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L'administration ' des' antibiotiques de la tétracycline est accompagnée souvent par les effets secondaires non désirables, tels que la @ nauséé, les vomissements, les troubles gastro-intestinaux, les diarrhées et simi- laires. Il en résulte que pareil traitement devient problématique. ta cause première de ces effets secondaires restait tout-à-fait inconnue.
C'est pour* cela qu'on ne pouvait pas dans la thérapeutique des hommes, faire usage d'une dé- couverte récente, ceci du fait que l'acide critique fait élever le niveau de la chlorétracycline dans le sang des animaux lors d'expériences; on craignait jus- tement que les effets secondaires nuisibles ne se manifestent d'une façon plus accentuée parallèlement à l'élévation de la concentration d'antibiotique dans le sang.
On a trouvé maintenant, que les effets secondaires mentionnés plus haut sont dûs à l'inhibition des enzymes de digestion - avant tout-l'amylase et de lipase. On a découvert aussi qu'il est possible d'enlever entièrement cette inhi- bition - se présentant surtout chez les hommes - par anions de quelques acides organiques, par exemple d'acide citrique ou d'acide tartrique. Les perturbations gastro-intestinales sont donc dues uniquement à l'inhibition des onzymes de di, gestion - inhibition qui tient aux antibiotiques de tétracycline.
Ces antibio- tiques - tels que chlortétraoycline, oxytetracyline, tetracycline par exemple, ne sont pas capables d'exercer une influence sur la résorption des substances diverses aussi bien que sur l'activité enzymatique normale, s'ils se trouvent en présence des anions organiques précités. C'est aux expériences - concernant le mécanisme de la réaction biologique - qu'on doit l'enrichissement de la médecine par les remèdes nouveaux, qui consistent soit en mélanges des antibiotiques de la tétracycline avec des acides organiques (avec l'acide citrique ou avec l'aci- de tartrique par exemple), soit directement en sels des antibiotiques précités (en citrates ou en tartrates de ces antibiotiques par exemple).
Ces sels qu'on peut préparer facilement à, l'état pur, se prêtent le mieux à l'administration soit parentérale, soit per os.
La méthode nouvelle pour préparer les produits antibiotiques de la série de tetracyline est donc .caractérisée du fait qu'on mélange soit les anti- 'biotiques de la tétracycline soit leurs sels, soit avec des acides organiques - avantageusement avec l'acide citrique ou avec l'acide tartrique - soit avec des sels de ces! acides qui sont solubles dans l'eau, et en ce qu'on isole éventuel- lement les 'sels de la tétracycline crées ainsi avec les acides organiques.
On pouvait s'attendre à une élévation de concentration dans le sang des hommes, étant donné les résultats lors d'expériences sur les animaux, déjà connus. Par contre, on ne pouvait pas s'attendre à une élimination totale des effets toxiques secondaires non désirables chez les hommes grâce à l'activité des anions d'acides organiques. L'explication du mécanisme d'activité des anti- biotiques mentionnés plus haut dans l'organisme humain permet une application (soit parentérale, soit per os) en administrant les doses qu'on ne pouvait at- teindre jusqu'ici sans provoquer des effets toxiques. Ce fait n'est décrit nul part dans la littérature avant la priorité de la présente invention.
On peut mentionner en même temps l'élévation de concentration d'an- tibiotique - connue en soi - dans le sang des chiens. Une relation très étroi- te existe probablement entre l'inhibition des enzymes de digestion et la résorp- tion des tétracyclines, qui s'accumulent à l'intestin en absence d'acide citri- que ou similaire et qui y combattent la flore non pathogène et très importante au point de vue de la santé. Aussi l'absence d'acide citrique ou similaire em- pêche-t-elle la dégradation et la résorption de certaines substances nutritives, telles qu'amidons, matières grasses, huiles ou d'autres encore.
