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"Dérivés 189 170( -acétal et cétal .lA 11) -t, 17o(-dihydroxyproges- térone".
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La présente invention est Relative à on procédé de préparation de stéroldes physiologiquement actifs et aux stéroi- desainsi produits.
Les stéroïdes de la présente Invention englobent
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les dérivée 1B d , 17a(-acétal et oétal des 16 a(o 1,7 4-dihydroxy sté-j roldes, ainsi que des cétones ou des aldéhydes, et plus partiodiiè*- renient des stéroïdes de la formule générale:
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dans laquelle P est de l'hydrogène, un radical d*alkyle inférieur, un radical aromatique monocyclique, un radical d'alkyle intérieur aromatique monocyclique, un radical hétérocyclique monooyolique, ou.un radical d'slkyle inférieur hétérocyclique monooyolique;
Q est un radical aromatique monocyclique, un radical d'alkyle infé- rieur aromatique monocyclique, un radical hétérocyclique monocy- clique, ou un radical d'alkyle inférieur hétérocyclique monocycli- que ; ou bien ' et 0, forment ensemble un radical hétérooyolique.
Les composés de la présente Invention sont préparés par inter-réstion de 16 [alpha],17[alpha]-dihydroxyprogestérone aveo un aidé* hyde ou une cétone de la formule :
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dans laquelle P et Q sont tels que définis précédemment, et en ré-' oupérant le dériva aoétal ou cétal résultant, He réaction est de préférence menée en traitent une suspension oa solution du sté- roide dans l'aldéhyde ou la cétone (ou un solvant organique si l'aldéhyde ou la cétone sont solides) avec un catalyseur acide (pax exemple de l'acide perchlorique, de l'acide p-toluènsaulfoni- que, de l'acide chlorhydrique, etc.), en neutralisant l'acide et en récupérant le dérivé acétal ou cétal formé.
Les aldéhydes et les cétones convenables sont les aldéhydes aromatiques monocycliques, tels que le benzaldéthyde, les halo-benzaldéhydes (par excepte le p-chlorobenzaldéhyde), les
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alooxy inférieur bonzaidéhydas (par exemple le o-anisaldéhyde), les di( alooxy i1érieur)benzaldéhydes (par exemple le vératraldé" hyde)j les hydroxybenzaldéhydés (par exemple le selicylaldéhyde?, ' les dihydroxybenzaldéhydes (par exemple le résoroylaldéhyde). les alkyl inférieur benzaldéhydes (par exemple le -tolualdéhydo et
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le P-tthylbenzbldéhyde). les di(alkyl inférieur)benzaldéhydes (par exemple le o-p-diaéthylbensaldéhyde), les nitrobenzaldéhydes, les aoylamidobenzaldéhydes (par exemple le N-'aoëtylanthranila.ldé-
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hyde), et les oyanobenzaldéhydes;
les alkanals inférieurs aromati-
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ques monocycliques, tels que le phéaylacétaldéhyde, lE; 0( -phényl- ;
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propionaldéhyde, le A hphénylpropionaldéhyde, j.a 1'-pl,énylbutyral- déhyda; et leurs dérivés halo, alooxy inférieur, hydre'xy alkyle! inférieur, nitro, acylamido et oyano aromatiquenent substitués; les aldéhydes nétérooycllql1es monocycliques, tel-s que l'a7.luxane, les ,loo1inuldéhydes. le furfural, les thio"hèno oarbonals, et leurs dérivés halo, alooxy inférieur, hydroxy, alkyl inférieur, nitro fit oyano, et les alkanala inférieurs hété:cocycliques mono- oyoliques;
les cétones aromatiques monocycliques, telles qI18.1'8- oétophénone, la propiophénone, la butyrophénone, la vr.lérophénon8,
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l'isocaprophénone, les halophécyl allcyl inférieur cétones (par
