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Nt podrr' h'otrn' 'f pa .x:' -" ;...'." ',- .(;",. '.< .¯, -:. "'"i" -'>', "¯''.-:'::,,,"¯,,,,,,,,'..i "If;'- ',L:/;r'\:il':,")iiJl.":\'J.';;4'1'
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1", ,<';; , ;', ',L invtntJ.qn .. ,'r#it. ,-fto...v.a.ôij.,nJ; tivit hyotMttvo, '1ua' 'Pd:LOUJ,r.,.,l)t:.:, '.'1""'Î';;7'f;1i': 'UM law etah ditubttiturfii iur i *#**# du çroui* aliiolfhyli >t Hpondbt
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dans lqu.1J.. t 02' "bnt:4fftf"î'n."fJ.\J',t;\;f ,;', >: :rtpr,"rit.ntd.. atom.' cS 'hycll.'09t1n.' ou de. 9rt.tpi..loOf:a..;'::::;:; et 4t, di :,':1:',*.- 'd'Ç"'0I\.:','t'),,"';"1.::;'J?, dddt,on !"ca:#i:p. ce.cac rrt s.oidy arn.qu,='Î'; . e .c.ral cml'.a.ir .v, ¯ .vnt, rr' . rs:L x ,:
V-'4 pou* objet un . préparation d# cowpotrft ci d *Wf.:'
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tes dérivés de suûnidins doués d quat, activité .hyJti'j tensive août bien connus dans la littérature mais ile dif-
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firent dee produit. préparée stion invention |fti*.Ui J'y*$ structure ch1m lqu. car et' sont des dérivés du type 0 ye l' imlnti tandis qpo les. ooMoàê4 ci-dettud, sent des dl,#4 :
iit aminés et non cyclique . Parmi loti produite connus, on trouve déjà dans le cometot la sulfite de décrit par
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Mnwi,11.t .1. dans Exptfltntia 1959e obg* 267, r t qui, . ' en comparaison des autre$ hypotehoîtoi 'ioptêeente pnos "'1't' comparai on d#t j!Utz hypotansif*, ïtprisnt un progrès , Z'ftl\&1..Juabl. dans 14-thérapoutique d. ',,tbypirienI1on. #.'' : ,:, En comparaison; de 2.
guw<thM4tM', titrtains e<a< ; préparée salon linveiiilonprésentent un* ictivit4 hypottn- : ; ' # ,- #..#*' "'/H sîve plut ilevêe, une toxicité nsotndii. t urie bonne action r;; ..*: ; - , #' # ## ;." f/i,*, .v $pasmolyt1que 'intestinale et ho donnent pas d'effet$ oon*-1-?"' doiros eemne .1.. agents du 'typa de la r ..lpine. \ lAs produits pdpazoh "1Ôf)"1"1nvent1on 3:ep1'4..nttnt,' donc un nouveau progzoh dans la th'l'lpiJ\;tt1que de llhyPtt.n:.;,' tient -, ,
Pour préparer les produits réponanant à la formula .ci-' , .
dessus on condense l'éthylénediamine portant un ou deux
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" 'IUbt1t\lant. sur NI, en solution dans l'mou ou dans un .t,> solvant organique, avec un composé qui peut être la cyanamide, un sel de celle-ci ou un composé ,'pondant. la formule structurale:
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dans laquelle X est un'.ub"Ut\.t.ntj :Óp"",;:l.igtr-,.;:uri';,r'{\d groupe. amine ou .,bien un sel d'un composé* d;':e.$'..'.ï Jk obtient ainsi la 2-aminothy3.gu*nidine, onosufrstt* tuée à <ti8ubatitu eorrMp<aneM' la 44ptst t ll#fsU quelle ou *ous forma de sel d'addition d'acide aiàjfjfhl \K:'i organique. >V , fil ; .
/ 1., .Pour obtenir le dthylnediamjlnes t'an * , '' î - # * i 't< ly ,":, ,:,,Úbstt.tnt$;,8r, N'" ët.. ,qu;-'m,:t,'!;!fi.!',;}':;'1; .-:'"t."'...'- , i ,.- # ''- 'ii- * ' # la préparation des composés par lo procédé) de 1 * invention ,;,,y - < -;; i* ###''/ *"''#''$% ....' .en saponifie de préférence avec l'hydraxinf; le i dérivât r. #' . ' '..-- .' '-'"' ' ' * # ï r "#''#'" ''' '.\-... "'Pht,lm1déthY., ,c.01.'t:"P8;:"1B.t.i!J;m:lt'i réagir la2..brom4tbypht"J4!i"i-:j..' .dn.'..Ju,.l La ";
La condenla\1on"'i/t--Y(,\an.';:+01'!'.,1'9,U1.;! .,,;{!t outre 1'eM, un alcool t$l'u9';.-nol'l< propanol ou le butanol tër fi 1* divine I.:-.:une''cton9 con l'acet<.$.t-..la''Met acide a 8liphatiqu9-.inf<ri<w' l*widt '(Uïiue. et ':: p,ut ,opérer,. .'1;'²llP4.Ù;,.,'.1r);..r,:,!4jf&'.P;;,:':J:f préférence a chaud en un temps variai dé Q*W hww !*îr,f .:.o....'.'4f4::
i::'±fi:Jîi.;! Les composés qui répondent a U fotnuXf tJMffbUMlr
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dans laquelle X est un substituant propre à réaqir sur un groupe aminé, par exemple un groupe alcoylmercaptan, alcoyl-
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oxyle ou pyrazolyle, peuvent stre des SaiMylsothourees comme la 5-méthyl-loothlourîp, ou des. ..acoy3.,saûxea comme j.'0-Mthyl"i$ouree, ou| même le 1<*guahyl -3#5-dlBséthyl- pyrazole, ou des sale formes' par ces composés avec un acide minéral.
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On obtient ainsi la 2-aminoétbylguanidine monosubsti- tuée-ou disubstituée que lion isole soit sous forme de sel d'acide minéral comme le chlorhydrate, le bromhyate, le nitrate$ le sulfate, le phosphate, ou dit sel d'acide organi- que comme l'acétate, le propionate, l'oxalate.
le malonate,
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le benzoate, le phénylacétatef l'swinobensoate, l'hydroxyben"' xoate, le salicylate, le bernxrasu,fonaio, 'le toluanesulfona te, le naphtalénesulfonate et leurs analogues, en opérant une addition de l'acide correspondant au mélange réactionnels ou encore, on les sépare sous forme de base libre en traitant l'un de ces sels par un agent alcalin comme la soude ou la potasse, ou le carbonate ou le bicarbonate de sodium ou de potassium.
