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:'". G(:P(i;JT'fln;r3 mtiGtT,)fnT:l'::: CENTRE L '!:.'. '.:.!#'NIE, ÀlîîSI- Q'm LEi)R 'JTTLT;7".ïT.t'i ".-
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La présente invention a trait à de nouvelles compositione
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thérapeutiques comprenant un mélange de 3t3'di<thyl-5<aéthyl- pipéridinedione-(2,4) et de 2-méthylextino-5-phényl 7-chlorô 3H-l,4-benzodiazépine-4-oxyde, ou l'un de ses sels ainsi qu' à un procédé pour la préparat,ori ; d'e: ;T,7. compositions thérapeutiques.
Il s'est avéré que les compositions de l'invention provoquent un sommeil profond. Ellea sont particulièrement appropriées pour le traitement de patiente' frappés d'insomnie causée par l'angoisse, la tension ou d'autres dérangements'. d'ordre émotionnel. Ces compositions remplissent de ce fait une vieille lacune dans la gamme.de$ remèdes pour traiter , . les patiente affligés de troubles cardiaques ou d'autres Indispositions chroniques, les patients neuropsychiatres et ' les patients à l'état pré- ou psotopératoire.
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La 3,3-diéthyl-5-méthyl-pipérldinedione¯(2<,4) eet - #-'#'#' une substance non-narcotique, sédative-hypnotique, peu toxique, qui possède une grande activité thérapeutique. On a trouvé'
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que le 2-méthylamino-5-phnyl-7-chloro-'jH-1,4-benzodiatépine 4-oxyde et ses cela, composée qui en doses thérapeutiques n'ont aucune propriété hypnotique, caueent une augmentation
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-de llaction--nopo ilique de la 3.3-diéthy.-5-dt:y.-pipértdinedlone-(2>4).
.\-!n'.outre, quplquea espèces animales, en particulier '# ev;Zit',,.'adw.nirtkatioare 3.fi-di.bthyl-5-mdthyl-piptridine- ..'.'# dio.ne¯(2,4)paraît provoquer une phase initiale d'excitation, # uirie d'une phase de station et d'une phase d'2ypnotisation.
,]&j*Uél4#&b9*Xif4..yi9-X 2-KthylM.ino-5-phënyT.-7-chloro-3Hv ''1.,rlbün,tcd,ix°p,ine-4-oxyda tae renforce pas la phase d'exci- ôy1..taLcn d e.T '¯didtr.y3--méthyl-pl.péridinedione-(2,4)i au #'V';coxitrim;ei,'41 p,nab%à µmppritte cette excitation initiale. Cet ,¯ ,';-'fftix,".'tr3 avantageux en soi, est tout à fait imprévu. r ' @',Alnot, I(t présente invention cociprend des compositions therapeutiqueoent actives contenant un mélange de 3,3-di- - - éthyl--dthyl-plpéxidizedione-(2.4) et de 2-méthylaminoy'5-phnyl:-3H-I,4-bezzodl.axbp'ine-4-vxyda ou de l'un de ses le.1 Cependant, comme la '3,-dithyl-5-mdthyl-pipéridl.nedione-(,2.4'ent quelque peu inotable dan un milieu acide,il \y, fait, croque ce Gompoe'a8t¯mblangb avec un sel d'addition '.' d'acide de '2-mbthjrlsmino-5-ph!Snyl-1-.?-chloro-:
ü-1,4-banxodinzèpine-4@-roxyd également ajouter un-2 quantité nufficante -'"dl'c'àtdB' "i # *' 'pHr ex. une Rmunc de !-<tn.p'Unft alcaline, ..telle qu'un coprécipitd d'hydroxyda d'aluminium et de car- 'bonate, do calcium '## afin de rendre lianique le cln:;e jX.'\ final, - oudvi tnoina-de 1 rendre neutre. Fn Fén,ra't les b<?1o :., d'addition d'acides utilisables comprennent ceux avec den
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acides inorganiques, tels que les acides chlorhydrique, brom-,, hydrique, nitrique, phosphorique, ainsique ceux avec des acidesorganiques, tels que lee acides benzoïque, toluène-
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sulfonique, acétique, citrique, maléique, tartrique, lactique, etc.