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exemple la p-ohloroacétuphénona), les (alaoxy infériaur)phényl ulkyl inférieur cétones (par exemple la p-unisyl métbyl cétone), les di,(alaoxYJ1n:
rérleur)phényl allcyl inférieur oétones, les hydroxy phényl alkyl inférieur oétones, lea dihydroxyphényl alkyl 1nt6r1ell3, oétones (par exemple la résnoétophénone), les (alkyl inférieur) phényl alkyl inférieur oétoues (par exemple la néthyl p-tolyl oé- toné)p les ditalkyl inférieur)phényl alkyl inférieur oétones (par exemple la oap-xylyl méthyl oétone), les nitrophényl alkyl 3,n3'é- rietir .cétones (par exemple la ni troaoéto/phênone), les acylamido- phéayl alkyl inférieur cétones (par exemple les ac6tylanilines), et les cyanophènyl alkyl inférieur cétones: la be=ophi5none, et
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ses dérivés halo, alcoxy inférieur, hydroxy, alkyl inférieur) ni-
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tro, aoylomldo et cyano mono- ou bis- substituas;
les aïkanoa.es
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inférieures aromatiques mQnoyo11ques, telles que la 1phényle3 butanone et la 1-phényl-4-pentanones et leurs dérivés aromatique- ment substitués; les cétones hétérocycliques monocyoliques, telles que le 2-acétylfurane, le 2-benzoylturune et le 2-GoétYlth ne. et les ulkunonfls inférieures h6térocyol1ques monocycliques.
Tous les composés de la présente invention sont des substances physiologiquement actives qui possèdent une activité
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progestatlonnelle lorsqu'ils sont administrés sous la forme* de tablettes et sous la forme d'une solution ou suspension et, de ce '
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fait, ils peuvent être utilisés au lieu des agents progeatatlon- nels connus, tels que la progestérone, dans le traitement de'l'a- vertement courant pour lequel ils peuvent être administrés de la même manière que la progestérone, le dosage étant par exemple ré- glé pour la puissance relative du stérotde particulier Ce groupe
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de et4rordes est topendant, le plus efficace lorsqu'il est utile- se por vole buccale sous la forme de tablettes.
Les exemples suivants illustrent l'invention (tou- tes les températures sont données en degrés centigrades)* exemple 1 @
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Dérivé d'acétophénone de .3a(,1'0( ..dihydroxypxoges.. j térone,, A une suspension de 500 mg. de .:60( 17(-âihydxac,y- ! progestérone dans 25 m1. d'aoétophénone fraîchement redistillée, On ajoute 0,125 m1. d'acide perchlorique à 72 pour-cant, et le mé-
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lange est agité à la tmp0rl:lture ambiante pendant une heure. La solution claire e3t lavée avec du bicarbonate de sodium dilué pour enlever l'excès d'uoide et la oouohe d'acsétophénone, après addi- tion de chloroforme, est séparée de la phase aqueuse.
La couche organique est séohée sur du sulfate de sodium et, après enlèvement
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du chloroforme et de 11806tupllénone sous un vide élevé, le rési- du est cristallisé dans de l'alcool à 95 pour-cent. Le dérivé d'aoétoprénone pur à les propriétés suivantes : point de fusion d'environ 142 à ,9,', [ J1)2'. + 430 (o : 0,5 dons du chloroforme)
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?t :41 : &,86, 5 97ï 6 i8î 13,16; 14,36 t4
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Analyse
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Calculé pour C29H36v4 (448,58) : C : 77,64; H : 8,09 Trouvé : C : 77,65; H : 7,84.
EXEMPLE S Dérivé de p-chloroacétophénoce de lac( ,17.-( -dihydro- xyprogestérone. '" 1"\...