En réglant convenablement l'addition d'acide minéral ou organique , on peut obtenir et séparer le sel neutre ou . basique,
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l'i" ;,'' Ut produite dt l'Invention ptontat MM actian'.'''?"''"' h,;Ü;&/'±nhib.1trice -sur le système- nerveux;' -' 7 sympathique, tandis qu'ils ne modifient pas Inactivité . ; t fi " bzz.\-' ':.¯-..:"-' :-,"':"':>,,:- .'-'"<'" ,;,;..t,>,:. bzz:::': 'nique ttt ne paralysant pat le System parasympathique, ''a9typote$iva produits da l'invention un durit ....pyoc -la 'dl1nut1on de, '18;P7! !,o.dav ;;,'fP;r<:l\;;'; :
lentement* < ' -j Otent ,Qni'uf ".1. '.ct1Yl' '(Pt<tnl!. fl'r4,:{',a1,\<', tixici t et 1 iib,"nce les p.,cxJuiitr<iê . , ' 1-'Ïlnvent'to'n, ont utilisés dan* thérapeutique l'hyper- elle, que,toit *on 'ôri 9 1 n* .- ' % thérapeutique humaine là podologie est 1cad ' mg ào produit agtïf par joùr4l- Les-' compositions pharmaceutiques utilisées ccwprsnnent,', ';;'},';:iltn eaprodu'1t'cle1.t1n#ent1ôn;::,'t':pff.8\1è.;,',.;,f! d.el, ,;t' ul)véhiUl0 pb'Jm,\atJltl;ttl\i,!l1.',QtÍ':;,','.;';[;:f';;,;;<fi Les compositions ',peuvent. être préparée*' sou* formfde ".tablé t-j; tea, de poudres, de p11...J.0$ d.'8 solutions, êt"\t.Pê.n.....'.)';:J:.î sous d'autres formes pharmaceutiques propret ,,'. i:1."s:.:.1'!;,fJ; tion buccale ou'. intraveineuse };t, ,,'! ',':;
, , 1,:!','::::±':,",:;;/":,:I,:Z;i4:, '{/fJ;:Jt;tr, ' ?f,,',' ji',(,,,:ç;,,:,, ;:',:, y,,,:.,!' " tés exclpient., Orlquf1"'8,C)n,.,f..t.J/pe(av;i,..,,,,t;j,i;;jj ,, être l'amidon, le ).actQse" .,.;a,c,'cl..."''''im.t.;).'<t,,:;,t8 ''...: stéarate de magnésium, la pectine et d'autres corps habituel-, lement utilisés à cet effet. , ' - ' #
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,s Les exiles yapts t'invention# sans 14,'il f finîtes, . ' ' ....' v'"\'r, :,'/.'? ;if *->#/# #:X'i-'-'t' jfoWPM..;{ , #;:' < ¯ , 4% * t&fate do i6-(èguanidinoéthyl)-éthyl-is*)propylamin9 h ' , ! Strato de 1-('9uanldiocStfwl):"'thyl...b,opropylamln. (1).: :,: .:: On +aurfe S 1², pédant 15 heures Il g d'4thyle Illsopropyl,4ino'î &.ec i g de "brom,thYlttaÍ1mid&, dans un' ,",;i; 0 scellai.
C' llifiin(O,i*excô dfamine par évaporation, on #I î le ZiSI04 4:1.nfino - ' pas, une solution #':##':* V $.Mite la a$siçiii| a'/6;froi.di$scn!ent paf.uM solution ' *}## II # 44ncenttde ,Oe Potasàp Icautt1que et par 11 'ther et on f<x'* ," trait b Pl1uts r(t;iseo par le meme solvant* On sbche la % TT ' solution à dr6é suz du carbonate de polmaeiust et on i #I ' carb;nato # f #- -,¯ 1}.. 'fi pore jusqu siccité.
Le résidu huileux final obtenu est- ,\. tormé de N-l(2-phtaliiiido<5thyi)-(Jthyl-isck>ropylarnin9 j on le, ref luxl dltàbqrd Pendant bolos avec #1 ##\f chauffe au reflux, d'abord pendant houxos avec 9 cm '!r'\S : dhyttcaxi''t 35'dm3 d'alooo4,,' puis pendant '"."\r ,hYdr.ate df hVdi:a1+tt 35,: çm3 d' alcoo condantré # "' ' heures avoq6 m3 dtf de{ chorhyr1g\Je condentre
Apré avoir cilué avec un-égal volume d'eau, on précipite le phtelhydrazide que l'en éliminé par filtrage.
On évapore le filtrat jusqu'à siccité, on le fait réagir sur une solution de potasse caustique concentrée, on, l'extrait à'plusieurs reprises par l'éther et on fractionne
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,$Ou$ vide. On obtient la N...(""aminoéthYl)...thYl-1sopropyl- amine, bouillant à 72-73 C sous 30 mm de Hg. On chauffe au . ,reflux pendant 7 heures 2,6 g de N-(2-aminoéthyl)-éthyl- sulfate de -isopropy lamine et 2,8 g de/s-méthyl-isothiourée dans 8 car d'eau.
Après avoir refroidi et acidifié à l'aide d'acide sulfurique 21 (jusqu'au pH 5). on évapore le mélange réaction* ' ne! sous vide jusqu'à siccité' et on fait réagir le résidu ..-{,:
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sur l'alcool. Le sulfate brutr'de N-(2-quanidînoéthyl). ""1 -éthyl-isopropylamine cristallise lorsqu'on dilue avec de /:
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l'alcool 'Riiri4dlrii 4i'fi'r1'.st, lni.i' ''11L/5,111k11.11:'^y'i1i!<1.'!fTf'<;-'',;rj,ét.: ,-## d'eau"; , aristalli:a.aveari'mcu,¯d'ai:1''.1t ,=,:,:=;x:ta 274-275 C avec décomposition h,. n6.:k.:^ .' , '.K 'j " ,ly<i".' F'fv A. .
Su|.f at N-(2-guanidinoéthyi)4thyMyçîohti'j :ï) '.1 On prépare l """tl.;dl'' ""y'.,!ti'',''li'<'..:x'.';f', (point d'ébullition 76-790C 80s,"2 a 4 Ha) éM gix istriyl,cXc.hxyan3.nev.ûr 'la 2-broofthylphtaitâwe* PU en saponifiant h 11ad4o d'hydrate 3hrsaxï ï'iN'ils;:>:, imidobthyl).^h.-cyclohexy>.i.tâ.. t,s:, :,y.', .tant dans laa mène? C4rlC'nOi$f llllio.:,-'.7L. :. ?,'.,' tH,.s chauffe au reflux -i4a- (.',hT!. ï7li. ^''i pyd4.' et 4e3 g de sulfate de.- â ï4thy11'x.û hâ ". ,. " ' - r..'r.d'<'' i M61anget y ajoute du 0 Çv*î!.|f etecitd- -0 cuo.,vid* et 4ir.a' i.';,'ata, r, .
On obtient ains± le tul p< tr.'. p,.. ;?;:.,/. . .,i ^'y F': cycohexylamiw 4, sYpl.t;,!i.' ..a "çi.m; tax...""y, #''un mélange d ea #t'# ii w4>JiW.:V.SM(lW'j*'4 #uicoositn. y 4 Y,t,. ,.. ',ai, ..4û r. ' <>f p"t t ny :â , ' . r .. , ,, 2.. " : ' "n r ' . **# ... - - On i'$'1lz,''!.,¯t'¯'' ',tti''t,.018Jt.is..,fß, 8nt Gi.1'i c luâ,.'l '". "' a G,,!,3nN 3du"' ¯ z.
