l-éthyl-!-n-propylan111ne (50 g, z mole) est ensuite ajoutée. Ce mélange est abandonné h la température ambiante pendant 15 minutes puis chauffé 3 heures à 100Co Le mélange , est versé sur de la glace et rendu basique par addition d'une le lution aqueuse à 0 d'hydroxyde de codl= (80 ca ).
Le produit et $sépare en une huile qui est reprise dans l'éther et séché* eut du
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carbonate de potassium anhydre, Âpres distillation, on obtient
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45 < de .i-'thyl.l.n.proP11am1nob.nza14dh1d' pur*
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Les autres ,a-#11nob.nzaldéhydl. sont préparés par un pro- aède in4loguse La lL.li-d1alkylan111n. est mélangée aved une quantité équimoléculaire de chlorure de phosphoryle préalablement ajouté in du d1m'thyltor=ac1de en excès. Le mélange de réaction est chauffe' pendant 2 à 3 heures à 100'0, puis verad sur de la glace et parte a un pH lupdr1eur à 11 par addition d'une solution aqueuse , 0
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d'hydroxyde de sodium.
Le produit et sépare ta une huile qui est reprise dans l'4th.r, séchde et distillé*, Les propriétés des aldéhydes ainsi obtenus sont y<Ma<!<
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dans le tableau suivant.
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R L t L 8', 2.9t. 02 1M'tiAel\ odthyle n-propyle 1a9-191'/15 aa 80% méthyle isopropyle 166-168" 7 sa z méthyle n-bUtYlt 185-1880/10 = 80; zdthyle isobutyle 170-173*/ 6 mm 80 éthyle n-propyl. 171-173*/ 7 mm 80% éthyle ally 173-175*/ 6 an n-propyla n-propyle 180-1820/ 6 ma 80%
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féDrnoJi9 ela de 2.6-luiine P're8.
Un ndlang de ,b...ut,4lra (21 g, 0,2 =le) et d'iodure de n-pentyle (90 , bd,45 sole) est chauffa au reflux pendant bzz heures au bain métallique à 1BO C. Apre* plusieurs or1ata1111.- tions dans des mélangée alcool/éther et todtont/éthor$ l'1odure de 1-n-pentyl-2 6-dimdthylpyridinium est obtenu sous fonte de cris- taux incolores (28 g, rendement 45-5;), point de fusion 115-117110.
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(t'analyse carbone/hydrogène de ce sel qui contient probablement
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une petite quantité d'iodhydrate de 2.6-lutidïne n'est jazais setlsfatranta. Il et comporte d'une manière satisfaisante dans les condensations avec les -M5inobenzaldehydea et les rendements en produits indiquent qu'il a une pureté d'au moins 70 à 80;:). es autres iodurés de 2,6-lutidine quaternaires utilités sont préparés d'une manière analogue, camme le Jl..to3.un...ultonat. et i*thylaui,'aEe de l.thyi,-2,bdimthylpyridiniPst et le bromure de 1-allyl-2#6 diméthylpytidini=o De l'iodure de 1-éthy.-,ditaëthy.pyridl.um (10 S) est dissous dans du méthanol (200 cat ) et de l'acide chlorhydrique gazeux est passé dans la solution jusqu#â absorption de 20 C.
La,
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solution est ensuite chauffée au bain de vapeur. la majeure partie
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du solvant étant chassée graduellement par distillation. De l'acide chlorhydrique galeux en solution dan< le .4thaMl (10% t 100 en 3) est ensuite ajouté et le procédé cet répète* le ballon est mis sous vide et chauffé au bain de vapeur pour donner un résidu de chlorure do 1..4thyl-2,6..d1m4thylpy:r1d1N-W aonvemt pour la condensation avec les -1nobentad4hyd'l. l:lnarat10n 411 8¯1& de diltiaz9' quaternaire.. S'1 ' De la p1pér1din.
(2 Ma ) est ajoutée 1 de 1#10dure 41 .. l-.éthyl-26-diay3.pyridinium (2,7 gel, 0,01 mole) et à du ± &# m'th11-!..1sopropylam1nob.nlaldÓhyde (4 5 gt 0#025 noie) en-solum tion dans du méthanol (25 em)p et le mélange est chauffa au re* flux pendant 24 heures, te produit est précipité en ajoutant de "' l'éther, Isolé par tiltration, lavé à l'eau froide puis à l'éther et r.cr1stal11,' dans un zdlango ='thanol/éther pour donner l'10du'l de l*thyl-2,6-bia-(R--'B!<thylisopropylaainoetyyyl)-pypidiM!!t (5,8 g).
Une solution d'iodure de 1.4thyl-2,6-4im'th,19,r14in1 .
(2,7 9# 0,02$ mole) dans du méthanol (25 = 3) contenant de la pi- p4ridin<t (2 cet ) est chauffée au reflux pendant 18 heures avec du ,U-li-méthyl"'li....180buty1 at41t1o.nzald;h)"d. (11,3 go 0,062 mole).