A :une suspension de 500 mg. de I60C 17*< -dihydroxy-
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progestérone dans 15 ml. de p-chloroacétophénone, on ajoute 0,075
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ml. d'aoide percnlorique à 70 pour-cent. On laisse réunir le mé- lange à la température ambibnte pendant une heure quarante ainu-
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tes avec agitation. Il est ensuite neutralisé avec une solution diluée de bicarbonate de sodium, repris dans de l'eau et du ohloro'- forme, et la couche organique est séparée, Après séchage sur du !
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sulfate de sodium, le chloroforme et la p-chàl.oroacétorhdnor.0 sont
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enlevés sous un vide élevé. Le résidu résultant est dissous dans
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de l'hexane et chromatogrbphié sur 20 grades d'alumine lavée à l'acide.
Une élution avec de l'hexane enlève la v-ehlorcacéto
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phénone résiduaire, tandis qu'une élution ultérieure avec du ben-
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zène (1000 ml.) produit le dérivé de p*ohloroacétG.phénane pur, qui, uprès recristallisation dans de l'acétone-hexane, a les propriétés suivantes : point de fusion d'environ 161-162"} [o<.J rl3. +26- (o : 1,12 dans du chloroforme); \ max. : 221 mn (t. 19.0CO); . aie. ' 240 #p (f.. 16.000) A iluioi 5,64 i 6,01 ; 6,19 ; 6,70.
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Analyse
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Calculé pour z9H3504C1 (483,02) : 0 : 72,9 ; H : 7,51 j 01 : -7033il Trouvé : C : 71# e ; H : 7,58 ; CI ; 7,47.
Dérivé de p-aitroscétophénone de 1& ,11 c(-d1h1dro- x ro estérone. ... ,,..¯..,. une suspension de 200 mg. de 1,1'lD(-d1hydroX3'-
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progestérone dans un mélange de 7 ml. de dioxane et 4 grs. de p-
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n.ttouatophénane, on ajoute 0,05 ml. d'acide perchlorique à 72
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pour-cent et le mélange est agité à lu température ambiante pen- dant trois heures et demie. Le mélange est alors neutralisé avec
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une solution diluée de bicarbonate de sodium et le dioxane et 1'
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excès de p-aitroucétophéiione sont enlevés par une distillation 6
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la vapeur sous vide* La suspension aqueuse rsLduuire est extra!*, te avec du.chloroforme, la couche au chloroforme est lavés à 1'
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eau, sèches sur du sulfate de sodium et le soient est enlevé sous!
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vide.
Lie dérivé restant est purifié par reox istallieation dans 1 de l' 8c'tone-he:r.ane.
KKKIJFLE 4 Dérivé de bensaldéhyde de 16 o( ,17<K -dihydroxypro- Eesttrone.
A une suspension de 100 mg. de 16 d , l' Gi -dâhydraxr progestérone dans 15 ml. de benxaldéhyda, on ajoute 0,05 ml. d'a-
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aide perchlorique à 72 pour-cent. Le mélange est truité comme à l'exemple 1 et on obtient la formation du dérivé de benzaldéhyde
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de 160( ,171(-dlhydroxyprogestérone. î.'..i'L. 5 Dérivé de furfural de 16 o( ,17 -dlhydroxyprogesté'- ! rone, Le traitement de 16o ,1^0( -d1hytoXYP1'Oee:;térone oveo du furfural en présence d'uelde perchlorique Mulvunt le pro-
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cessus de l'exemple 1 a pour résultat la format:. on du dérivé de '
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furfural de 16( ,1?0( -dihyc.rocyproestérone, E'':E..P 6 Dérivé de benzophénone de 16(,.'a( -d1hYdroX1prd gestérone,, ¯¯¯¯¯¯¯¯ gesterone" ..... ,....--j .....UL Le traitement de la 1B v,17( -di,ydroxypro;
estérane
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avec de la benzophénone, comme décrit à l'exemple 1, fournit le
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.dérivé de benzophénone de ,$ a(,19 0( -dihydrcx,yproestrone.