#'# aisant.a,i..,lb'k.r.'!"G1R¯ 1;i âaa.,io¯r!';; ##; #-:.## phtalimide et tl,ai'r.3ât d! l0-ef to 1 4 d nydrazine la 'i.-phtalidohYa :,t.;, . ainsi obtenue, t.'ai3,,lat' dan -t * ?> condi qu9 \ dans l'exemple 1 or C ehauffe.youx pendant heure* .
7#4 g du produit obtenu, 5,2, g.e |i ifaté te¯ s-w4thyl-is=othiô>ltE'$J cm3 CiF.l.biJtG''t ,'lid..i8aa. ''"#.-. #¯-;! ";-
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On refroidit, on ajusta le Ph à 5 avec H2SO4 2N et on évapore jusque siccité. On recouvre le résidu avec une minée couche d'acétone anhydre et on continue d'agiter constamment; @ le mélange se convertit lentement en une substance " cristalline que l'on filtre, et que l'on lave avec de l'acétone.
On dissout la substance dans le môme poids d'eau et on dilue avec de l'alcool éthyliques On précipite ainsi le
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sulfata de N-2guanidinocthyii tsobutyl cy;iohaxyam.irte ¯ il fond à 171-174 C et contient 1 molécule d'eau de cristal- lisation. Rendement11,5 q. Exemple .4,
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Sulfate de N2 guauidinoty.j tty3. isobutyiamtr (IV).
On prépare la N-(2faminoôthyl)-éthyl-isobutylaroine (point dtdbullîtion ..4't sous 12 mm de Hg) en faisant réagir 1éthyJ..fsobutylamin sur la 2-bronïdthylphtalimide puis en saponifiant à l'aide d'hydrate d'hydrazine la tJ¯{2¯ph;ahim,doéthyl-6thyl.¯isabuty.acnina ainsi obtenue, en travaillant dans les mômes conditions que dans l'exemple 1* On chauffe au reflux pendant 7 heures 5 g du produit ainsi obtenu, 5 g de sulfate de 5-méthyl-isothiouréek, 10 cm3 d'eau et 1 en) d'alcool éthylique* Quand le dégagement de méthylmercaptan est termine, on refroidit la élança réactionnel de sorte qu'il se sépare une substance cristalline.
En traitant par H2SO4 2N jusqu'au pH 5, on dissout le précipité On 1' évapore presque jusqu'à siccité sous vide et on reprend lo résidu par l'alcool. La substance cristalline est le
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sulfate do M(2-'guanidinoëthyl).-ëthyl''isobutYlamine on le filtre et on la lave à l'alcool : \ il fond à 213-215 C.
Rendement 9,8
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" ;¯ 1,' , Aagidtà w
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:, Sf. de 1 (xri,3d,rath,rëthrl.iïy.trti ,,(V) ' ' y ..t?if..... ' . ; -<' - ' , V.F y4i ., ':" r:::i :;." On prépare. 1. t'Î r-lrth',, . hy', 391tj.rliri ' y: -. x, '-'.'.'...' (1nt' d' u3.,âat, ,l13 '. :'2 '1tê' 'Hg) e1"l, azan°,r...,:, , (point d'ébuiWtipft taWSOC tout -1 2 pi ae ; - , #;:#>.;. réagir la éthYl...bGnÍyl.ln", au* la '2-IDrom4tylpht.1tm1,de /(.,.d ;:: '', .: puis en saponifiant' à l'.,1d. d 'hydrata d'f\yd:rtz1ne 'la , :,;:"':: of;? .'' '-,t i.htal.' .dothyxmthy' r.y.tnin akxtsnuaf 1.,,\ .:..f;j,\\.Ii\-.; <"';'.':'1" obtenue# pn tjriWrf'- #J évaluant dans les mtmi a.cnd.i,ons-.qie dan< l'exeMple 1 ont ; chauffe au îreflux pendant 7 haicet. 1#3 g du produit 'K1Y/iil/44iF.::t, i)' '#*',##"-..*. "- - *# \- ' "'#### '-'""'' < ' : -:
avec loi 0-do sulfate de S.ftnfthYl18othoU3:'4. dans 4 vapylj #*#' #"--;# ':j '#. #':'- 1>., : '##'#.' , . '#,'#.:';. '"; . # ,,". v.j/ if'ïî :;;'.> m.r< >< i. ;#;# 4'¯ . i . ' , , , .. : 1 .' y:,." t y l. pr , ; ¯Chiand 3.a yaetien eet temin ii7nIS1PY1Y.wi1- r ,': -..'r. z' , acidifie au pH 5 ec d$ l'acide .ulfur1qu, 2N et on évapore > <,::;,j.ou. vide ju.qu'. siccité. En traitant te résidu par,1.,1àl0001< ,,,J on obtient le, <ulfat$ d< N:.E2-uar.dnathß3.-mthy.-beny-;., /:' ,:" aminé qui, aptbe purification par un mélange d'eau et ::/::':': ;;-",:.i .-""'. ' ' ' '- .. : Ï t .d'alcool, fond à 235-=OC* Rendement 1 , 75 g"? v /.': r'v ',.>t:.:: ::.' gxeinpjg. 6.t. ",:'.',. ..f,.. Í I- .,,' . 1' r'J;: \{ '"\!} .
Sxei.,6. #-##-.. .' ' .. >' ^ . ''l ^ 7 . 'ß.-" : . vi .:#/-# '##:.'-i r Sulfate de N-(2-guanidino#thyl) itoprppyX-i obutylaiîiine .,V1,),,\) . /-: ": '." J on prépare la 1'""1xoéthyl).8ixpz"pß$l-isEibuty .-e.'. >. ;:::-,; :t.1n.'(po1nt d'ébùlU.t1on j1CJq'.'Que 10 um "dG'H9) en fa1.ant.,, .Ir:):,; ,.1;. .-##'.'##-.".###''-.. ' #. .:.r,1t't.I #,;, réagi z3sprapyl,obuty.ami$ aur la -bom4thYIPhta:ùrir1<s.;\ '-*#".- # ' - -# ,'; .. r.,.,: ;'-,,\ 1:it'1,-"'r. ..,:, --:: : puis en aBPon1flànt' .1' aide, d 'hyd::ate et 1 bydrailnG 1&' N';"(.;o::., ::: ,; ..ç. - -#,.-<- ,,; ,'''', r'.",."-'f"I:;;.
' PhtJ.1m1dCkithYl)-ioprop.Yl..isObUYlam1e': obtenue en' ::;;{:;<:' J. travaillant dans les me<aea conditions que dans 1 foempî.", h ' hn '7r.
: On fait réagir pendant 7 bouts$ 2#2 g du produit ainsi bzz -obtenu et 2 g de sulfate de 2rth.-is!th.aux ,dans 3 <aa #*# #-# -###*## ; ## $:!..v ,':,',:;d,lea::et 'cm3 dalcool.êthyitque, On refroidit, on ajustées { ±%:"# 1 "-pH"l 5': ..,.C::. dâ c3,d 'sû'acius ' t et ojn.a'oncentrè'touâ-1'.
