<Desc/Clms Page number 1>
L'invention a trait à un procédé pour la préparation, de nouvelles hydrazides substituées de la formule générale
EMI1.1
dans laquelle R1 représente un radical aralcoyle ou le radical d'un hydrocarbure alicyclique contenant jusqu'à 7 atomes de carbone ou un radical aliphatique saturé linéaire ou ramifié contenant jusqu'à 7 atomes de carbone, R représente un atome d'hydrogène ou le radical d'un hydrocarbure pouvant contenir de l'oxygène, de l'azote et/ou du soufre, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou acyle, R2 et R ou R3 et R4 pouvant être liés ensemble pour former un hétérooycle,
et de leurs selso
Les nouvelles hydrazides substituées de la formule I ci-dessus ainsi que leurs sels peuvent être obtenus soit par condensation d'un acide de la formule générale
EMI1.2
avec une hydrazine substituée de la formule générale
H2N-NH-R1 III R1, R2, R et R dans les formules II et III ayant la même signification que dans la formule I, en présence d'un carbodiimide et, le cas échéant, par désacylation du produit de condensation formé, le produit obtenu pouvant en- suite être transformé en un sel, soit selon des méthodes connueso
L'invention a trait, d'une part, à un nouveau procédé pour la pré- paration des hydrazides substituées de la formule générale I.
Selon ce procédé, un acide ce-aminé est condensée en présence d'un carboddimide, avec une hydrazine substituée, le produit de condensation obtenu étant éventuellement désacylé et transformé en un sel. Pour là condensation, on peut utiliser directement les acides ou leurs selso Une transformation en composés plus réactifs, tels que les esters, halogénures, amides ou anhydrides etc., est superflue. Les carbodiimides N,N'-disubstitués utilisés pour la condensation peuvent être obtenus par exemple en traitant de l'urée disubstituée avec du chlorure d'acide p-toluène-sulfonique dans de la pyridine. Les dérivés de l'urée utilisés comme substance de départ peuvent être récupérés après la réaction.
Par l'utilisation des carbodiimides substitués appropriés, par exemple de N,N'-dicyclohexyl-carbodiimide, on obtient comme produits secondaires des dérivés de l'urée pouvant facilement être séparés des produits de réactiono La réaction peut être mise en oeuvre par exemple à une température située entre 0 et 50 , de préférence à la température ambiante'ou à une température légèrement surélevéeo Il est avantageux d'utiliser un solvant.
On peut utiliser aussi bien un solvant organique, tel que par exemple le chlorure de méthylène, le chloroforme, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, la diméthylfor- mamide ou l'acétonitrile, que de l'eau.
<Desc/Clms Page number 2>
D'autre part, l'invention a trait à la préparation de nouvelles hy-drazides substituées d'amino-acides selon des méthodes connues en soie Par exemple,
EMI2.1
des dérivés réactifs diamino-acides, tels que les esters, halogénures, amides ou anhydrides, peuvent être mis en réaction avec une hydrazine substituéeo La condensation de l'hydrazine avec le dérivé réactif de l'amino-acide acide se fait de préférence par chauffage au reflux.
Un autre moyen de préparer les produits de l'invention consiste à chauffer à une grande température les sels d'hydrazine des acides. L'eau qui se forme ainsi est avantageusement éliminée de manière continue.
On peut également faire réagir une hydrazide de l'amino-acide avec un composé de carbonyle et hydrogéner simultanément ou successivement l'hydrazone du composé de carbonyle ainsi obtenue ; d'autres liaisons insaturées encore conte- nues dans l'hydrazone peuvent également être réduites dans cet échelon de réac- tiono L'hydrogénation se fait de préférence en présence de catalyseurs, tels que par exemple l'oxyde de platine, le charbon palladié, etco et dans un solvant inerte. L'hydrogénation peut également se faire par réduction chimique de l'hy- drazohe, par exemple par traitement avec de l'hydrure de lithium-aluminium. Lors- que R représente un groupement pouvant être éliminé hydrogénolytiquement, tel que le groupe carbobenzoxy, ce groupement est éliminé dans l'étape d'hydrogénation.
Selon une variante de cette dernière réaction, on peut également faire réagir l'hy- drazone formée avec un composé de Grignard et hydrolyser le composé d'addition ainsi obtenu.
Les acides a-aminés suivants et leurs dérivés se prêtent en particu- lier comme substances de départ pour les procédés de l'invention :alanine, argini- ne, asparagine, acide aspartique, citrulline, cystéine, cystine, glutamine, acide
EMI2.2
glutamique, glycine, glycoeyamine, histidine, hydroxyproline, isoleucine, créatine, leucine, lysine, méthionine, norleucine,norvaline, ornithine, phénylalanine, proline, acide pyroglutamique, sarcosine, sérine,, thréonine, tryptophane, tyrosine, valineo On peut utiliser aussi bien les acides optiquement actifs que les acides racémiques, ou leurs dérivés. La cdnfiguration optique des substances de départ reste inchangée durant le procédé de l'invention.
Le groupement examiné peut être alcoylé ou acylé; des groupements acyles appropriés sont par exemple les
EMI2.3
radicaux d'acides monooarboxyliques pouvantêtre éliminés par traitement avec des solutions alcalines, tels que par exemple le radical trifluoro-acétyle, ou pou-
EMI2.4
vant être éliminés par hydrogénolyse, tels que par exemple le radical aarboben- zOxYo Le cas échéant, les radicaux IL et R peuvent être liés ensemble pour former un groupement hétérocyclique, tel que pipéridyle morpholinyle 'ou pyrrolidyleo
Les produits préférés obtenus suivant l'invention sont ceux de.la formule générale I, dans laquelle R1 représente le groupement isopropyle, sec.
butyle, benzyle ou phénéthyleo
Les nouvelles hydrazides substituées d'amino-acides obtenues suivant l'invention forment des sels bien définis avec les acides inorganiques et orga- niques, par exemple avec les acides halogènehydriques, tels que l'acide chlor- hydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique; avec d'autres acides miné- raux, tels que l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique; et avec des acides organiques, tels que 1 acide tartrique, l'acide citrique, l'acide
EMI2.5
camphresulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide salicylique l'acide ascor- bique, l'acide maléique, l'acide mandélique, etc. Les sels préférés sont les halogènehydrates, en particulier les chlorhydrates.
Les sels d'addition d'acide sont préparés avantageusement dans un solvant inerte par traitement du dérivé de
EMI2.6
l'hydrazine avecaeacide correspondant en excès.
Les produits obtenus suivant le procédé de l'invention et leurs sels
EMI2.7
exercent une activité inhibitrioe sur la monoaminoxydase, quelques uns d'entre eux se distinguent par; leur nette activité antidépressive et provoquent une
<Desc/Clms Page number 3>
augmentation de poids lors de la cachexie. Ils représentent donc des médicaments précieux.
Exemple 1
22 g de N-acétyl-DL-méthionate d'éthyle sont chauffés au reflux pen- dant 12-14 heures avec 11,05 g de chlorhydrate d'isopropyl-hydrazine et 14,1 cc de triéthylamine dans 100 cc d'alcool. Le mélange est concentré dans le vide, le résidu dilué avec 200 cc de tétrahydrofuranne et le chlorhydrate de triéthylamine qui se sépare est éliminé par filtration. Le filtrat est concentré dans le vide et le résidu recristallisé dans de l'acétonitrile. La 1-(N-acétyl-DL-méthionyl)- 2-isopropyl-hydrazine ainsi obtenue fond à 121-123 ; elle est très facilement soluble dans l'eau, et la solution obtenue présente une réaction neutre au tour- nesol.