De préférence, on utilise la base ou son chlorhydrate,
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Lee compositions de l'invention sont prepareee'de lanière" conventionnelle en mélangeant intimement les deux substance activée. Le mélange est alors aile en formes de présentation, adéquates, telles que capsules, tablettes pressées ou enrobées* ' sirops, suspensions huileuses, etc.
Outre les substances actives, les composer de l'invention
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peuvent contenir divers adjuvants conventionnels pour!-formu- lations pharmaceutiques, tels que (pour les capsules ou tablettes) masse de remplissage, par ex. coprécipité d'hydroxyde d'aluminium et de carbonate de calcium, phosphate dicalcique ou lactose; des agents de désintégration, tels que l'amidon de maïs; ainsi que des lubrifiante, tels que le talc, le. stéarate de calcium, etc. Pour obtenir des suspensions
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huileuses, on utilise par ex. des huilfo végétales, tel7.eQ.ir. que l'huile d'arachidea, ainsi qu'éventuellemeiit ,dvo.,ttg nt ## édulcorante et de conservation.
Le rapport entre les substances actives peut varier grandement. Par exemple, les produits peuvent contenir en-
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viron 4-120 parties en poids de ,3-dibthyl-5-mthyl-pipri-.
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;;d.nedio&e.--(2,4) pour 1 partie en poids de 2-méthylamino-5phényl:¯'.-hldro-H3.,4;-benzodiazépine-4-ozyda ou de son sel, La: relation préférée sera cependant d'environ 15-25 à 1.
", ,,,tIno .toe.:3piguè , paur adultes est d'environ 175-225 Mg ::ye",3l3-ith3.-5-mdthyl-pi.péridinedione..(2,4) pour environ '$l'2.,.iag dé .2-méthy7.arni.no-5-,phény.l-7-chl.oro-3H-1, 4-benzo- .;:;; Tdiazépiné-4-oxyde, qn un de ses sels,, Par exemple, on pourra #T!adiini8trer le soir au patient une capsule de gélatine dure ' c,oatpnant.,2QQ rag de 3,3-di4thyl-.5-tdLhyl-pipridinedione-(2,4) , .et' 10 mg de,2-éthy,laralno-5-phéuy2,7-chl,oro-3H-1,,4-benzodie- '^zpine-4-dxydeouao'.rél'..Eà caè d.'inaomnie sévère, une ,;éëiïâzdé,:Gâgâzl,.é .pôurrâ être prescrite. On pourra également, -.1:;-râl':oaldire;' administrer des dosez plus faibles dans cale',particruliero,, par ex, pour le traitement d'enfanta, ou de patients faibles.
Léo dosages indiquée ci-dessun ne servent quy iIlustrer l'invention, mais ne la limitent
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,. aucunement.
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Exemple 1
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-Les ingrédients suivante sont infirment mélangée dans . 'un récipient approprié;
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2--méthy'lamino-5-P"én>yl-7--t'thloro-3H-1, 4-
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benzodiazépine-4-oxyde 1,020 g
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.;;iéthyl-5-tnyl-pipéridinedio:-.(2,) 20,400
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coprécipité d'hydroxyde d'aluminium et d'e "-carbonate '3 " ' # ":>
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<tb>
<tb> de <SEP> calcium <SEP> 400 <SEP> g
<tb> amidon <SEP> 5,400 <SEP> g
<tb> talc <SEP> 1,500 <SEP> g
<tb> lactose <SEP> 1,280 <SEP> g
<tb>
Le mélange est alors paaeé à travers une machine comminutive,. après quoi la poudre moulue est remélangée et placée en
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capsules.
." ',,':.:,:i: .A' :t;t: ######-i/xVi , Exemple 2 -*##-.",, -#',;';'. , . , ..#- #*".. .i.v*.-.'; ';'/: , ,.Y' , ; , . , 2ut parties en poids de 3, 3-diéthyl-5-méty7gi'6idins.: y'' dione-(2,4) et 20 parties en poids de 2-méthylarrirp.-.5.phétty,l-, 7-chloro-3H-l,4-benzodiazépine-4-oxyde sont intimement mé- ; langée. A ce mélange, on ajoute 65,% parties en poids de. , ,, coprécipité d'oxyde d'aluminium et de carbonate de calcium.