>-/-'#' ,'..' - #*'#'. - v ; '-#-#' '''''''.'I:.;':.J''''' ;,':';",,:V1: a, =prend le reaidu px a a.r, =âtz3 .96 da 'jtj i:,.. ,One ql 9e change en un produit cristallin formé de aul- t% ;;1Ï' fate de N...(2-gunJ.d1noéthyl)..i'op'rpyl-t'obutYl81nine!, On le te et on le lave 1,'aÍcooi: . :,..\." -:.; ;.. '",::', "'"''' ''-';';'':;, :i:)"':: . ,;:.; ...' :¯*t à,l alcool# \-,.>i.'- {::'/ '::l"', '#:L" :;j::.:}:/::;-,;'::.":
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Il''fond , t4e-150ec et contient une mcldcul* d'ea\1'; ", ,}y" Rendement 3#2 go ' % J ' Sulfate de "-(2gu1dnO'hYl)-mêthYl-cyclohe1am1nQ (VH.
On prépara la N...(2-am1noéthyl)...m4tbyl., *'cyelohaxyJL.!in6 (point d'ébullition 107 C sous 13 mm de Hg) en faisant réagi?/ la sur la 2-brométhylphatlimide, puis en saponifiant à l'aide d'hydrate d'hyrazine la N-(2-phtal-
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imidoéthyl)méthyl-cycloh.ylam1n. ,tlns! obtenue, en tr.val1< ' lant dans les Marnes conditions que, clans l'exemple 1.On chauffe au reflux pendant $ heures 1,75 g du produit ainsi' obtenu et 1,6 g do sulfate de S-méthyl-isothiourés dans 5 et!! 3 ' d'eau.
On refroidit, on acidifia au Ph 5 avec de l'acide sulfurique 2n, on évapore tous vide jusqu'à siccité et on obtient un résidu visqueux on le traite par l'acétone , anhydre et on le décante à plusieurs reprises peur obtenir) ;': une substance, cristalline.
On la filtre avec de l'alcool et on laisse reposer quelques heures, Finalement, on filtre le
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sulfate de M-(2'-guanidinoethyl)'-'methyl'-cyclohaxylamine et. < on le lave avec de lialcoolb 99,9%., Il coht1ent 1 mole* cul v d'eau et fond à 250'-255"C. 6ende!Rent 2t2" g.," .. ", i ,'/ ,/0 \' Exemple 8. ," ' Sulfate de H (2-guanidino4thyl) propyl-çycidhe>cylawiiio (VII1:)."':
On prépare la N-(2-aminoéthyl)p-pro/iyi-cyciohexylamine " . '*,'#.*'-' '.-*", # ¯ #.*' (point d'ébullition 79"82 C sous 1 xi de ti9 ... .f1,s.i' -f ' #'-. #' ##'(-* ' ?#'#'' # ,-"'f réagir,la propyl-cyclohexylamine sûr ',.. 'M4U,:ylpht4;1de .> puis en saponifiant à l'aida d'hydre d1'hydrai:1ne 'h N-(2 phtalimlaoéthyl3-propyl-cyclchaxylamine ainsi obtenez'in op travaillant dans les meraM conditions que dan. '1f8;<.'" ''.. -: . pie 1* On chauffa au reflux pondant 7 coures 3.1' CI du produit ; ainsi obtenu avec 2,8 9 de .u1f8t8, de' $.méthyl-1.0th1O\J.s.. 6 cm d'eau et 4 cm3 d'alcool.
On refroidit, on acidifie au
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##pH5 a l'aida décide f:"rqû(",.O!1'::f.{:';.v.:': ; ' ±feéN .:locittS' "et, on,,t3raite., par" préctp1 tif formé de,8ulf4,te de N-ta'âiKsidiRthyl.) 6vlawxyljgminf et oa...le-cttaepa.'4. et cool.". # Il ..fond ' 'à #"i664?0:!;FnMH|itvf fJ Surate de N (2uanidlnôéthyi)fi-it' ïlBÔ\&)r;I; #-#'L'On prépare 1., N"'(amino4t*hYl).,mdthr.sn.'è1 (point dtébulUt10n t5O-i*0*C'ïwii:t ) 4 -.*i' îïfSÏÉ* réë²9ir-là méthYl..1'obutylaMn,-"'.@, ;2*4|[|a' ':j!,tp\af$"n 8apon1flant . ifï:i<1.4b.t.::d,I\ydt ,,' '\1,' i .'" N"'(2htal1m1docSt;)mdth,yib;.i;i²:,;:,, , .. :tn?W en travaillant dans 1., <fn8t:(Lf;tlôri.lr;iit:'.,P1t, on chauffe au flux pendit a hwMMt "2,:,I;iïtf:iii ' obtenu, de uate':de''StnyM9MjS et; 10 cm 3 d alcpol,, On wf 9ld,;
uiMlM'àvrMm l'aide de w..S04':',::$N,.:.,cr)Ív,p:SJ:!'::' , , f'/ ltf:":", tra4te par l t .i;;, o'oJ:. : ;'O1':, c, . 'è', i' lii.'" ':, de ,8uif ate de N,(2,f,r:;1f;t;,.,²;: ,: ' , on le filtrez .'c zut.., Sulfate de (9"WMR Y.W :., -¯;,¯.. ¯ On pr.épajpfr ,N"S,ht)9.X,"m",.,. ::e'>1 t (point d' ébullition !3$-t4&. *2: s |MJ| réagit la, bsiïzyli-i ob iiy lamine '.fàr ' ik. àiSttmhtftàjkkèp #"iSftfi &n saponifiant 1a"'.\Jad 'dYd.te ;4Üii4Á,,'Ci<\":,:,:.,,,:}J. fi. #'" - 1 : # '-#### -. '##'#*>:"# *.(;''# *.,'.':-;j.v v-.i;N":(2..îpl1telimido6hV)ijet1zy;i$Obu;tYlQ,::,;f.n's catie !: ?V: ' ' v'fîfeftlvaillant dûns le? mêmes condition qu9..da oxeèblo'i ; i:: ecÊÏuff 0aù *,,f lu3f pedaï 8 heures a,? gwta proxiuit .* .:
7y ainsi obtenu et 8 u
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On refroidit et on dilue avec de l'eau pour séparer
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le sulfate basique de H''(2'-auanidinoethyl)-benzyl-i50butyl" amine que l'on filtre et que, l'on lave à l'eau ; il fond 83-85 C On dissout 2 9 de sulfate basique de N-(2-guanidino- éthyl)-benzyl-isobutylamine dans 50 cm3 d'alcool éthylique à 85 % et on hydrogène en présence de 0,5 g de Pd à 10 % sur .charbon de bois. On filtre le catalyseur, on ajuste le pH à 5 à l'aide diacide sulfurique et on évapore sous vide. ' 'On reprend le résidu par l'alcool et on obtient un précipite cristallin de sulfate de N-(2-guanidinothyl)- -siobutylamine;
on le filtre et on le lave à l'alcool il fond à 277-279 C. Rendement 1,1 g.