Exemple 2
22 g de N-acétyl-DL-méthionate d'éthyle sont chauffés pendant 12-14
EMI3.1
heures avec 7,4 g d isoropyl-hydrazine dans 100 ce d'alcool. Le mélange est concentré dans le vide et le résidu recristallisé dansde l'acétonitrile. Le produit ainsi obtenu est identique à celui obtenu à l'exemple 1.
Exemple 3
24 g de N-carbobenzoxy-DL-sérinate de méthyle sont chauffés au re- flux pendant 12-14 heures avec 7,4 g d'isopropyl-hydrazine dans 100 cc d'alcool.
Le mélange est concentré dans le vide et le résidu recristallisé dans de 1' acétonitrile. La 1-(N-carbobenzoxy-DL-séryl)-2-isopropyl-hydrazine ainsi obtenue fond à 152-154 .
23 g de ce produit sont dissous dans un mélange de 20 cc d'acide chlorhydrique concentré et 200 ce d'eau, puis hydrogénés en présence de charbon palladié. Une fois l'absorption d'hydrogène terminée, le catalyseur est éliminé par succion, le filtrat dilué avec de l'eau jusqu'à 3000 cc et filtré à travers une colonne d'Amberlite (IRA-400). La colonne est rincée avec de l'eau jusqu'à ce que le pH soit d'envi 7. Le filtrat est concentré à siccité dans le vide et le résidu recristallisé dans de l'acétonitrileo La 1-DL-séryl-2-isopropyl-hydrazine fond à 89-90 . Cette substance est très facilement soluble dans l'eau, avec réac- tion alcaline (pH = 8,9 - 9,2).
Exemple 4
24 g d'hydrazide de N-acétyl-L(+)-a-alanine sont dissous dans 250 cc d'eau et 20 cc d'acétone, puis hydrogénés en présence de 0,5 g d'oxyde de platine.
Une fois l'absorption d'hydrogène terminée, le catalyseur est éliminé par fil- tration, le filtrat est concentré dans le vide et le résidu recristallisé dans
EMI3.2
de l'acétonitrîleo La 1-1 N-acétyl-L(+)-a-auanyi]-2-isopropyl-hydrazine ainsi obte- nue fond à 147-148 ; [a]@D = - 77 (c = 1 dans l'eau).
Lorsqu'on travaille suivant la méthode décrite dans cet exemple et
EMI3.3
en partant de 24 g d'hydrazide de N-acétyl-D(-)-a-!l-on obtient la 1-[N- acétyl-D(-)-OE-alanyl)-2-îsopropyl-hyàrazine fondant à 148-150 ; 0,. = + 74 (c = 1 dans l'eau); en partant de 24 g d'hydrazide de N-acétYI-DL-alanine, on obtient la 1-(N-acêtyl-DL-ec-alanyl)-2-isopropyl-hydrazine fondant à 128-130 ; en partant de 22,1 g d'hydrazide de N-acétyl-DL-3-phényl-alaiW ne, on obtient la 1-(N-acétyl-DL-fi-phényl-alanyl)-2-isopropyl-hyàrazine fondaht à 173-174 ; en partant de 100 g d'hydrazide de sarcosine (obtenus à partir de sarcosinate de méthyle et d'une solution méthanolique d'hydrate d'hydrazine; point d'ébullition
EMI3.4
110%,5 mm;
point de fusion envie 36 ), on obtient la 1-sarcosyl-2-îsopropyl- hydrazine fondant à 73-75 .
<Desc/Clms Page number 4>
Exemple 5
EMI4.1
47 g d'hydrazide de N-'carbobenzoxy-L(#)-tyrosine sont dissous dans un mélange de 30 cc d'acide chlorhydrique concentré, 300 ce d'alcool absolu et 400 cc d'eau, puis hydrogénés en présence de charbon palladiêo Une fois l'absorption d'hydrogène terminée, on élimine le catalyseur par succion, on concentre le fil- trat et on le dissout dans un peu d'eau. Le pH de la solution ainsi obtenue est porté à 5 au moyen de diéthylamine, puis la solution est de nouveau évaporée à siccité. Après recristallisation dans de l'alcool, on obtient le monochlorhydrate d'hydrazide de L(+)-tyrosine fondant à 205-207 ; [alpha]D = + 83 (c = 1 dans l'eau).
31 g de ce produit sont dissous dans 500 cc d'eau et 12,6 cc d'acétone, puis hydrogénés en présence de 1,0 g d'oxyde de platine. Une fois l'absorption d'hydrogène terminée, le catalyseur est éliminé par succion et la solution est
EMI4.2
filtrée à travers une colonne d'Amberlite (IBà-410)o Le pH du filtrat est porté à 3,5 au moyen d'acide sulfurique, puis le filtrat est concentré à siccité et le résidu recristallisé dans de l'acétone. Le pentahydrate du sulfate de 1-L(+)-
EMI4.3
tyrosyl-2-isopropyl-hydrasine ainsi obtenu fond à 145-1500;D = + 38,3 (c = 1 dans l'eau.).
12 g de chlorhydrate d'hydrazide de L (+)-tyrosine sont dissous dans 6 g d'aldéhyde hydrocinnamique, 100 cc d'eau et 50 cc d'alcool, puis hydrogénés en présence de 0,5 g d'oxyde de platine. Le pH de la solution obtenue est porté à 8 par l'addition d'une solution d'hydroxyde de sodium.
La phase huileuse ainsi formée est dissoute dans de l'acétate d'éthyle, puis recristallisée dans de
EMI4.4
l'acétonitrile; la 1-I±+)-tyrosyl-2-fi-phénéthyi-hyàrazine ainsi obtenue fond à 141-143 ;jµ = + 48,8 (c = 1 dans de l'acide chlorhydrique N)o
Exemple 6
23 g de chlorhydrate d'hydrazide de DL-sérine (obtenu par hydrogéno- lyse d'hydrazide de N-carbobenzoxy-DL-sérine dans de l'eau en présence de 1 mole d'acide chlorhydrique; point de fusion 187-189 ) sont dissous dans 150 ce d'eau et, après l'addition de 16 ce de benzaldéhyde, hydrogénés à saturation en pré- sence de 0,5 g d'oxyde de platineo Ensuite, le catalyseur est éliminé par fil- tration, le mélange est concentré à siccité et le résidu recristallisé dans de 1'
EMI4.5
alcool. Le chlorhydrate de 1-DL-séryl-2-benzyl-hydrazîne ainsi obtenu fond à 195-198 .
Lorsque 15,5 g de chlorhydrate d'hydrazide de DL-sérine sont mis en réaction de la même manière avec 6,5 g d'acétaldéhyde, le produit de réaction filtré à travers une colonne d'Amberlite et le pH du filtrat porté à 4 par 1'
EMI4.6
addition d'acide sulfurique, on obtient le sulfate de 1-Diséryl2éthylmhydx azïne fondant à 150-152 0
En utilisant du propionaldéhyde en lieu et place de benzaldéhyde, on obtient le chlorhydrate de 1-DL-séryl-2-propyl-hydrazine fondant à 160-161 (après recristallisation dans un mélange d'alcool et d'éther).