1i:A&,:I'LE 7 Dérivé de 2-bcétyltursne de lgo(,19o(-dihydroxypo.. gstérone.
Le traitement de 16(,.?p -dih.ydroxyprogestd-
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rone avec du 2-acétylfurane en présence d'acide perchlorique, com-
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me décrit à l'exemple 1, donne la dérivé de 3-aoétylfurane de 1S , l9cr-dihydroxyproastérone RVMIDICATIO.NS 1. Un stéroïde de la formule générale ;
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dans laquelle P est do l'hydrogène, un alkyle inférieur, un radi- cal aromatique monooyolique, un radical d'slkyle- inférieur aroma- @
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tique #,onooyol1qu8, un radical hétérocyclique m"nocyollqu8 ou un radical d'alkyle inférieur hétérocyclique monocyclique;
Q est un aromatique @
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radicalmanoayal,iqus, un alkyle inférieur aromatique monocyclique, un radical hétérocyclique monocyclique ou un radical d'alkyle in- férieur hétérocyclique monooyolique; ou P et 0. forment ensemble un radical hétéroayclique.
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"Derivatives 189 170 (-acetal and ketal .1A 11) -t, 17o (-dihydroxyprogesterone".
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The present invention relates to a process for the preparation of physiologically active steroids and to steroids thus produced.
The steroids of the present invention include
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derivatives 1B d, 17a (-acetal and oetal of 16 a (o 1,7 4-dihydroxy sté-j roldes, as well as ketones or aldehydes, and more partiodiiè * - deny steroids of the general formula:
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wherein P is hydrogen, a lower alkyl radical, a monocyclic aromatic radical, a monocyclic aromatic interior alkyl radical, a monooyolic heterocyclic radical, or a monooyolic heterocyclic lower alkyl radical;
Q is a monocyclic aromatic radical, a monocyclic aromatic lower alkyl radical, a monocyclic heterocyclic radical, or a monocyclic heterocyclic lower alkyl radical; or else 'and 0, together form a heterooyolic radical.
The compounds of the present invention are prepared by inter-reaction of 16 [alpha], 17 [alpha] -dihydroxyprogesterone with an aid * hyde or a ketone of the formula:
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wherein P and Q are as defined above, and reopening the resulting acetal or ketal derivative, the reaction is preferably carried out by treating a suspension of a solution of the steroid in aldehyde or ketone (or a organic solvent if the aldehyde or ketone are solid) with an acid catalyst (eg perchloric acid, p-toluensaulfonic acid, hydrochloric acid, etc.), neutralizing the acid and recovering the acetal or ketal derivative formed.
Suitable aldehydes and ketones are monocyclic aromatic aldehydes, such as benzaldehyde, halo-benzaldehydes (except p-chlorobenzaldehyde),
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lower alooxy bonzaidehydas (eg o-anisaldehyde), di (lower alooxy) benzaldehydes (eg veratraldehyde), hydroxybenzaldehydes (eg selicylaldehyde ?, dihydroxybenzaldehydes (eg lower alkyl aldehyde). benzaldehydes (for example -tolualdehydo and
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P-tthylbenzbldehyde). di (lower alkyl) benzaldehydes (for example o-p-diaethylbensaldehyde), nitrobenzaldehydes, aoylamidobenzaldehydes (for example N-'aoëtylanthranila.ldé)
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hyde), and oyanobenzaldehydes;
aromatic lower alkanals
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monocyclic ques, such as phéaylacetaldehyde, lE; 0 (-phenyl-;
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propionaldehyde, A hphenylpropionaldehyde, j.a 1'-pl, enylbutyraldehyda; and their halo, lower alooxy, hydre'xy alkyl derivatives! aromatically substituted lower, nitro, acylamido and oyano; monocyclic netooycllql1es aldehydes, such as aluxane, loo1inuldehydes. furfuraldehyde, thio "henoarbonals, and their halo, lower alooxy, hydroxy, lower alkyl, nitro oyano, and hetero lower alkanala: monooyolic cocyclic derivatives;
monocyclic aromatic ketones, such as qI18.1'8-oetophenone, propiophenone, butyrophenone, vr.lérophénon8,
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isocaprophenone, halophecyl lower allcyl ketones (e.g.