Exemple 11.
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Sulfate de N-(2.guanld1noéthyl)-lsobutylam1no,
On effectue la préparation comme dans l'exemple 10 en remplaçant la s-méthyl-isothiourée par la cyanamide ; on
EMI12.3
obtient le lultàte. d. N...(2-Quan11noéthy)..160butylamlne..
Sulfate de M*'(2"uanidinoathYl)-isobutylanine.
On effectue la préparation comme dans l'exemple 10. mais en remplaçant l'alcool, éthylique par le dioxane ; on .
EMI12.4
obtient le sulfae 09 N8(2-Quanid1noéthyl)-isobutylamine., EKemplo,,, . # \ N-(u"n1c!!nothY.l).1sobutylam1ne' (XI).
A partir d sulfata de N-(2-guanidinuéthy1)- '.
-isobutylamine obtenu suivant l'exemple 10, on obtient lon base libre.en traitant par le carbonate ou le bicarbonate de sodium en solution aqueuse.
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Nt podrr 'h'otrn' 'f pa .x:' - "; ... '." ', -. (; ",.'. <.¯, - :." '"i" -'> ', "¯' '.-:' :: ,,," ¯ ,,,,,,, , '.. i "If;' - ', L: /; r' \: il ':,") iiJl. ": \' J. ';; 4'1'
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1 ",, <';;,;', ', L invtntJ.qn ..,' r # it., -Fto ... vaôij., NJ; tivit hyotMttvo, '1ua' 'Pd: LOUJ, r .,., l) t:.:, '.'1 ""' Î ';; 7'f; 1i': 'UM law etah ditubttiturfii iur i * # ** # du çroui * aliiolfhyli> t Hpondbt
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in lqu.1J .. t 02 '"bnt: 4fftf" î'n. "fJ. \ J', t; \; f,; ',>:: rtpr," rit.ntd .. atom.' cS 'hycll.'09t1n.' or from. 9rt.tpi..loOf: a ..; '::::;:; and 4t, di:, ': 1:', * .- 'd'Ç "' 0I \ .: ',' t ') ,,"'; "1.::;'J ?, dddt, on! "ca: #i: p. ce.cac rrt s.oidy arn.qu, = 'Î'; . e .c.ral cml'.a.ir .v, ¯ .vnt, rr '. rs: L x,:
V-'4 pou * object one. preparation of # cowpotrft ci d * Wf .: '
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your derivatives of suûnidins endowed with quat, activity .hyJti'j tensive August well known in the literature but ile dif-
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made this product. prepared stion invention | fti * .Ui J'y * $ structure ch1m lqu. because and 'are derivatives of type 0 ye l' imlnti while qpo les. ooMoàê4 below, smells dl, # 4:
iit amine and non-cyclic. Among loti products known, we already find in the cometot the sulphite described by
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Mnwi, 11.t .1. in Exptfltntia 1959e obg * 267, r t qui,. 'in comparison with other $ hypotehoîtoi' ioptêeente pnos "'1't' compare already! Utz hypotansif *, taking a progress, Z'ftl \ & 1..Juabl. in 14-therapoutique d. ',, tbypirienI1on. #. '':,:, In comparison; of 2.
guw <thM4tM ', titrtains e <a <; prepared living room linveiiilonpresent a * ictivit4 hypottn-:; '#, - # .. # *' "'/ H is rather high, a nsotndii toxicity. T urie good action r ;; .. *:; -, #' # ##;." f / i, *, .v $ pasmolyt1que 'intestinal and ho give no effect $ oon * -1-? "' doiros eemne .1 .. agents of the type of r ..lpine. \ lAs products pdpazoh" 1Ôf) "1" 1nvent1on 3: ep1'4..nttnt, 'therefore a new progzoh in th'l'lpiJ \; tt1que of llhyPtt.n:.;,' Holds -,,
To prepare the products corresponding to the formula .ci- ',.
above we condense the ethylenediamine carrying one or two
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On NI, in solution in soft or organic solvent, with a compound which may be cyanamide, a salt thereof or a compound, having the structural formula. :
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where X is un'.ub "Ut \ .t.ntj: Óp" ",;: l.igtr - ,.;: uri ';, r' {\ d group. amine or., a salt of a compound * d; ': e. $' .. '. ï Jk thus obtains 2-aminothy3.gu * nidine, onosufrstt * killed at <ti8ubatitu eorrMp <aneM' the 44ptst t ll # fsU which or * ou formed of organic acid addition salt.> V, fil ;.
/ 1., .To obtain the dthylnediamjlnes t'an *, '' î - # * i 't <ly, ":,,: ,, Úbstt.tnt $ ;, 8r, N'" ët .., qu; -'m,: t, '!;! fi.!' ,;} ':;' 1; .-: '"t."' ...'-, .- # '' - 'ii- *' # the preparation of compounds by the process) of the invention,; ,, y - <-; ; i * ### '' / * "'' # '' $% .... '. preferably saponified with hydraxinf; the i was derived from r. #'. '' ..--. ' '-' "'' '* # ï r" #' '#' "'' ''. \ -..." 'Pht, lm1dethY.,, c.01.'t: "P8;:" 1B. ti! J; m: lt'i react la2..brom4tbypht "J4! i" i-: j .. '.dn.' .. Ju, .l La ";
The condenla \ 1on "'i / t - Y (, \ an.';: + 01 '!'., 1'9, U1.;!. ,,; {! T besides 1'eM, an alcohol t $ l'u9 '; .- nol'l <propanol or butanol tër fi 1 * divine I.:-.: a''cton9 con the acet <. $. t - .. la''Met acid a 8liphatiqu9 -.inf <ri <w 'l * widt' (Uïiue. and ':: p, ut, operate ,. .'1;' ²llP4.Ù;,., '. 1r); .. r,:,! 4jf & '. P ;;,:': J: f preferably hot in a varying time from Q * W hww! * Îr, f.:. O .... '.' 4f4 ::
i :: '± fi: Jîi.;! Compounds that respond to U fotnuXf tJMffbUMlr
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in which X is a substituent capable of reacting on an amino group, for example an alkylmercaptan, alkyl-
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oxyl or pyrazolyl, can stre SaiMylsothourees such as 5-methyl-loothlourîp, or. ..acoy3., saxea such as O-Mthyl "i $ ouree, or even guahyl -3 # 5-dlBsethyl-pyrazole, or forms of these compounds with a mineral acid.
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This gives the monosubstituted or disubstituted 2-aminoetbylguanidine which is isolated either in the form of a mineral acid salt such as hydrochloride, bromhyate, nitrate, sulfate, phosphate, or called an organic acid salt. such as acetate, propionate, oxalate.
malonate,
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benzoate, phenylacetate, swinobensoate, hydroxyben "'xoate, salicylate, bernxrasu, fonaio,' toluanesulfonate, naphthalenesulfonate and their analogues, by adding the acid corresponding to the reaction mixture or, they are separated in the form of free base by treating one of these salts with an alkaline agent such as soda or potash, or sodium or potassium carbonate or bicarbonate.