En utilisant du butyraldéhyde en lieu et place de benzaldéhyde, on
EMI4.7
obtient le chlorhydrate de 1-DL-séryl-2-n-butyl-hydrazine fondant à 150-152 (après recristallisation dans un mélange d'alcool et d'éther).
En utilisant du valéraldéhyde en lieu et place de benzaldéhyde, on
EMI4.8
obtient le chlorhydrate de 1-Dl-séryl-2-n-valéryl-hydrazine fondant à 131-134 (après recristallisation dans un mélange d'alcool et d'éther).
En utilisant du capronaldéhyde en lieu et place de benzaldéhyde, on
EMI4.9
obtient le chlorhydrate de 1-DL-séryl-2-n-capryl-hydrazine fondant à 130-132 (après recristallisation dans de l'alcool et de l'éther).
En utilisant de l'oenanthaldéhyde en lieu et place de benzaldéhyde,
EMI4.10
on obtient le chlorhydrate de 1-DL-séryl-2-n-cenanthyl-hydrazi-ne fondant à
<Desc/Clms Page number 5>
121-123 (après recristallisation dans un mélange d'alcool et d'éther).
En utilisant de la phénylacétone en lieu et place de benzaldéhyde, on obtient le chlorhydrate de 1-DL-séryl-2-(OE-benzyl-éthyl)-hydrazine fondant à 80-85 .
Exemple 7
24 g de N-carbobenzoxy-DL-sérine sont dissous dans 200 cc de tétra- hydrofuranne et traités avec 14,1 ce'' de triéthylamine. 11,05 g de chlorhydrate d'isopropyl-hydrazine sont ajoutés à ce mélange, on remue ensuite pendant 20 minutes et le chlorhydrate de triéthylamine qui se sépare est éliminé par succion.
EMI5.1
On ajoute, goutte à goutte, 20,6 g de N.N'-dicyolohexyl#oarbodiimide, mélangés avec 50 cc de tétrahydrofuranne, au filtrat clair, tout en remuant et refroidis- sant avec de la glace. Après un repos de 2 heures, le contenu du ballon, qui s' est solidifié'pour former une masse cristallisée est séparé par succion et digéré au moyen de 300 cc d'acide chlorhydrique 3 N.
Là-dessus, le produit de réaction se dissout, tandis que la dicyclohexyl-urée se sépare sous la forme d'un résidu solide. Le mélange est filtré et le pH du filtrat porté à 6-7 au moyen de soude caustique, la masse cristallisée qui se séparé,est séparée par succion et recris- tallisée dans de l'acétonitrile. La 1-(N-carbobenzoxy-DL-séryl)-2-isopropyl- hydrazine fond à 152-154 .
L'hydrogénolyse suivant les indications de l'exemple 3 donne la
EMI5.2
i-DL-séryi-2-isopropyi-hyàrazine fondant à 89-90 .
En utilisant 7,4 g d'isopropyl-hydrazine en lieu et place de triéthyl- amine et de chlorhydrate d'isopropyl#hydrazine, et en ajoutant 250 cc d'acétoni- trile en vue de dissoudre la N,N'-dicyclohexyl-carboddimide, on obtient également la 1(N carbobenzoxy-DL-séryl)-2-isopropyl-hydrazine fondant à 152-154 o D'une manière analogue et en partant de 18 g de N car'bobenzoxy-Dh.-sêrine et de 6,7 g de sec.butyl-hydrazine, on obtient la 1-(N-carbbbenzozy-DL-séryl)-2-sec.butyl-hydrazine fondant à 133-134 (après recristallisation dans de l'alcool) et, après hydrogénolyse, la 1-DL- séryl-2secobutylhydrazine fondant à 93-94 ;
en partant de N-carbobenzoxy-D(+)-sérine, on obtient la 1-iK-carbobenzoxy-D(+)- sêryl -2-.isopropylhydrazine fondant à 162-163 , D = + 19,1 (c = 1 dans 1' acide chlorhydrique N) et, après hydrogénolyse, la 1-D(+)-séryl-2-isopropyl-hy- drazine fondant à 105-106 , : -6,1 (c = 1 dans l'eau), en partant de N earbobenzoxy¯h-)-sêrine, on obtient la 1-tN-carbobenzoxy-L(-)- sérylj-2-isopropyl-hydrazine fondant à 162-163 , D = - 19,2 (c = 1 dans 11 acide chlorhydrique N) et, après hyrogénolyse, la l-L(-)-séryl-2-isopropyl-hydra<- zine fondant à 105-106 , [alpha]D = + 8,1 (c = 1 dans l'eau);
en partant de N-carbobenzoxy-DL-sérine et de méthyl-hydrazine, on obtient la
EMI5.3
1-(N-carbobenzoxy-DL-séryl)-2-mêthyl-hydrazine fondant à 185-186 et, après hy- drogénolyse, la 1-DIr-séryl-2-méthyl-hydrazine fondant à 94-97 '
Exemple 8
19,1 g de N-acétyl-DL-méthionine sont mis en suspension dans 200 ce de chlorure de méthylène et ajoutés de 14,1 cc de triéthylamine.
Il s'ensuit une dissolution complèteo Ensuite, on ajoute 11,05 g d'isopropyl-hydrazine à cette solution et,tout en refroidissant avec de la glace et en remuant, on y ajoute
EMI5.4
encore, goutte à goutte, de la N,N'-dicyclohexyl-carbodümideo Après 2 heures, on élimine par succion la dioyclohexyl-urée séparée, on concentre le filtrat dans le vide et on triture le résidu avec 200 cc. de tétrahydrofuranne; le chlorhydrate de triéthylamine ne se dissout paso Le mélange est filtré, puis concentré dans le vide; le résidu est dissous dans 200 cc d'eau, un peu de substance non-dissoute est éliminée par filtration, le filtrat est reconcentré dans le vide et le résidu
EMI5.5
recristallisé dans de l'adétonitrilee La 1-(N acétyl-DI--méthionyl)2isopropyl hydrazine ainsi obtenue est identique à celle obtenue suivant les exemples 1 et 2;
<Desc/Clms Page number 6>
¯elle fond à 121-123 a
EMI6.1
En utilisant 8,8 g de seco 'butylhydrazine en lieu et place d'isopro- pyl-hydrazine et de triéthylamine, on obtient la 1-(l acétyl-Dlméthionyl)-2- secobutyl-hydrazine fondant à 109-110 .