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Ce mélange est granulé avec un mélange de 5, parties. en 'poid8 . de gélatine et 5 parties en poids d'amidon de: maïs.' Le
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granulé est ensuite mélangé avec 3,6 parties, en po ide d',ami- -, L ¯ don de maïa, 4,0 parties en poids de talc et 0,4 parties en ' poids de stéarate de magnésium. Le prcduit est alors comprimé en tablettes par des moyens conventionnels.
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: '". G (: P (i; JT'fln; r3 mtiGtT,) fnT: l' ::: CENTER L '!:.'. '.:.! #' NIE, ÀlîîSI- Q'm LEi) R 'JTTLT; 7 ".ïT.t'i" .-
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The present invention relates to novel compositions
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therapeutics comprising a mixture of 3t3'di <thyl-5 <aethyl-piperidinedione- (2,4) and 2-methylextino-5-phenyl 7-chlorô 3H-1,4-benzodiazepine-4-oxide, or one its salts as well as a process for the preparation, ori; of e:; T, 7. therapeutic compositions.
The compositions of the invention have been found to induce deep sleep. They are particularly suitable for the treatment of patients 'suffering from insomnia caused by anxiety, tension or other disturbances'. emotional. These compositions thereby fill an old gap in the range of remedies for treating. patients with heart problems or other chronic ailments, neuropsychiatric patients and patients in the pre- or psotoperative state.
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3,3-Diethyl-5-methyl-pipérldinedionē (2 <, 4) and - # - '#' # 'a non-narcotic, sedative-hypnotic substance, low in toxicity, which has great therapeutic activity. We found'
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that 2-methylamino-5-phnyl-7-chloro-'jH-1,4-benzodiatepine 4-oxide and its compounds which in therapeutic doses have no hypnotic properties, cause an increase
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-of the - nopo ilic action of 3.3-diéthy.-5-dt: y.-pipértdinedlone- (2> 4).
. \ -! n'.also, quplea animal species, in particular '# ev; Zit' ,,. 'adw.nirtkatioare 3.fi-di.bthyl-5-mdthyl-piptridine- ..'. '# dio. nē (2,4) seems to cause an initial phase of excitation, # uirie of a station phase and a phase of hypnotization.
,] & j * Uél4 # & b9 * Xif4..yi9-X 2-KthylM.ino-5-phënyT.-7-chloro-3Hv '' 1., rlbün, tcd, ix ° p, ine-4-oxyda tae strengthens not the exci- ôy1..taLcn phase of eT '¯didtr.y3 - methyl-pl.peridinedione- (2,4) i at #' V '; coxitrim; ei, '41 p, nab% at µmppritte that initial excitement. This, ¯, '; -' fftix, ". 'Tr3 advantageous in itself, is quite unforeseen. R' @ ', Alnot, I (the present invention includes therapeutically active compositions containing a mixture of 3,3-di - - - ethyl - dthyl-plpéxidizedione- (2.4) and 2-methylaminoy'5-phnyl: -3H-I, 4-bezzodl.axbp'ine-4-vxyda or one of its le.1 However , as the '3, -dithyl-5-mdthyl-pipéridl.nedione - (, 2.4' is somewhat unstable in an acidic medium, there, actually, crunches this Gompoe'a8t¯mblangb with an addition salt ' . '2-mbthjrlsmino-5-ph! Snyl-1 -.?- chloro- Acid:
ü-1,4-banxodinzèpine-4 @ -roxyd also add a-2 nufficant amount - '"dl'c'àtdB'" i # * '' pHr ex. an alkaline yield of! - <tn.p'Unft, .. such as a co-precipitate of aluminum hydroxyda and carbonate, of calcium '## in order to render the cln:; e jX.' \ final, - oudvi tnoina-de 1 make neutral. Fn Fen, ra't the b <? 1o:., Of addition of acids which can be used include those with den
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inorganic acids, such as hydrochloric, bromine, hydrochloric, nitric, phosphoric acids, as well as those with organic acids, such as benzoic acids, toluene-
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sulphonic, acetic, citric, maleic, tartaric, lactic, etc.