By suitably controlling the addition of inorganic or organic acid, the neutral salt or. basic,
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The i ";, '' Ut produced by the Invention ptontat MM actian '.' ''?" '' "'h,; Ü; & /' ± inhibitrix -on the nervous system; ' - '7 sympathetic, while they do not modify Inactivity.; T fi "bzz. \ -' ': .¯ - ..:" -': -, "':"':> ,,: -. ' - '"<'",;,; .. t,>,:. bzz ::: ':' nique ttt not paralyzing the parasympathetic system, '' a9typote $ iva produced by the invention a hose .... pyoc -la 'dl1nut1on de, '18; P7!!, o.dav ;;,' fP; r <: l \ ;; ';:
slowly * <'-j Otent, Qni'uf ".1.' .ct1Yl '' (Pt <tnl !. fl'r4,: {', a1, \ <', tixici t and 1 iib," nce the p ., cxJuiitr <iê., '1-'Ïlnvent'to'n, used in * therapeutic hyper- she, that, roof * on' ôri 9 1 n * .- '% human therapeutic there podology is 1cad' mg to product agtif by joùr4l- The- 'pharmaceutical compositions used ccwprsnnent,', ';;'}, ';: iltn eaprodu'1t'cle1.t1n # ent1ôn; ::,' t ': pff.8 \ 1è. ;, ',.;, f! d.el,,; t' ul) véhiUl0 pb'Jm, \ atJltl; ttl \ i,! l1. ', QtÍ':;, ',' .; '; [; : f ';;, ;; <fi The compositions', can. be prepared * 'sou * formfde ".tj; tea, powders, p11 ... J.0 $ d.'8 solutions, and" \ t.Pê.n .....'.) '; : J: .î in other clean pharmaceutical forms, '. i: 1. "s:.:. 1 '!;, fJ; oral or'. intravenous}; t, ,, '!', ':;
,, 1,:! ',' :::: ± ':, ",: ;; /":,: I,: Z; i4 :,' {/ fJ;: Jt; tr, '? F ,, ',' ji ', (,,,: ç; ,,: ,,;:',:, y ,,,:.,! '"tés exclpient., Orlquf1"' 8, C) n,., f ..tJ / pe (av; i, .. ,,,, t; j, i ;; jj ,, be starch, le) .actQse ".,.; a, c, 'cl ..." '' '' im.t.;). '<t ,,:;, t8' '...: magnesium stearate, pectin and other substances usually used for this purpose. , '-' #
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, s The exiles yapts you invented # without 14, 'he finished,. '' .... 'v' "\ 'r,:,' /. '?; if * -> # / # #: X'i -'-' t 'jfoWPM ..; {, # ;:' <¯, 4% * t & fate do i6- (èguanidinoethyl) -ethyl-is *) propylamin9 h ',! Strato of 1 - (' 9uanldiocStfwl): "'thyl ... b, opropylamln. (1) .::,:. :: On + aurfe S 1², pedant 15 hours Il g d'4thyle Illsopropyl, 4ino'î & .ec i g of "brom, thYlttaÍ1mid &, in a '," ,; i; 0 seal.
C 'llifiin (O, i * excô dfamine by evaporation, we #I î le ZiSI04 4: 1.nfino -' pas, a solution # ': ##': * V $. Mite the a $ siçiii | a '/ 6; froi.di $ scn! Ent paf.uM solution '*} ## II # 44ncenttde, Oe Potasàp Icautt1que and by 11' ther and we f <x '*, "trait b Pl1uts r (t; iseo by the same solvent * The% TT 'solution is dried on polmaeiust carbonate and the carbonate is dried to dryness.
The final oily residue obtained is-, \. tormé de Nl (2-phtaliiiido <5thyi) - (Jthyl-isck> ropylarnin9 j on le, ref luxl dltàbqrd During bolos with # 1 ## \ f reflux heat, first during holos with 9 cm '! r' \ S: dhyttcaxi''t 35'dm3 of alooo4 ,, 'then during' "." \ R, hYdr.ate df hVdi: a1 + tt 35 ,: çm3 of alcoo condantré # "'' hours avq6 m3 dtf of {chorhyr1g \ I drive
After having ciluted with an equal volume of water, the phtelhydrazide is precipitated, which is removed by filtration.
The filtrate is evaporated to dryness, it is reacted with a solution of concentrated caustic potash, it is extracted several times with ether and fractionated.
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, $ Or $ empty. N ... ("" aminoethYl) ... thYl-1sopropylamine is obtained, boiling at 72-73 C under 30 mm of Hg. , reflux for 7 hours 2.6 g of N- (2-aminoethyl) -ethyl-isopropylamine-sulphate and 2.8 g of / s-methyl-isothiourea in 8 µm of water.
After cooling and acidifying with 21 sulfuric acid (up to pH 5). the reaction mixture is evaporated * 'ne! under vacuum to dryness and the residue is reacted .- {,:
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on alcohol. Crude N- (2-Quanidinoethyl) sulfate. "" 1 -ethyl-isopropylamine crystallizes when diluted with /:
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alcohol 'Riiri4dlrii 4i'fi'r1'.st, lni.i' '' 11L / 5,111k11.11: '^ y'i1i! <1.'! fTf '<; -' ',; rj, ét .:, - ## of water ";, aristalli: a.aveari'mcu, ¯d'ai: 1 ''. 1t, =,:,: =; x: ta 274-275 C with decomposition h ,. n6.:k.:^. ' , '.K' j ", ly <i". ' F'fv A..
Su | .f at N- (2-guanidinoéthyi) 4thyMyçîohti'j: ï) '.1 We prepare the "" "tl.; Dl'" "y '.,! Ti' ',' 'li' <' ..: x '.'; f ', (boiling point 76-790C 80s, "2 to 4 Ha) éM gix istriyl, cXc.hxyan3.nev.ûr' 2-broofthylphtaitâwe * PU by saponifying h 11ad4o d 'hydrate 3hrsaxï ï'iN'ils;:> :, imidobthyl). ^ h.-cyclohexy> .i.tâ .. t, s :,:, y.',. being in the lead? C4rlC'nOi $ f llllio.:,-'.7L. :. ?, '.,' tH, .s heated to reflux -i4a- (. ', hT !. ï7li. ^' 'i pyd4.' and 4e3 g of sulphate - â ï4thy11'x.û hâ "., . "'- r ..' r.d '<' 'i M61anget adds 0 Çv * î!. | f etecitd- -0 cuo., vid * and 4ir.a' i. ';,' ata, r,.
We thus obtain ± the tul p <tr. '. p, ..;?;:., /. . ., i ^ 'y F': cycohexylamiw 4, sYpl.t;,! i. ' ..a "çi.m; tax ..." "y, # '' a mixture of ea # t '# ii w4> JiW.:V.SM (lW'j *' 4 #uicoositn. y 4 Y, t ,., .. ', ai, ..4û r.' <> fp "tt ny: â, '. r .., ,, 2 ..":' "nr '. ** # ... - - We i '$' 1lz, ''!., ¯t'¯ '' ', tti''t, .018Jt.is .., fß, 8nt Gi.1'ic luâ,.' L '"." 'a G ,,!, 3nN 3du "' ¯ z.