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example p-ohloroacetuphenona), (alaoxy infériaur) phenyl ulkyl lower ketones (for example p-unisyl metbyl ketone), di, (alaoxYJ1n:
rerleur) phenyl lower alkyl oetones, hydroxy phenyl lower alkyl oetones, dihydroxyphenyl alkyl lnt6r1ell3, oetones (eg resnoetophenone), (lower alkyl) phenyl lower alkyl oetones (eg methyl p-tolyl oetone) lower ditalkyl) phenyl lower alkyl oetones (eg oap-xylyl methyl oetone), nitrophenyl alkyl 3, n3'erietir ketones (eg ni troaoeto / phenone), acylamido-phéayl lower alkyl ketones (eg acetylanilines), and cyanophenyl lower alkyl ketones: be = ophi5none, and
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its halo, lower alkoxy, hydroxy, lower alkyl) ni-
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tro, aoylomldo and cyano mono- or bis-substitutes;
the aikanoa
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lower molecular aromatics, such as 1phenyl3butanone and 1-phenyl-4-pentanones and their aromatically substituted derivatives; monocyolic heterocyclic ketones, such as 2-acetylfuran, 2-benzoylturune and 2-GoétYlth ne. and the lower monocyclic heterocyolic ulcers.
All of the compounds of the present invention are physiologically active substances which possess activity
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progestin when administered in the form of tablets and as a solution or suspension and, therefore,
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indeed, they can be used instead of the known progestational agents, such as progesterone, in the treatment of the common ailment for which they can be administered in the same manner as progesterone, the dosage being for example set for the relative potency of the particular steroid This group
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of et4rordes is topendent, most effective when useful for oral use in the form of tablets.
The following examples illustrate the invention (all temperatures are given in degrees centigrade) * example 1 @
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Acetophenone derivative of .3a (, 1'0 (..dihydroxypxoges .. j terone ,, To a suspension of 500 mg. Of.: 60 (17 (-âihydxac, y-! Progesterone in 25 ml. Of aoetophenone) freshly redistilled, 0.125 ml of 72 percent perchloric acid is added, and the
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The mixture is stirred at ambient temperature for one hour. The clear solution is washed with dilute sodium bicarbonate to remove excess uoid and the acetophenone oil, after addition of chloroform, is separated from the aqueous phase.
The organic layer is dried over sodium sulfate and, after removal
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of chloroform and 11806tupllenone under high vacuum, the residue crystallizes from 95 percent alcohol. The pure aoetoprenone derivative has the following properties: melting point of about 142 to, 9, ', [J1) 2'. + 430 (o: 0.5 donations of chloroform)
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t: 41: &, 86.597 / 618 / 13.16; 14.36 t4
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Analysis
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Calculated for C29H36v4 (448.58): C: 77.64; H: 8.09 Found: C: 77.65; H: 7.84.
EXAMPLE S Lac p-chloroacetophenoce derivative (, 17 .- (-dihydro- xyprogesterone. '"1" \ ...
A: a suspension of 500 mg. of I60C 17 * <-dihydroxy-
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progesterone in 15 ml. p-chloroacetophenone, 0.075 is added
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ml. 70 percent percnloric acid. The mixture is left to combine at room temperature for one hour and forty minutes.
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your with restlessness. It is then neutralized with a dilute solution of sodium bicarbonate, taken up in water and ohloro'form, and the organic layer is separated. After drying over!
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sodium sulfate, chloroform and p-chàl.oroacétorhdnor.0 are
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removed under high vacuum. The resulting residue is dissolved in
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of hexane and chromatographed on 20 grades of acid washed alumina.