Preferably, the base or its hydrochloride is used,
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The compositions of the invention are prepared in a conventional strip by intimately mixing the two activated substances. The mixture is then brought into suitable presentation forms, such as capsules, pressed or coated tablets, syrups, oily suspensions, and the like.
In addition to the active substances, the composition of the invention
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may contain various conventional adjuvants for pharmaceutical formulations, such as (for capsules or tablets) filler, e.g. co-precipitate of aluminum hydroxide and calcium carbonate, dicalcium phosphate or lactose; disintegrating agents, such as corn starch; as well as lubricants, such as talc,. calcium stearate, etc. To obtain suspensions
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oily, eg. vegetable oil, tel7.eQ.ir. as peanut oil, as well as possible sweetener, dvo., ttg nt ## sweetener and preservative.
The ratio of active substances can vary greatly. For example, products may contain in-
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about 4-120 parts by weight of, 3-dibthyl-5-methyl-pipri-.
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;; d.nedio & e .-- (2,4) per 1 part by weight of 2-methylamino-5phenyl: ¯ '.- hldro-H3., 4; -benzodiazepine-4-ozyda or its salt, La: relation preferred will however be about 15-25 to 1.
", ,,, tIno .toe.: 3piguè, paur adults is about 175-225 Mg :: ye", 3l3-ith3.-5-mdthyl-pi.peridinedione .. (2,4) for about '$ 2.,. iag de .2-methyl7.arni.no-5-, pheny.l-7-chl.oro-3H-1, 4-benzo-.;: ;; Tdiazepine-4-oxide, one of its salts ,, For example, the patient could be given a hard gelatin capsule in the evening to the patient 'c, oatpnant., 2QQ rag of 3,3-di4thyl-.5-tdLhyl -pipridinedione- (2,4),. and '10 mg of, 2-ethy, laralno-5-phéuy2,7-chl, oro-3H-1,, 4-benzodie-' ^ zpine-4-dxydeouao '. rél '.. Eà caè d.'inaomnia severe, a,; éëiïâzdé,: Gâgâzl, .é .pôurrâ to be prescribed. We can also, -.1:; - râl ': oaldire;' administer weaker dosages in wedge ', particruliero ,, eg, for the treatment of infants, or weak patients.
The dosages indicated above serve only to illustrate the invention, but do not limit it.
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,. not at all.
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Example 1
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-The following ingredients are invalid mixed in. a suitable container;
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2 - methy'lamino-5-P "en> yl-7 - t'thloro-3H-1, 4-
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benzodiazepine-4-oxide 1,020 g
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. ;; iethyl-5-tnyl-piperidinedio: -. (2,) 20,400
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aluminum hydroxide and e "-carbonate '3"' # "co-precipitate:>
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<tb>
<tb> of <SEP> calcium <SEP> 400 <SEP> g
<tb> starch <SEP> 5,400 <SEP> g
<tb> talc <SEP> 1,500 <SEP> g
<tb> lactose <SEP> 1,280 <SEP> g
<tb>
The mixture is then paaeé through a comminuted machine. after which the ground powder is re-mixed and placed in
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capsules.
. "',,':.:,: i: .A ': t; t: ###### - i / xVi, Example 2 - * ## -." ,, - #' ,; '; '. ,. , .. # - # * ".. .iv * .-. ';'; '/:,, .Y',;,., 2ut parts by weight of 3, 3-diethyl-5-methyl7gi'6idins. : γ '' dione- (2,4) and 20 parts by weight of 2-methylarrirp .- 5.phétty, 1-, 7-chloro-3H-1,4-benzodiazepine-4-oxide are intimately mixed; To this mixture is added 65.% parts by weight of., ,, co-precipitate of aluminum oxide and calcium carbonate.
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This mixture is granulated with a mixture of 5.1 parts. in 'weight8. gelatin and 5 parts by weight of corn starch. The
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The granulate is then mixed with 3.6 parts by weight of starch, 4.0 parts by weight of talc and 0.4 parts by weight of magnesium stearate. The product is then compressed into tablets by conventional means.