Exemple
EMI6.2
34 g de N(<x)-carbobenzoxy-DL-tryptophane sont additionnés de 14el cc de triéthylamine dans 300 cc de tétrahydrofuranne et 11,05 g de chlorhydrate d' isopropyl-hydrazine. Après 10 minutes, le chlorhydrate de triéthylamine est éliminé par succion. Ensuite, on verse dans le filtrat, goutte à goutte, tout en
EMI6.3
refroidissant avec de la glace et en remuant, 20,6 g de NNI-dicyclohexyl-car- bodiimide dilués dans un peu de tétrahydrofuranneo Après 2 heures, l'épaisse masse cristallisée est séparée par succion et lavée avec un peu de tétrahydro- furanneo Le produit obtenu est trituré avec 200 cc de diméthyl-formamide, la dicyclohexyl-urée non-dissoute est éliminée par succion,
le filtrat est concen- tré dans le vide et le résidu trituré avec de l'acétate d'éthyle. Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans 200 cc de dioxanne. La 1- (N([alpha])-
EMI6.4
carbobenzoxy-DL-tryptophyl]-2-isopropyl-hyàrazine ainsi obtenue fond à lB3-184 D'une manière analogue et en partant de 28 g de N(a)-acétyl-DL-tryptophane, on obtient la 1-CN(oc)-acétyl-DI-tryptophyl-2-isopropylhydrazine fon- dant à 190-191 0 En utilisant 8,8 g de seoobutyl-hydrazine en lieu et place de chlorhydrate d'isopropyl-hydrazine et de triéthylamine, on obtient d'une manière analogue la 1- N(a)-ca:
r'bobenzoxy-DI-tryptophyl'2-seoobutyl-hydrazine fondant à 182-183 0
Exemple 10
EMI6.5
14,7 g de N-acétyl-DL-sérine sont remués avec 200 cc diacétonitrile, puis ajoutés de 14,1 cc de triéthylamine. 11,05 g d'isopropyl-hydrazine sont ajoutés à la solution claire. Ensuite, tout en refroidissant avec de la glace et en remuant, on ajoute au mélange obtenu, goutte à goutte, 20,6 g de N,N'-
EMI6.6
dicyclohexyl-carbodiimide dans un peu cllacétonitrile. Il s'ensuit une réaction exothermique, durant laquelle le produit de condensation et la dicyclohexyl- urée se séparent, tandis que le chlorhydrate de triéthylamine reste en dissolu- tion. Après 2 heures, les produits solides sont séparés par succion, lavés avec de l'acetonitrile et digérés avec 200 cc d'eau.
La dicyclohexyl-urée non-dissoute est éliminée par succion, le filtrat est concentré dans le vide et le résidu recristallisé dans de l'alcool. La 1-(N-acétyl-DL-séryl)-2-isopropyl-hydrazine ainsi obtenue fond à 170-171 0
De manière analogue et en partant de 16,1 g de N-acétyl-DL-allo-thréonine (obtenue par acétylation de DL-allo-thréonine au moyen d'anhydride acétique en présence d'oxyde de magnésium;
EMI6.7
point de fusion 127-129 , après recristallisation dans de l'acétonitrile)g on obtient la 1-(N-aaétyl-DL-allo-thréonyl)-2-isopropyl-hyàrazine fondant à 214- 216 ; en partant de 16,1 g de N-acétyl-DL-thréonine (obtenue par acétylation de DL- thréonine au moyen d'anhydride acétique en présence d'oxyde de magnésium;
point de fusion 127-128 , après recristallisation dans de l'acétone), on obtient la
EMI6.8
1-(N-acétyl-DZ-thréor.yl)2-isnpropyl-hydrazine fondant à 174-1750- Exemple Il
EMI6.9
25,3 g de N-carbobenzoxy-DL-allo-thréonine (obtenue par oarbobenzoxy# lation de Dlallomthréonine en :présence d'oxyde de magnésium; point de fusion 124 , après recristallisation dans du tétrachlorure de carbone) sont traités suivant les indications de l'exemple 10. Le mélange obtenu, consistant en pro-
EMI6.10
duit de réaction et en âicyolohexyl#urée, est traité avec 300 cc d'acide
<Desc/Clms Page number 7>
chlorhydrique 3 N et filtré, après quoi le pH du filtrat est porté à 6-7 au moyen de soude caustique.
Par recristallisation dans du dioxanne, on obtient la 1-(N-
EMI7.1
carbobenzoxy-DL-allo-thréonyl>'-2-isopropyl-hydrazine fondant à 190-191 0
L'hydrogénolyse selon l'exemple 3 donne la 1-DL-allo-thréonyl-2-iso- propyl-hydrazine fondant à 103-104 (après recristallisation dans de l'acétoni- trile)o D'une manière analogue et en partant de 25,3 g de N-carbobenzoxy-DL- thréonine, on obtient, après recristallisation dans de l'acétonitrile, la 1-
EMI7.2
(N-carbobenzoxy-DL-thréonyl)-2-isopropyl-hydrazine fondant à 134-136 et, après hydrogénolyse suivant l'exemple 3, la 1-DL-thréonyl-2-isopropyl-hydrazine fon- dant à 84-85 (après recristallisation dans de l'acétonitrile).
Exemple 12
42 g de N-carbobenzoxy-glyoine et 14,8 g d'isopropyl-hydrazine sont dissous dans 300 cc d'acétonitrileo Ensuite, on ajoute à cette solution, goutte à goutte,tout en refroidissant avec de la glace etoen remuant, 41,2 g de N,N'-
EMI7.3
dioyolohexyl-carbodiimide dans un peu d'acétonitrile. Le mélange est remué pendant 3 heures, après quoi la dicyclohexyluréenon-dissoute est éliminée par succion, le filtrat est concentré à siccité dans le vide, puis le résidu est recristallisé dans du tétrachlorure de carbone. La 1-(N-carbobenzoxy-glycyl)- 2-isopropyl-hydrazine ainsi obtenue fond à 80-81 .
L'hydrogénolyse suivant l'exemple 3 donne la 1-glycyl-2-isopropyl- hydrazine fondant à 94-95 (après recristallisation dans de l'acétonitrile).
Exemple 13
26 g de N-trifluoroacétyl-DL-méthionine sont dissous dans 300 cc d'
EMI7.4
acétonitrile et additionnés de 8,4 g d'isopropyl-hydrazine. Ensuite, on ajoute à cette solution, goutte à goutte, tout en refroidissant avec de la glace et en remuant, 23 g de NgKI-dicyclohexyl-carbodiimide dans un peu d'acétonitrilea Là-dessus, le mélange est remué pendant encore 2 heures à la température ambiante, la dicyclohexyl-urée non-dissoute est éliminée par succion et le filtrat concentré dans le vide. Le résidu est recristallisé dans du toluène. La l-(N-trifluoro- acétyl-DL-méthionyl)-2-isopropyl-hydrazine ainsi obtenue fond à 111-112 .
12 g de ce produit sont remués pendant 14-16 heures avec un mélange de 100 cc d'eau et 100 cc d'ammoniaque concentréo Un peu de substance non-dissoute est éliminée par filtration, le filtrat est largement concentré dans le vide, le résidu est dissous avec de l'eau jusqu'à env. 1000 cc et filtré à travers
EMI7.5
une colonne d'Amberlite (IRà-400)o Le filtrat est concentré dans le vide et le résidu recristallisé dans du toluène. La 1-DL-méthionyl-2-isopropyl-hydrazine ainsi obtenue fond à 49-51 .
Exemple 14
24,9 g de N-carbobenzoxy-L-proline sont dissous dans 150 cc d'acéto-
EMI7.6
nitrile, puis additionnés de 1451 ce de trîéthylamine. 11,05 g de monochlorhydra- te d'isopropyl-hydrazine sont ajoutés à ce mélange, après quoi on remue pendant 30 minutes et on ajoute, goutte à goutte, 20,6 g de N,N'-dicyclohexyl-carbodiimide
EMI7.7
en dissolution dans 50 cc d'acétonitrile. Le mélange est remué pendant encore 3 heures, la température étant maintenue entre 25 et 30 .