# '# aisant.a, i .., lb'k.r.'! "G1R¯ 1; i âaa., iōr! ';; ##; # -:. ## phthalimide and tl, ai' r.3ât d! l0-ef to 1 4 d nydrazine la 'i.-phtalidohYa:, t.;,. thus obtained, t.'ai3,, lat' dan -t *?> condi qu9 \ in the example 1 or Heats up youx for an hour *.
7 # 4 g of the product obtained, 5.2, g.e | i ifaté tē s-w4thyl-is = othiô> ltE '$ J cm3 CiF.l.biJtG''t,' lid..i8aa. '' "# .-. # ¯- ;!"; -
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Cool, adjust the Ph to 5 with 2N H2SO4 and evaporate to dryness. The residue is covered with a thin layer of anhydrous acetone and stirring is continued constantly; The mixture slowly converts to a crystalline substance which is filtered and washed with acetone.
The substance is dissolved in the same weight of water and diluted with ethyl alcohol.
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sulfata de N-2guanidinocthyii tsobutyl cy; iohaxyam.irte ¯ it melts at 171-174 C and contains 1 molecule of water of crystallization. Yield11.5 q. Example .4,
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Guauidinoty.j tty3 N2 sulfate. isobutyiamtr (IV).
N- (2faminoôthyl) -ethyl-isobutylaroine (boiling point ..4't under 12 mm Hg) is prepared by reacting 1éthyJ..fsobutylamin with 2-bronïdthylphthalimide and then by saponifying using hydrate d ' hydrazine tJ¯ {2¯ph; ahim, doethyl-6thyl.¯isabuty.acnina thus obtained, working under the same conditions as in Example 1 * 5 g of the product thus obtained is heated under reflux for 7 hours, 5 g of 5-methyl-isothiourea sulfate, 10 cm3 of water and 1 in) of ethyl alcohol * When the evolution of methylmercaptan is complete, the reaction mixture is cooled so that a crystalline substance separates.
Treating with 2N H2SO4 to pH 5, the precipitate is dissolved, evaporated almost to dryness in vacuo and the residue is taken up in alcohol. The crystalline substance is the
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sulphate of M (2-'guanidinoëthyl) .- ethyl''isobutYlamine it is filtered and washed with alcohol: \ it melts at 213-215 C.
Yield 9.8
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"; ¯ 1, ', Aagidtà w
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:, Sf. Of 1 (xri, 3d, rath, rëthrl.iïy.trti ,, (V) '' y ..t? If ..... '.; - <' - ', VF y4i.,' : "r ::: i:;." We prepare. 1. t'Î r-lrth ',,. hy', 391tj.rliri 'y: -. x,' -'.'.'... ' (1nt 'd' u3., Âat,, l13 '.:' 2 '1tê' 'Hg) e1 "l, azan °, r ...,:,, (point of ebuiWtipft taWSOC all -1 2 pi ae ; -, #;: #>.;. react ethYl ... bGnÍyl.ln ", to * la '2-IDrom4tylpht.1tm1, from /(.,.d; ::' ',.: then by saponifying 'à l'., 1d. d 'hydrata d'f \ yd: rtz1ne' la,:,;: "':: of ;?.' '' -, t i.htal. '.dothyxmthy' rytnin akxtsnuaf 1. ,, \.: .. f; j, \\. Ii \ - .; <"';'. ':' 1" obtained # pn tjriWrf'- #J evaluating in the mtmi a.cnd.i, ons-.qie in <exeMple 1 have; refluxed for 7 haicet. 1 # 3 g of the product 'K1Y / iil / 44iF. :: t, i)' '# *', ## "- .. *. "- - * # \ - '"' #### '-' "" '' <': -:
with 0-do sulphate law of S.ftnfthYl18othoU3: '4. in 4 vapylj # * # '# "-; #': j '#. #': '- 1>.,:' ## '#.' ,. '#,' # .: ';.' "; . # ,, ". v.j / if'ïî: ;; '.> m.r <> <i.; #; # 4'¯. i.',,, ..: 1. ' y:,. " t y l. pr,; ¯Chiand 3.a yaetien eet temin ii7nIS1PY1Y.wi1- r, ': - ..' r. z ', acidifies to pH 5 ec of .ulfur1qu, 2N acid and> <, ::;, j.or. empty ju. dryness. By treating the residue with, 1., 1 to 10001 <,,, J we obtain the, <ulfat $ d <N: .E2-uar.dnathß3.-mthy.-beny -;., /: ',: "Amine which , aptbe purification by a mixture of water and :: / :: ':': ;; - ",:. i .-" "'. '' '' - ..: Ï t. Of alcohol, melts at 235- = OC * Yield 1, 75 g "? V /. ': R'v',.> T:. :: ::. ' gxeinpjg. 6.t. ",: '.' ,. ..f, .. Í I-. ,, '. 1 'r'J ;: \ {' "\!}.
Sxei., 6. # - ## - ... ' '..>' ^. '' l ^ 7. 'ß.- ":. vi.: # / - #' ##: .'- ir N- (2-guanidino # thyl) itoprppyX-i obutylaiîiine sulfate., V1,) ,, \). / -: 1 '"" 1Xoethyl) .8ixpz "pβ $ 1-isEibuty.-E.' Is prepared. >. ; ::: - ,; : t.1n. '(ebùlU.t1on j1CJq'. 'Que 10 um "dG'H9) by doing. ,, .Ir:):,;, .1 ;.- ##'. '## -. ". ###' '- ..' #. .:. r, 1t'tI #,;, reacted z3sprapyl, obuty.ami $ aur la -bom4thYIPhta: ùrir1 <s.; \ '- * # ".- #' - - #, '; .. r., .,:; '- ,, \ 1: it'1, - "' r. ..,:, - ::: then in aBPon1flànt '.1' help, d 'hyd :: ate and 1 bydrailnG 1 &' N '; "(.; o ::., :::,; ..ç . - - #, .- <- ,,;, '' '', r '. ",." -' f "I: ;;.
'PhtJ.1m1dCkithYl) -ioprop.Yl..isObUYlam1e': obtained in ':: ;; {:; <:' J. working under the same conditions as in 1 foempî. ", H 'hn' 7r.
: We react for 7 ends $ 2 # 2 g of the product thus bzz -obtained and 2 g of 2rth.-is! Th.aux sulfate, in 3 <aa # * # # - # - ### * ## ; ## $:! .. v, ':,',:; d, lea :: and 'cm3 of alcohol.éthyitque, We cool, we adjust {±%: "# 1" -pH "l 5': .. , .C ::. Dâ c3, d 'sur'acius' t and ojn.a'oncentrè'touâ-1'.