La découverte, du fait qu'il est possible d'enlever totalement les perturbations mentionnées déjà, et de supprimer les effets toxiques secondaires précités, et cela par une simple combinaison avec un acide citrique ou similai- re - est-aile surprenante en elle-même; aussi cette découverte ne dérive nulle-
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ment de la notion connue antérieurement et concernant une élévation de concentra - tion d'antibiotique dans le sang des chiens. Cette découverte rend possible d' administrer les antibiotiques de la tétracycline en doses qu'on ne pouvait guère atteindre jusqu'à présent pendant l'application per os et qu'on ne pouvait point
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;m,r%rex-pe,o,daa;l,a,pli,t,on.par,e.trale;,éantdonne¯',sZ;toic.té dont les effets se manifestaient d'une façon très expressive.
De plus,une application ' parentérale est rendue pins facile par la bonne solubilité dans l'eau des citra- tes et des tartrates en question.
Exemple de procédure @ Exemple 1
On ajoute 1,6g d'hydrochlorure de chlortetracycline à 45 ml d'une solution méthanolique (ou éthanolique) de 0,1n-NaOH (hydrate de sodium) et on agite le mélange intensivement pendant 10 minutes. On dispose le pH à une va- leur de 7 - 7,5. On essore la partie non dissoute et on la lave par une petite quantité de dioxane.
On ajoute au filtratum une solution de 0,60g d'acide citrique dans 10 ml d'alcool éthylique absolu. On concentre la solution par évaporation dans le vide d'une trompe à eau jusqu'à un volume de 20 ml, alors qu'une substance solide commence à s'éliminer. On augmente le volume jusqu'à 80 ml en y ajoutant l'alcool éthylique absolu et on fait refroidir le ballon tout entier jusqu'à une température de -15 C en le laissant reposer dans une glacière pendant toute la nuit. On essore le précipité cristallin élimine, on le lave dans l'alcool éthy- lique absolu et on le déssèche dans un exsiccàteur à l'aide d'anhydride phospho- rique.
On obtient une poudre jaune. rendement: 0,9 - 1, - g.
Il est possible d'augmenter ce rendement, si on concentre les eaux-mères par dis- tillation dans le vide d'une trompe à eau presqu'à sec; on lave le résidu dans l'alcool absolu, on l'essore et on déssèche le filtratum.
Le citrate de la chlortetracycline - qu'on obtient ainsi - est une poudre amorphe jaunâtre, qui est très facilement soluble dans l'eau. Point de fusiont 180 - 185 C (décomposition). La substance perd l'alcool de cristalli- sation à une température de 70 C. La mesure spectrographique démontre un pour- centage de la chlortetracycline de 72 pour cent dans le produit obtenu.
Exemple. 2
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On mélange un mol d'hydrochlorure de la onlortetracycline avec deux ou plusieurs mols d'acide citrique. On peut faire un usage clinique soit du mélange lui-même, soit de sa solution dans l'eau. Au lieu de l'acide citrique libre, on peut faire usage de ses sels solubles dans l'eau dans les mêmes rapports des mols. On peut préparer un tel mélange par exemple en mélangeant l'hydrochlo-
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rure de la ohlortetraoycline, l'acide citrique et le bicarbonate de sodium; on détermine la quantité du bicarbonate de sodium pour le mélange d'après le degré choisi de la neutralisation d'acide citrique.
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Administration of the tetracycline antibiotics is often accompanied by unwanted side effects, such as nausea, vomiting, gastrointestinal disturbances, diarrhea and the like. As a result, such treatment becomes problematic. the root cause of these side effects was completely unknown.
This is why we could not in the therapy of men, make use of a recent discovery, this because the critical acid raises the level of chloretracycline in the blood of animals during 'experiences; it was rightly feared that the harmful side effects would manifest themselves more markedly in parallel with the increase in the concentration of antibiotics in the blood.
It has now been found, that the side effects mentioned above are due to the inhibition of digestive enzymes - primarily amylase and lipase. It has also been discovered that it is possible to completely remove this inhibition - which occurs especially in men - by anions of some organic acids, for example citric acid or tartaric acid. The gastrointestinal disturbances are therefore due solely to the inhibition of di onzymes, management - inhibition which is due to the tetracycline antibiotics.