La N,N'-dicyclohexyl- urée non-dissoute est éliminée par succion, le filtrat est concentré dans le vide et le résidu extrait avec de l'éther. L'extrait éthéré est secoué, en 3 portidns, avec une quantité totale de 200 ce d'acide chlorhydrique 1,5 No Le pH de la solution d'acide chlorhydrique est porté à 7-8 au moyen de soude caustique con- centrée, après quoi une huile se sépare; cette dernière se cristallise lentemento Par recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole,
EMI7.8
on obtient la l-(N-carbobenzoxy-L-prolyl)-2-isopropyl-hydrazine fondant à 69-70 ;
9 D = - 66 (o - 1 dans l'acide chlorhydrique N)o
<Desc/Clms Page number 8>
EMI8.1
L'hydrogénolyse suivant l'exemple 3 donne la l-L-prolyl-2-isopropyl- hydrazine fondant à 62-63 (après recristallisation dans de l'éther de pétrole); [alpha]D = - 43 (c = 1 dans l'eau).
D'une manière analogue et partant de carbobenzoxy-sarcosine, on ob-
EMI8.2
tient la 1-(N-carbobenzoxy-sarcoxyl)-2-isopropyl-hydrazine fondant à 93-95 et, après hydrogénolyse, la 1-sarcasyl-2-isopropylmhyd.razine fondant à 73-750.
Exemple 15 26,5 g de N-carbobenzoxy-L-hydroxyproline sont traités suivant les
EMI8.3
indications de l'exemple 7, de leacétonitrile étant utilisé comme solvant, pour obtenir la 1-(h-caibobenzoxy-L-hydroxyprolyl)-2-isopropyl-hydrazine fondant à 166 ; [alpha]D = - 62 (c = 1 dans l'acide chlorhydrique N)
EMI8.4
En hydrogénolysant suivant l'exemple 3, on obtient la 1-I-hydroxy prolyl-2-isopropyl-hydrazine, dont le monochlorhydrate fond à 163-164 (après recristallisation dans de l'isopropanol); [alpha]D = - 37 (c = 1 dans l'eau).
Exemple 16
33,3 g de N-carbobenzoxy-L(+)-alanine et 22 cc de triéthylamine sont dissous dans 300 ce de chlorure de méthylène. Ensuite, on ajoute 16,1 g de
EMI8.5
chlorhydrate dqisopropyl hydrazïne à cette solution. Là-dessus, on ajoute à ce mélange, goutte à goutte, tout en remuant, 31 g de N.N'#dioyclohexyl-oarbodiimide dans un peu de chlorure de méthylène. Après 2 heures, la N,NI-dicyclohexyl-urée non-dissoute est éliminée par succion, puis le filtrat est secoué deux fois avec 200 cc d'acide chlorhydrique 3 N.
La solution d'acide chlorhydrique est lavée avec de l'éther, l'éther est éliminé dans le vide et le produit de réaction est précipité par fixation du pH de la solution à 6 au moyen de soude caustique.
EMI8.6
Après recristallisation dans du toluène, la 1 N-carbobenzogy L(+)-alanyl-2 isopropyl-hydrazine ainsi obtenue fond à 126-127 ; [alpha]D = - 25 (c = 1 dans l'acide chlorhydrique N).
En hydrogénolysant suivant l'exemple 3, on obtient la l-L(+)-alanyl- 2-isopropyl-hydrazine, dont le chlorhydrate fond à 204-205 (après recristalli- sation dans de l'alcool); [alpha]D = + 6 (c = 1 dans l'eau).
De manière analogue et
EMI8.7
en partant de N-sarbobenzoxy#L#leuoine, on obtient la 1-(N earbobenzoxy-h-leucyl).
2-isopropyl-hydrazine fondant à 106-108 (après recristallisation dans de l'éther de pétrole); [alpha]D = + 26 (c = 0,66 dans l'acide chlorhydrique N) et,après
EMI8.8
hydrogénolyse, la IIleucyl-2-isopropyl-hydrazine fondant à 42 ; @aD = + 17 (c = 1 dans l'eau); point de fusion du monochlorhydrate 163-165 ; en partant de N car'bobenzogy T-isoleuc.ne on obtient la 1-(N-carbobenzoxy-L- isoleucyl)-2-isopropyl-hydrazine fondant à 169-171 (après recristallisation dans de l'alcool); [alpha]D = - 9 (c = 1 dans l'acide chlorhydrique N) et, après
EMI8.9
hydrogénolyse, la 1-L-isoleucyl-2-isopropyl-hydrazine fondant à 60-61 (après recristallisation dans de l'éther de pétrole); [alpha]D = + 19,5 (c = 1 dans l'eau).
Exemple 17
EMI8.10
30 g de B-carbobenzoxy-p-phényl#DL-alanine et 14,1 cc de triéthylamine sont dissous dans 250 cc de chlorure de méthylène, après quoi 11,05 de chlorhy- drate dlisopropyl-hydrazine sont ajoutés à la solution obtenue.-Ensuite, on in- troduit dans ce mélange, goutte à goutte, tout en remuant, 20,6 g de N,N'- dicyclohegy3:car'bod.imide dans un peu de chlorure de méthylène.
On continue de remuer pendant encore 2 heures, puis on sépare par succion l'épaisse masse pré- cipitée, qui consiste en N,N'-dicyclohexyl-urée et en produit de réaction.
EMI8.11
Cette masse est traitée avec 300 ce de diméthylformamide, la N N9-d.cyclohegylV urée non-dissoute est éliminée par succion, le filtrat est concentré dans le
<Desc/Clms Page number 9>
EMI9.1
vide et le résidu recristallisé dans de l'isopropanolo La 1-(N-carbobenzoxy-p- phényl-DL-alanyl)-2-isopropyl-hydrazine fond à 158-159 .
EMI9.2
En hydrogénolysant suivant l'exemple 3, on obtient la 1-(p-phényl- DL-alanyl)-2-isopropyl-hydrazine, dont le chlorhydrate fond à 187-188 0 De manière analogue et en partant de Néaarbobenzoxy-p-phényl-L-ala- nine, on obtient la 1-(N-carbobenzoxy-p-phényl-L-alanyl)-2-isopropyl-hydrazine
EMI9.3
fondant à 172-174 et, après hydrogénolyse suivant l'exemple 3, la 1(Jphënyl- L-alanyl)-2-isopropyl-hydrazine fondant à 54-55'- @QD = + 49,5 (c = 1 dans l'eau). Son monoch3.orhydre,te fond à 168-170 ; []xJ = + 55,.5 (c = 1 dans 1 eau)
Exemple 18
21 g de Y-benzylate d'acide N-carbobenzoxy-L(+)-glutamique (J.Chem.
Soco, 1950, 3245) et 84 cc de triéthylamine sont dissous dans 300 ce de chlorure de méthylène. 6,4 g de chlorhydrate d'isopropyl-hydrazine sont ajoutés à cette solution. Ensuite, on y ajoute goutte à goutte, tout en remuant, 12,6 g de
EMI9.4
N9Nl-dîoyclohexyl-carbodiimide dans un peu de chlorure de méthylène. Après 2 heures, la N,N'-dicyclohexyl-urée non-dissoute est éliminée par succion, le filtrat est concentré dans livide et le résidu distribué entre de l'eau et
EMI9.5
de l'acétate d'éthyle. La solution séchée d'acétate d'éthyle donne le 1-benzylàte de 1- CN carbobenzo-L(+)-cxglutamyl-2-isopropyl-hydrazine fondant à 123-125 (après recristallisation dans de l'acétonitrile); [alpha]40D = - 14,8 (c = 1 dans l'acide chlorhydrique N).