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Le produit est précipité par addition d'éther en excès, filtre tous vide, lavé avec de l'eau froide en excès et avec de l'éther
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et finalement recr1stftllisé 1 deux reprises dans un mélange métha- nol/éther pour donner l'iodure de l-éthyl-2,6-bis-(ji-K-fléthyl-]l- 1aobUty1am1no.tyryl)-pyridln1um (5,4 9) pur.
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Cet iodure est traité par une suspension de chlorure
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d'argent dans du méthanol pour donner le chlorure de 1-ith71-2,6. bl s- (û Ji-a4thyl ± i8obutylafflina8tyryl) -pyridinius Contrairement à l'iodure correspondant, qui est pratiquement insoluble, ce chlom rure se dissous dans l'eau pour donner une solution rouge d'une don-i centration de 0,005-0,01, Le chlorure de 1-,thyl...2,Ó-b1.-{-d11thflaa1noltyr11)-
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pyridiniua. est préparé d'une manière analogue et est identique
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au produit obtenu par condensation du chlorure de 1-'tb71.a,6. d1m&thylpyr1d1n1um avec le .d1th11am1nobtnla1d.h,4.. Ce ohlur traité par de l'4thanerultonate d'argent donne d'une manière ana- logue l'éthanesulfonate de 1.-éthy,6 'b,r(,dütiylam,i.zastyrr pyridlnium.
De 10éthantoultonate de 1.'thyl.2,6.41ta.1.,1am1no. st1r11)-pyr1d1n1 (560 mg est mis en solution dans un mélange
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d'eau (15 cc3) et a#6thami (3 exa3. Une solution de naphtaline 2-sultonate de sodium (430 sg) dans de l'eau (40 aras) est ajoutée
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lentement* Une masse gélatineuse se forte au .début de l'addition et un solide cristallin rouge se dépose ensuit.. Le naphtaline
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2-sulfonate de 1-'thyl-2,6-bil-t-diÍthylamino.tyryl)-pyrid1n1u# obtenu est recriotallisé dans un mélange d#éthanol et d'éther (rendement 632 mg)< De m'me, le -oh1orobenl'n'Gultonut. est obtenu à partir de l'éthanasulfonate, le bromure est obtenu à partir de l'ethyleulfate et l'eabonate est obtenu à partir du chlorure et de l*4thylsulfate Les propriété. des solo quaternaires de 44etîlbazole
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obtenus sont résumées dans le tableau suivant.
Les composée
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sont tous analytiquement purs, mais fondent souvent avec ddegopo-
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sition et il est difficile de déterminer le point de fusion avec
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précision à cause de la couleur intense des composés* En générale
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la solubilité des produits dans l'alcool chaud augmente dans une série homologue et est minimum pour les termes inférieurs.
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e 3 Rw et anfon P.
E., - 0 r6 Rendement éthyle éthyle éthyle 1 231-2336 95% éthyle éthyle éthyle Cl 2326 80 éthyle éthyle éthyle Br 210-2110 8'7;* éthyle éthyie éthyle es 73% éthyle éthyle éthyle Es 63- 66* 8tu *(b éthyle éthyle éthyle Ti 168-170* . 60 éthyle éthyle éthyle Co 1900 éthyle éthyle éthyle Mb 133-138" 75% *(d) éthyle éthyle n-propyle 1 208-211*' '' 100%
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éthyle éthyle allyle Br 147.150' l$jf,'.\ éthyle éthyle allyle 1 174-176' éthyle éthyle n-butyle 1 219-200* a;
éthyle éthyle n-ptntylt X 22$-2264 S0% méthyle n-propylt éthyle 1 232-234* 80 méthyle n-propyl$ n-propyle 1 223-225* 100% méthyle n.prtpyle n-butylt 1 213-215* 100' méthyle n-propyle n-pentyle 1 Z1L-zlb . 35jJ '#.- méthyle loopropyle éthyle 1 205-207* 100% méthyle iaopropyli 8-propyl X 206-2070 80 ' méthyle inopropyle n-butyle 1 202-204* 6 1 '. ,.' éthyle JLooppopylt n-pentyle 1 186-188* 5± *ly éthyle n-propyK éthyle 1 235-237* 100% éthyle n-propyle n-propyle 1 198*199* $4% éthyle n-propylt allyle 1 125-130* '**-' éthyle n-propyle n-butyle 1 213..214* B3':' dthyle n-propyle n-pentyle 1 209-211* $0j{, ' ' éthyle allyle éthyle 1 246-247' \>[ -, éthyle allylt a-propyle zur 187-190* bzz éthyle allyle allyle x 120-125* # .}'# ;/ éthyle allyle n-butylt 1 194-197* z méthyle c-butyle éthylt 1 206-208 . .r;
a,' méthyle a-butylt n-propylt 1 :U 0-212' ' IJi1;1 m6thye buiyls n buty .6'lô"7 ,ï9 z - méthyle n-butyle n-butylt 165-167* 100 # morne %b "a '#> '
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et¯ Jill .11\.!. et caca% 11' tJ1 4 Mtnt méthyle 1.0but)l'l. éthyle 1 221-aa,- 100 méthylo loobgtyl4 éthyle ci 220 méthyle 1aobut)l'18 n...propyl. 1 232023)6 . 100 mdthyle irobutyle n-butyle 243-2M* ' 9M méthyle isobutyle n-pentyle 236-S37 55/i 11.1 r"1 lJl:
" n-propyle n-propyle éthyle X. 231-233* 93% n-propyle n-propyle n-propyle 1 228-2290 95% n-propyle n-propyl. n-butyle m 218-2190 9$± n-propyle n-propyle n-pentyle 1 205''20?< 60 't?9t' t AT\1 ta H.tMS.Ay&t)elt< 1 iodure - pr4par' par échange
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<tb> Cl <SEP> chlorure <SEP> d'anion
<tb> Br <SEP> bromure <SEP> (a) <SEP> 2 <SEP> 1/2 <SEP> H2O
<tb>
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es èthyloultate En éthnnecultona te (b) à K90 Ts tolubne-a-NUlfOMtt Co jB.'-ohlûrobenznesulfûnat< (0) 1 B20 Rb emboraute (demi-amon) (d) HO - (0 H..0pt!' anion
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<tb> embonate <SEP> entier)
<tb>
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lrLTJ8J'atPl1.de epmt?r1f3L DhaM&ceutiûue
Les comprimée sont préparée en vue de leur administra- tion par voie orale ordinaire ou à l'aide d'un dispositif automati-
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que.
Ces comprimde contiennent l'équivalent de 42 et de 1.'thy1- 2,6-bis-(u-d1'thyluino.tyryl) -pyr1d1n1U11 bute libre (appelé par la suite 61-256).
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<tb> a) <SEP> Comprimé <SEP> à <SEP> désagrégation <SEP> lente
<tb>
<tb> On <SEP> prépare <SEP> un <SEP> mélange <SEP> de <SEP> loge
<tb>
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4thy1.ultate de 61-2$6 5'",
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<tb> Lactose <SEP> 525,0
<tb>
<tb> Saccharose <SEP> en <SEP> poudre <SEP> 150,0
<tb>
<tb>
<tb> Amidon <SEP> 37,5
<tb>
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Strarttt de atgndtiua L.;
1 .a.Û..T
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qui est granulé par le procédé habituel à l'aide d'une solution à
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5i# de polyvinylpyrroltdonte Ces granules sont mélangés avec des granules inertes préparés à partir des mg.
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<tb> Lactose <SEP> 140,0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Saccharose <SEP> en <SEP> poudre <SEP> 40,0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Amidon <SEP> 20,0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 2,0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 202,0
<tb>
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et le mélange des granules est pressé en comprimé de denft1onl normale.
(diamètre et hauteur 10,2 ma) dans ua* ttJLUeut* pro. tond.. Les comprimés sont ensuite enrobât de tuort due une ouv Jusqu'à et qu'ils soient presque sphériques (d1amtr. la,6 sua). b) Comprimé à désagrégation rapide
Les comprimés ont la même dimension que dans le para- graphe 4) et sont préparés de mène mais les granules aotifs sont préparés à partir de mg
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ëthyl sulfata de 61-256 53#$6 Lactoos rr, 0
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<tb> Cétrimide <SEP> 1,5
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Amidon <SEP> 68,0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésius <SEP> 7,
5
<tb>
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mur*-M**WMM
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le granules inert # ont préparés à partir 41.
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<tb> lactose <SEP> 180
<tb>
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Aaddon M " , . #' Amidon ." .01 " .
StMO.ttÙO' Mgn<)!ti!!Mt 2 t St'Iratl man.81wa # 'j.(
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c) On prépare également de comprima qui comprennent un noyau préparé à partir de granules contenant le constituant actif avec un minimum de dilua nts, et un enrobage de granules inertes donnant Aux comprimés la dimension voulu*.
Noyau: ' mg
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éthyleulfate de 61-256 micro-cristallin µ3,36 Cellulose 100,0 ,,1 1ÏS, 56*'
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le mélange est granulé ,via de 1$4&u et Pressé Pour tO'7 10 Noyau.
Enrobage : mg
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Lactose 600 Lactose Amidon 120 Stéarate de magnioî= 7#2 727,2 Les granules sont préparés par le procédé habituel à l'aide d'une solution à 10% de gélatine dans l'alcool Aqueux.
Ces granules sont ensuit pressé$ sur le noyaux pour donner des comprisse de dimension normal. , 'un diamètre et
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d'une hauteur de 10#2 mar. Les comprimés ont t ensuite enrobés de sucre jusque ce qu'il. aient une forme sensiblement sphérique d'un diamètre de 12,6 mm.
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1 .e;, .t.LX..J1. l C lA !' '" B .
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.