These antibiotics - such as chlortetraoycline, oxytetracyline, tetracycline for example, are not able to exert an influence on the absorption of various substances as well as on the normal enzymatic activity, if they are in the presence of organic anions. above. It is to experiments - concerning the mechanism of the biological reaction - that we owe the enrichment of medicine by new remedies, which consist either of mixing the antibiotics of tetracycline with organic acids (with citric acid or with tartaric acid for example), or directly in salts of the aforementioned antibiotics (in citrates or tartrates of these antibiotics for example).
These salts, which can be easily prepared in the pure state, are best suited for either parenteral or oral administration.
The novel method of preparing the antibiotic products of the tetracycline series is therefore characterized by mixing either the tetracycline antibiotics or their salts or with organic acids - preferably with citric acid or with tartaric acid - either with salts of these! acids which are soluble in water, and in that the salts of tetracycline thus created are isolated, if necessary, with the organic acids.
One could expect an increase in concentration in the blood of humans, given the results in animal experiments, which are already known. On the other hand, one could not expect a total elimination of the undesirable side toxic effects in men thanks to the activity of organic acid anions. The explanation of the mechanism of activity of the aforementioned antibiotics in the human organism allows an application (either parenteral or orally) by administering the doses which hitherto could not be reached without causing effects. toxic. This fact is not described anywhere in the literature before the priority of the present invention.
At the same time, mention may be made of the rise in the concentration of antibiotics - known per se - in the blood of dogs. A very close relation probably exists between the inhibition of digestive enzymes and the resorption of tetracyclines, which accumulate in the intestine in the absence of citric acid or the like and which fight the non-pathogenic flora there. and very important from a health point of view. Therefore, the absence of citric acid or the like prevents the degradation and absorption of certain nutrients, such as starches, fats, oils and others.
The discovery, that it is possible to completely remove the disturbances already mentioned, and to suppress the aforementioned toxic side effects, and that by a simple combination with a citric acid or the like - is surprising in itself - even; also this discovery does not derive
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ment of the concept known previously and concerning an increase in the concentration of antibiotics in the blood of dogs. This discovery makes it possible to administer the tetracycline antibiotics in doses which hitherto hardly could be achieved during oral application and which could not be achieved.
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; m, r% rex-pe, o, daa; l, a, pli, t, on.par, e.trale;, éantdonnē ', sZ; toic.té whose effects were manifested in a very expressive way .
In addition, parenteral application is made easy by the good water solubility of the citras and tartrates in question.
Example procedure @ Example 1
1.6 g of chlortetracycline hydrochloride are added to 45 ml of a methanolic (or ethanolic) solution of 0.1n-NaOH (sodium hydrate) and the mixture is stirred intensively for 10 minutes. The pH is set at a value of 7 - 7.5. The undissolved part is filtered off and washed with a small amount of dioxane.
A solution of 0.60 g of citric acid in 10 ml of absolute ethyl alcohol is added to the filtrate. The solution is concentrated by evaporation in the vacuum of a water pump to a volume of 20 ml, as a solid substance begins to be removed. The volume is increased to 80 ml by adding absolute ethyl alcohol to it, and the entire flask is cooled to a temperature of -15 ° C., leaving it to stand in a cooler overnight. The removed crystalline precipitate is filtered off with suction, washed with absolute ethyl alcohol and dried in an exsiccator with phosphorus anhydride.
A yellow powder is obtained. yield: 0.9 - 1, - g.
It is possible to increase this yield if we concentrate the mother liquors by distillation in the vacuum of a water pump almost dry; the residue is washed in absolute alcohol, filtered off and the filtrate is dried.
Chlortetracycline citrate - obtained in this way - is a yellowish amorphous powder, which is very easily soluble in water. Melting point 180 - 185 C (decomposition). The substance loses the alcohol of crystallization at a temperature of 70 ° C. Spectrographic measurement shows a percentage of chlortetracycline of 72 percent in the product obtained.
Example. 2
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One mol of onlortetracycline hydrochloride is mixed with two or more mols of citric acid. Either the mixture itself or its solution in water can be used clinically. Instead of free citric acid, one can make use of its water soluble salts in the same mol ratios. Such a mixture can be prepared for example by mixing the hydrochloride
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ohlortetraoycline ride, citric acid and sodium bicarbonate; the amount of sodium bicarbonate for the mixture is determined from the selected degree of neutralization of citric acid.