D
En hydrogénolysant dans un mélange d'alcool et d'eau, on obtient la
EMI9.6
l-[L(+)-K-glutamyl]-2-isopropyl-hydrazine fondant à 172-173 ; [alpha]D = + 31 (c = 1 dans l'eau).
Exemple 19
EMI9.7
31,3 g de N carbobenzo$y 3-phényl-Dh.rthxéo-sérine fondant à 95-97 (obtenue par traitement de P-phényl-DL-thréo-sérine avec du chlorure de carboben- zoxyle en solution de soude caustique) et 14,1 ce de triéthylamine sont dissous dans 250 cc de diméthylformamideo 11,05 g de chlorhydrate d'isopropyl-hydrazine sont ajoutés à la solution ainsi obtenue.
Ensuite, on y ajoute goutte à goutte,
EMI9.8
tout en remuant, 20,6 g de N,N9-dicyclohexyl-carbodiimide dans un peu de diméthyl- formamideo
EMI9.9
On continue de remuer pendant 2-3 heures, après quoi la N,NI-dîcyclo- hexyl-urée est éliminée par succion et le filtrat concentré à siccité dans le video La lm(N ce,rbobenzoxy-3phényl-DLthréo-séryl)2-isopxopylmhydrazine ainsi obtenue fond à 157-158 (après recristallisation dans de l'acétonitrile).
EMI9.10
En hydrogénolysant suivant l'exemple 3, on obtient la 1-(P-phényl- DL-thréo-séryl)-2-isopropyl-hydrazine, dont le chlorhydrate fond à 188-189 .
Exemple 20
28 g de N-carbobenzoxy-L(+)-glutamine et 14,1 ce de triéthylamine
EMI9.11
sontt'dissous dans 300 ce de chlorure de méthylène, ensemble avec 11,05 g de chlorhydrate d'isopropyl-hydrazineo Ensuite, on ajoute à cette solution, goutte à goutte, tout en remuant, 20,6 g de N',N'-dicyclohexyl-oarbodiimide dans un peu de chlorure de méthylène. Après 3 heures, le précipité consistant en produit de réaction et en N.Nl-dicyclohexyl-urée est séparé par succion et traité avec 300 ce de diméthylformamide. La N,N'-dicyclohexyl-urée non-dissoute est éliminée par succion, le filtrat est concentré dans le vide et le résidu recristallisé
EMI9.12
dans de l'acétonitrile.
La lmNcarboben.zoxy-Z(-i-)-mglutaminy2-2isopropylm3.y drazine ainsi obtenue fond à 159-160 ; [alpha]D = - 16,9 (c = 1 dans 1 acide chlorhydrique N).
En hydrogénolysant dans de l'eau et de l'alcool, on obtient la 1-[alpha]- glutaminyl)-2-isopropyl-hydrazine fondant à 105-107 (après recristallisation
<Desc/Clms Page number 10>
dans de l'acétate d'éthyle); [alpha]D = + 20,3 (c = 1 dans l'eau).
D'une manière analogue et
EMI10.1
en patkmt de 26' 8 g de N-carbobenzoxy#L(+)-asparagine, on obtient la 1-11 N-car- bobenzoxy-L(+)-asparaginyl]-2-isopropyl-hydrazine fondant à 189-191 (après recristallisation dans de l'alcool); U#D = - 13,8 (o - 1 dans 1 eau ) et, après hydrogénolyse, la 1- CZ(+asparaginyl 2-iso ropyl hydrazine fondant à 143-145 (après recristallisation dans l'alcool); )OJT) = + 10,4 (c = 1 dans l'eau); en par,tant de laarbobenzoxy-DL-glutamine, on obtient la 1-(N-carbobenzoxy-I)L- a-glutàminyl)-2-zsopropyl-hydrazzne fondant à 166-168 (après recristallisation dans de Itacétonitrile) et, après hydrogénolyse, la 1-(DL-oc--glutaminyl)-2-iso- propyl-hydrazine fondant à 95-97 (après recristallisation dans de l'acétate d'é- thyle).
Exemple 21
EMI10.2
12,9 g d'acide DL-pynoglytamique sont dissous dans 150 ce d'acétoni- trile et 10,1 g de triéthylamineo 11,05 g de monochlorhydrate d'isopropylhydrazine sont ajoutés à cette solution, le mélange obtenu est remué pendant 1
EMI10.3
heure et additionné, goutte à goutte, d'une solution de 20,63 g de N,NI-dicyclo- hexyl-oarbodiimide dans 50 cc d'acétonitrile. On continue de remuer pendant 4 heures, la température étant maintenue entre 25 et 30 o La NNr-dieyclohexyl- urée qui se sépare est éliminée par succion, puis le filtrat est concentré dans le vide.
Le résidu est extrait avec du tétrahydrofuranne et concentré dans le vi- de* Le résidu est dissous dans 350 ce d'eau, un peu de substance non-dissoute étant éliminée par succion; ensuite,le filtrat est dilué avec de l'eau jusqu'à un volume de 1000 ce et le filtrat passé à travers une colonne consistant en 200 g
EMI10.4
d'Amberlite (ira-400). Le filtrat est lavé d'abord avec 4000 ce d'eau, puis avec 4000 oc d'ammoniaque 0,2 N, après quoi le filtrat est concentré dans le vide.
On obtient ainsi 8 g de 1-DI-pyroglutamyl-2-isopropyl-hydrazine; ce produit fond à 136-137 (après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle).
D'une manière analogue et en partant d'acide L-pyroglutamique, on
EMI10.5
obtient la 1-L-pyroglutamyl-2-isopropyl-hydrazine fondant à 119-1200; [alpha]D = - 7,1 (c = 1 dans l'eau).
Exemple 22
On ajoute goutte à goutte, tout en remuant à la température ambiante,
EMI10.6
dans le cours de 1 heure, 306 g d'acide a-bromopropionique à 2200 g d'une solu- tion aqueuse à 4le2% de dîméthylamine Le mélange de réaction est laissé au repos pendant 5 jours à 20-25 , après quoi on concentre à siccité dans le vide et on reprend le résidu dans 7000 ce d'eau. La solution ainsi obtenue est fil- trée à travers une colonne d'Amberlite (IR/120),, Le filtrat est lavé avec de l'ammoniaque N et concentré dans le video On obtient ainsi 162,2 g d'acide
EMI10.7
DL-fx-diméthylamino#propionique, qui se décompose à 182-183 (après recristalli- sation dans l'alcool).
Du chlorure d'hydrogène sec est introduit dans une suspension de
EMI10.8
35,1 g d'acide DL-a-diméthylamino-propionique ainsi obtenu dans 350 cc d'alcool absolu jusqu'à saturation complèteo Le mélange de réaction est laissé au repos pendant 4 heures à la température ambiante, puis concentré à siccité dans le vide; le produit résiduel est de nouveau repris dans 350 cc d'alcool absolu et traité avec du chlorure d'hydrogène jusqu'à saturation complète. Ensuite, la solution ainsi obtenue est maintenue pendant 16 heures à la température ambiante, après quoi elle est concentrée dans le vide et le résidu traité avec 300 cc d' éther. Après l'addition de glace et de 60 g de bicarbonate de potassium ,la. phase éthérée est séparée et la phase aqueuse-alcaline extraite deux fois avec 300 cc d'éther.