> - / - '#', '..' - # * '#'. - v; '- # - #' '' '' '' '.'I:.;' :. J '' '' ';,': '; ",,: V1: a, = takes the reaidu px a ar, = âtz3 .96 da 'jtj i:, .., One ql 9e changes to a crystalline product formed of aul- t% ;; 1Ï' fate of N ... (2-gunJ.d1noethyl) .. i'op ' rpyl-t'obutYl81nine !, We you and we wash it 1, 'aÍcooi:.:, .. \. " -:.; ; .. '", ::'," '"' '' '' - ';'; '':;,: i :)" '::. ,;:.; ... ': ¯ * t à, l alcohol # \ - ,.> i .'- {::' / ':: l "', '#: L":; j ::.:}: /: :; -,; '::. ":
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It '' merges, t4e-150ec and contains a mcldcul * of ea \ 1 '; ",} y" Yield 3 # 2 gb '% J' Sulfate of "- (2gu1dnO'hYl) -methYl-cyclohe1am1nQ (VH.
N ... (2-am1noethyl) ... m4tbyl., * 'CyelohaxyJL.! In6 (boiling point 107 C at 13 mm Hg) was prepared by reacting with 2-bromethylphatlimide, then by saponifying with hyrazine hydrate the N- (2-phthal-
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imidoethyl) methyl-cycloh.ylam1n. , tlns! obtained, in tr.val1 <'lant under the Marnes conditions that, clans Example 1, 1.75 g of the product thus obtained and 1.6 g of S-methyl-isothiourea sulphate are refluxed for $ hours. in 5 and !! 3 'of water.
Cooled, acidified to Ph 5 with 2n sulfuric acid, all evaporated vacuum to dryness and a viscous residue is obtained, it is treated with acetone, anhydrous and it is decanted several times to obtain); ': a substance, crystalline.
It is filtered with alcohol and left to stand for a few hours, Finally, we filter the
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M- (2'-guanidinoethyl) '-' methyl'-cyclohaxylamine sulfate and. <it is washed with lialcoolb 99.9%., It coht1ent 1 mol * cul v of water and melts at 250'-255 "C. 6ende! Rent 2t2" g., "..", i, '/ , / 0 \ 'Example 8., "' H (2-guanidino4thyl) propylcycidhe sulfate> cylawiiio (VII1 :)." ':
N- (2-aminoethyl) p-pro / iyi-cyciohexylamine ". '*,' #. * '-' '.- *", # ¯ #. *' (Boiling point 79 "82 C under 1 xi of ti9 ... .f1, if '-f' # '-. #' ## '(- *'? # '#' '#, - "' f react, propyl-cyclohexylamine sure ', .. 'M4U,: ylpht4; 1de.> Then by saponifying with hydra aid of hydra: 1ne' h N- (2 phthalimlaoethyl3-propyl-cyclchaxylamine thus obtained in op working under the same conditions as dan. '1f8; <.' "'' .. -:. Pie 1 * The product was heated to reflux for 7 courses 3.1 'CI of the product thus obtained with 2.8% of .u1f8t8, of' $ .methyl-1.0th10 \ Js. 6 cm of water and 4 cm3 of alcohol.
We cool, we acidify with
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## pH5 a the aid decides f: "rqû (",. O! 1 ':: f. {:' ;. v .: ':;' ± feéN.: locittS '"and, we ,, t3treat. , by "prctp1 tif formed of, 8ulf4, te of N-ta'âiKsidiRthyl.) 6vlawxyljgminf and oa ... le-cttaepa.'4. and cool. ". # It .. melts' 'to #" i664? 0:!; FnMH | itvf fJ Surat de N (2uanidlnôéthyi) fi-it' ïlBÔ \ &) r; I; # - # 'On prepare 1., N "' (amino4t * hYl)., Mdthr.sn.'è1 (dtébulUt10n t5O-i * 0 * C'ïwii: t) 4 -. * I 'îïfSÏÉ * Réë²9ir-là méthYl..1'obutylaMn, - "'. @,; 2 * 4 | [| a' ': j!, tp \ af $" n 8apon1flant. ifï: i <1.4bt :: d, I \ ydt ,, '' \ 1, 'i.' "N" '(2htal1m1docSt;) mdth, yib; .i; i²:,;: ,,, ..: tn? W working in 1., <fn8t: (Lf; tlôri.lr; iit: '., P1t, we heat with the flux hanging from hwMMt "2,:, I; iïtf: iii' obtained, from uate ': de''StnyM9MjS and; 10 cm 3 of alcpol, , On wf 9ld ,;
uiMlM'àvrMm using w..S04 ':', :: $ N,.:., cr) Ív, p: SJ :! '::',, f '/ ltf: ":", tra4te by lt .i ;;, o'oJ :. :; 'O1' :, c,. 'è', i 'lii.' "':, de, 8uif ate de N, (2, f, r:; 1f; t;,., ² ;:,:', we filter it .'c zut. ., Sulphate of (9 "WMR YW:., -¯;, ¯ .. ¯ We pr.épajpfr, N" S, ht) 9.X, "m",.,. :: e '> 1 t ( boiling point! 3 $ -t4 &. * 2: s | MJ | reacts la, bsiïzyli-i ob iiy lamine '.fàr' ik. àiSttmhtftàjkkèp # "iSftfi & n saponifier 1a" '. \ Jad' dYd.te; 4Üii4Á ,, 'Ci <\ ":,:,:. ,,,:} J. Fi. #'" - 1: # '- #### -.' ## '# *>: "# *. ( ; '' # *., '.': -; jv v-.i; N ":( 2..îpl1telimido6hV) ijet1zy; i $ Obu; tYlQ, ::,; fn's catie!:? V: ' 'v'fîfeftlvaillant due to the? same condition as 9..da oxeèblo'i; i :: ecÊÏuff 0aù * ,, f lu3f pedai 8 hours a ,? gwta next. *.:
7y thus obtained and 8 u
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Cool and dilute with water to separate
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basic H '' (2'-auanidinoethyl) -benzyl-i50butyl "amine sulfate which is filtered and washed with water; it melts at 83-85 ° C. N- (2-guanidino-ethyl) -benzyl-isobutylamine in 50 cm3 of 85% ethyl alcohol and hydrogenated in the presence of 0.5 g of 10% Pd on charcoal. adjust the pH to 5 using di-sulfuric acid and evaporate in vacuo. 'The residue is taken up in alcohol and a crystalline precipitate of N- (2-guanidinothyl) - -siobutylamine sulfate is obtained;
filtered and washed with alcohol, it melts at 277-279 ° C. Yield 1.1 g.
Example 11.
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N- (2.guanld1noethyl) -lsobutylam1no sulfate,
The preparation is carried out as in Example 10, replacing s-methyl-isothiourea with cyanamide; we
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gets the lultàte. d. N ... (2-Quan11noethy) .. 160butylamlne ..
M * '(2 "uanidinoathYl) -isobutylanine sulfate.
The preparation is carried out as in Example 10. but replacing the ethyl alcohol with dioxane; we .
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obtains sulfae 09 N8 (2-Quanid1noethyl) -isobutylamine., EKemplo ,,,. # \ N- (u "n1c !! nothY.l) .1sobutylam1ne '(XI).
From N- (2-guanidinuethyl) - 'sulfata.
-isobutylamine obtained according to Example 10, free base is obtained by treating with carbonate or sodium bicarbonate in aqueous solution.
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