Elution with hexane removes v-ehlorcaceto
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residual phenone, while subsequent elution with ben-
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zene (1000 ml.) produces the pure p * ohloroacetG.phenane derivative, which upon recrystallization from acetone-hexane has the following properties: melting point of about 161-162 "} [o <.J rl3. + 26- (o: 1.12 in chloroform); \ max.: 221 min (t. 19.0CO);. aie. '240 #p (f .. 16,000) A iluioi 5.64 i 6, 01; 6.19; 6.70.
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Analysis
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Calculated for z9H3504C1 (483.02): 0: 72.9; H: 7.51 d 01: -7033il Found: C: 71 # e; H: 7.58; THIS ; 7.47.
P-aroscetophenone derivative of 1 &, 11 c (-d1h1dro- x ro esterone. ... ,, .. ¯ ..,. A suspension of 200 mg. Of 1.1'lD (-d1hydroX3'-
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progesterone in a mixture of 7 ml. of dioxane and 4 grs. from p-
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n.ttouatophenane, 0.05 ml is added. 72 perchloric acid
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percent and the mixture is stirred at room temperature for three and a half hours. The mixture is then neutralized with
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a dilute solution of sodium bicarbonate and dioxane and 1 '
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excess p-aitroucetophéiione are removed by distillation 6
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vacuum vapor * The aqueous suspension rsLduuire is extra! *, te with chloroform, the chloroform layer is washed at 1 '
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water, dry over sodium sulfate and be removed under!
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empty.
The remaining derivative is purified by reox istallieation in 8c'tone-he: r.ane.
KKKIJFLE 4 Bensaldehyde derivative of 16 o (, 17 <K -dihydroxypro- Eesttrone.
Has a suspension of 100 mg. of 16 d, Gi -dâhydraxr progesterone in 15 ml. of benxaldehyda, 0.05 ml is added. of a-
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72 percent perchloric aid. The mixture is trouted as in Example 1 and the formation of the benzaldehyde derivative is obtained.
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of 160 (, 171 (-dlhydroxyprogesterone. I. '.. i'L. 5 Derivative of furfural of 16% (, 17 -dlhydroxyprogesté'-! rone, Treatment of 16%, 1 ^ 0 (-d1hytoXYP1'Oee :; terone oveo of furfuraldehyde in the presence of perchloric uelde Mulvunt the pro-
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The end of example 1 results in the format :. we are derived from '
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furfural of 16 (, 1? 0 (-dihyc.rocyproesterone, E '': E..P 6 Benzophenone derivative of 16 (,. 'a (-d1hYdroX1prd gestone ,, ¯¯¯¯¯¯¯¯ gesterone ". ...., ....-- j ..... UL The treatment of 1B v, 17 (-di, ydroxypro;
esterane
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with benzophenone, as described in Example 1, provides the
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, $ a (, 19 0 (-dihydrcx, yproestrone.) benzophenone derivative.
1i: A & ,: LE 7 2-bcétyltursne derivative of Ig (, 19o (-dihydroxypo .. gsterone.
Treatment of 16 (,.? P -dih.ydroxyprogestd-
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rone with 2-acetylfuran in the presence of perchloric acid, especially
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described in Example 1, gives the derivative of 3-aoetylfuran of 1S, 19cr-dihydroxyproasterone RVMIDICATIO.NS 1. A steroid of the general formula;
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wherein P is hydrogen, lower alkyl, monooyol aromatic radical, lower alkyl aromatic radical.
EMI7.3
tick #, onooyol1qu8, an m "nocyollqu8 heterocyclic radical or a monocyclic heterocyclic lower alkyl radical;
Q is an aromatic @
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radicalmanoayal, iqus, a monocyclic aromatic lower alkyl, a monocyclic heterocyclic radical or a monooyol heterocyclic lower alkyl radical; or P and 0. together form a heteroayclic radical.