Les solutions éthérées sont réunies et séchées au moyen de car- bonate neutre de potassium. L'éther est éliminé par distillation et le produit
EMI10.9
résiduel distillé à 56 /12 mm; on obtient ainsi le DZcx-diméthylamino-propionate d'éthyle sous forme d'une huile pratiquement incoloreo
<Desc/Clms Page number 11>
29,4 g de ce produit' sont chauffés au reflux pendant 8 heures avec 30 cc de méthanol et 20 g d'hydrate d'hydrazine.
Le mélange est maintenu pendant 16 heures à la température ambiante et concentré dans le vide; on obtient ainsi un résidu huileux, qui consiste principalement en hydrazide d'acide DL-[alpha]-diméthyl- amino-propioniqueo Ce résidu est chauffé à ébullition pendant 30 minutes avec 50 cc d'acétone, la solution est concentrée à siccité et le résidu secoué, en atmosphère d'hydrogène et à la température ambiante, avec 300 ce d'alcool et 700 mg d'oxyde de platine jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène ait cessée Le catalyseur est éliminé par filtration, le filtrat est concentré dans le vide, puis 75 g de chlorure d'hydrogène éthanolique à 20% sont ajoutés au résidu.
Après filtration et concentration des eaux-mères, on obtient 40 g de 1-(DL-[alpha]-diméthyl- amino-propionyl)-2-isopropyl-hydrazine fondant à 168-170 sous forme de cristaux incolores.
De manière analogue et en partant d'acide [alpha]-bromo-ss-hydroxy-propoin- que et d'une solution aqueuse de diméthylamine, on obtient la l-(DL-#-diméthylami- no-ss-hydroxy-propionly)-2-isopropyl-hydrazine, dont le monochlorhydrate fond à 141-142 .
Exemple 23
Dans le cours de 60 minutes et en remuant, à la température ambiante, on ajoute 306 g d'acide a-bromopropionique à 2000 g d'une solution aqueuse à 35% de méthylamineo Le mélange de réaction est maintenu pendant 5 jours à la température ambiante, puis concentré à siccité dans le video Le résidu est repris dans 1000 ce d'alcool, puis reconcentré à siccité dans le vide ; lerésidu est ensuite dissous à chaud dans 2000 ce d'alcool à 96%. Le résidu obtenu par concen- tration des eaux-mères est repris dans 4000 ce d'eau et filtré à travers une colonne d'Amberlite (IR/120). L'acide aminé est éliminé de la,colonne par lavage avec de l'ammoniaque No 86 g d'acide DL-a-méthylamino-propionique sont isolés de l'éluat; ce produit se ramollit à 275-282 et sublime à 292 après recristalli- sation dans de l'alcool à 95%).
30,9 g du produit ainsi obtenu sont dissous dans 300 cc de méthanol et traités avec du chlorure d'hydrogène gazeux jusqu'à saturation complèteo Après concentration dans le vide, on obtient 44,5 g d'un résidu huileuxo Ce résidu est repris dans 100 cc de méthanol, traité avec une solution de 6,9 g de sodium dans 100 cc de méthanol, le mélange de réaction est séparé du chlorure de sodium formé et, après addition de 20 g d'hydrate d'hydrazine, concentré à 80 ce dans le video Le mélange de réaction est maintenu pendant 30 jours à la température ambiante, après quoi un peu de substance non-dissoute est éliminée par filtration et le filtrat est concentré à siccité.
'L'huile résiduelle est extraite deux fois avec 200 cc de chloroforme bouillant, l'extrait chloroformé est séché au moyen de sulfate de sodium et concentréo L'hydrazide d'acide DL-[alpha]- méthylamino-propionique résiduelle fond à 111,5-112,5 (après recristallisation dans un mélange d'alcool et d'acétate d'éthyle)
5,85 g de cette hydrazide sont secoués dans une solution de 80 cc d' alcool et 6 ce d'acétone,- en présence de 300 mg d'oxyde de platine, jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène ait cessée En éliminant le catalyseur par filtration et concentrant le filtrat, on obtient un résidu cristallisé consistant en 1-(DL- [alpha]-méthylamino-propionyl)-2-isopropyl-hydrazine fondant à 134-135 (après recris- tallisation dans du benzène).
REVENDICATIONS.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
<Desc / Clms Page number 1>
The invention relates to a process for the preparation of novel substituted hydrazides of the general formula
EMI1.1
in which R1 represents an aralkyl radical or the radical of an alicyclic hydrocarbon containing up to 7 carbon atoms or a linear or branched saturated aliphatic radical containing up to 7 carbon atoms, R represents a hydrogen atom or the radical of a hydrocarbon which may contain oxygen, nitrogen and / or sulfur, R3 represents a hydrogen atom or an alkyl radical and R represents a hydrogen atom or an alkyl or acyl radical, R2 and R or R3 and R4 can be linked together to form a heterooycle,
and their saltso
The novel substituted hydrazides of formula I above as well as their salts can be obtained either by condensation of an acid of the general formula
EMI1.2
with a substituted hydrazine of the general formula
H2N-NH-R1 III R1, R2, R and R in formulas II and III having the same meaning as in formula I, in the presence of a carbodiimide and, where appropriate, by deacylation of the condensation product formed, the product obtained which can then be converted into a salt, either by known methods
The invention relates, on the one hand, to a new process for the preparation of the substituted hydrazides of general formula I.
According to this process, a ce-amino acid is condensed in the presence of a carboddimide, with a substituted hydrazine, the condensation product obtained being optionally deacylated and converted into a salt. For the condensation, the acids or their salts can be used directly. Conversion to more reactive compounds, such as esters, halides, amides or anhydrides etc. is unnecessary. The N, N'-disubstituted carbodiimides used for the condensation can be obtained, for example, by treating disubstituted urea with p-toluenesulfonic acid chloride in pyridine. The urea derivatives used as a starting material can be recovered after the reaction.
By using suitable substituted carbodiimides, for example N, N'-dicyclohexyl-carbodiimide, urea derivatives are obtained as side products which can easily be separated from the reaction products. The reaction can be carried out, for example, at a temperature between 0 and 50, preferably at room temperature or at a slightly raised temperature. It is advantageous to use a solvent.
It is equally possible to use an organic solvent, such as, for example, methylene chloride, chloroform, dioxane, tetrahydrofuran, dimethylformamide or acetonitrile, as water.
<Desc / Clms Page number 2>
On the other hand, the invention relates to the preparation of novel hy-drazides substituted by amino acids according to known methods in silk For example,
EMI2.1
reactive diamino acid derivatives, such as esters, halides, amides or anhydrides, can be reacted with a substituted hydrazine o Condensation of the hydrazine with the reactive derivative of the acidic amino acid is preferably carried out by heating at reflux.
Another way of preparing the products of the invention consists in heating the hydrazine salts of the acids to a high temperature. The water which forms in this way is advantageously removed continuously.
It is also possible to react a hydrazide of the amino acid with a carbonyl compound and simultaneously or successively hydrogenate the hydrazone of the carbonyl compound thus obtained; other unsaturated bonds still contained in the hydrazone can also be reduced in this reaction step. The hydrogenation is preferably carried out in the presence of catalysts, such as for example platinum oxide, palladium carbon, etco and in an inert solvent. The hydrogenation can also be carried out by chemical reduction of the hydrazohe, for example by treatment with lithium aluminum hydride. When R represents a group which can be removed hydrogenolytically, such as the carbobenzoxy group, this group is removed in the hydrogenation step.
According to a variant of the latter reaction, it is also possible to react the hydrazone formed with a Grignard compound and to hydrolyze the addition compound thus obtained.
The following α-amino acids and their derivatives are particularly suitable as starting substances for the processes of the invention: alanine, arginine, asparagine, aspartic acid, citrulline, cysteine, cystine, glutamine, acid
EMI2.2
glutamic, glycine, glycoeyamine, histidine, hydroxyproline, isoleucine, creatine, leucine, lysine, methionine, norleucine, norvaline, ornithine, phenylalanine, proline, pyroglutamic acid, sarcosine, serine, threonine, tryptophan, tyrosine, valineo can also be used optically active acids than racemic acids, or their derivatives. The optical configuration of the starting substances remains unchanged during the process of the invention.
The group examined can be alkylated or acylated; suitable acyl groups are for example the
EMI2.3
monooarboxylic acid radicals which can be removed by treatment with alkaline solutions, such as for example the trifluoroacetyl radical, or
EMI2.4
can be removed by hydrogenolysis, such as for example the aarbobenzOxYo radical If appropriate, the IL and R radicals can be linked together to form a heterocyclic group, such as piperidyl morpholinyl 'or pyrrolidyleo
The preferred products obtained according to the invention are those of general formula I, in which R1 represents the isopropyl group, sec.
butyl, benzyl or phenethylo
The novel substituted hydrazides of amino acids obtained according to the invention form well-defined salts with inorganic and organic acids, for example with hydrhalogen acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydriodic acid; with other mineral acids, such as sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid; and with organic acids, such as tartaric acid, citric acid, acid
EMI2.5
camphorsulfonic acid, ethanesulfonic acid, salicylic acid ascorbic acid, maleic acid, mandelic acid, & c. The preferred salts are the hydrohalides, in particular the hydrochlorides.
The acid addition salts are advantageously prepared in an inert solvent by treating the derivative of
EMI2.6
hydrazine with the corresponding acid in excess.
The products obtained according to the process of the invention and their salts
EMI2.7
exert an inhibitory activity on monoaminoxidase, some of them are distinguished by; their marked antidepressant activity and cause
<Desc / Clms Page number 3>
increased weight during cachexia. They therefore represent precious drugs.
Example 1
22 g of ethyl N-acetyl-DL-methionate are heated to reflux for 12-14 hours with 11.05 g of isopropyl-hydrazine hydrochloride and 14.1 cc of triethylamine in 100 cc of alcohol. The mixture is concentrated in vacuo, the residue diluted with 200 cc of tetrahydrofuran and the triethylamine hydrochloride which separates is removed by filtration. The filtrate is concentrated in vacuo and the residue recrystallized from acetonitrile. The 1- (N-acetyl-DL-methionyl) - 2-isopropyl-hydrazine thus obtained melts at 121-123; it is very easily soluble in water, and the solution obtained exhibits a neutral reaction with sunflower.
Example 2
22 g of ethyl N-acetyl-DL-methionate are heated for 12-14
EMI3.1
hours with 7.4 g of isoropyl-hydrazine in 100 cc of alcohol. The mixture is concentrated in vacuo and the residue recrystallized from acetonitrile. The product thus obtained is identical to that obtained in Example 1.
Example 3
24 g of methyl N-carbobenzoxy-DL-serinate are heated under reflux for 12-14 hours with 7.4 g of isopropyl-hydrazine in 100 cc of alcohol.
The mixture is concentrated in vacuo and the residue recrystallized from acetonitrile. The 1- (N-carbobenzoxy-DL-seryl) -2-isopropyl-hydrazine thus obtained melts at 152-154.
23 g of this product are dissolved in a mixture of 20 cc of concentrated hydrochloric acid and 200 cc of water, then hydrogenated in the presence of palladium on charcoal. Once the absorption of hydrogen is complete, the catalyst is removed by suction, the filtrate diluted with water to 3000 cc and filtered through an Amberlite column (IRA-400). The column is rinsed with water until the pH is approx. 7. The filtrate is concentrated to dryness in vacuo and the residue recrystallized from acetonitrileo La 1-DL-seryl-2-isopropyl. -hydrazine melts at 89-90. This substance is very easily soluble in water, with alkaline reaction (pH = 8.9 - 9.2).
Example 4
24 g of N-acetyl-L (+) - α-alanine hydrazide are dissolved in 250 cc of water and 20 cc of acetone, then hydrogenated in the presence of 0.5 g of platinum oxide.
Once the absorption of hydrogen is complete, the catalyst is removed by filtration, the filtrate is concentrated in vacuo and the residue recrystallized from
EMI3.2
acetonitrileo The 1-1 N-acetyl-L (+) - a-auanyi] -2-isopropyl-hydrazine thus obtained melts at 147-148; [a] @D = - 77 (c = 1 in water).
When working according to the method described in this example and
EMI3.3
starting with 24 g of N-acetyl-D (-) - a-! l-hydrazide, we obtain 1- [N-acetyl-D (-) - OE-alanyl) -2-isopropyl-hyàrazine, melting at 148-150; 0 ,. = + 74 (c = 1 in water); starting from 24 g of N-acetyl-DL-alanine hydrazide, we obtain 1- (N-acetyl-DL-ec-alanyl) -2-isopropyl-hydrazine, melting at 128-130; starting from 22.1 g of hydrazide of N-acetyl-DL-3-phenyl-alaiW ne, we obtain 1- (N-acetyl-DL-fi-phenyl-alanyl) -2-isopropyl-hyàrazine melted at 173-174; starting with 100 g of sarcosine hydrazide (obtained from methyl sarcosinate and a methanolic solution of hydrazine hydrate; boiling point
EMI3.4
110%, 5mm;
melting point envy 36), 1-sarcosyl-2-isopropyl-hydrazine, melting point 73-75, is obtained.
<Desc / Clms Page number 4>
Example 5
EMI4.1
47 g of N-'carbobenzoxy-L (#) - tyrosine hydrazide are dissolved in a mixture of 30 cc of concentrated hydrochloric acid, 300 cc of absolute alcohol and 400 cc of water, then hydrogenated in the presence of carbon palladiêo Once the absorption of hydrogen is complete, the catalyst is removed by suction, the filtrate is concentrated and dissolved in a little water. The pH of the solution thus obtained is brought to 5 by means of diethylamine, then the solution is again evaporated to dryness. After recrystallization from alcohol, L (+) - tyrosine hydrazide monohydrochloride is obtained, melting at 205-207; [alpha] D = + 83 (c = 1 in water).
31 g of this product are dissolved in 500 cc of water and 12.6 cc of acetone, then hydrogenated in the presence of 1.0 g of platinum oxide. Once the absorption of hydrogen is complete, the catalyst is removed by suction and the solution is
EMI4.2
filtered through an Amberlite column (IBà-410). The pH of the filtrate is brought to 3.5 using sulfuric acid, then the filtrate is concentrated to dryness and the residue recrystallized from acetone. 1-L (+) - sulfate pentahydrate
EMI4.3
Tyrosyl-2-isopropyl-hydrasin thus obtained melts at 145-1500; D = + 38.3 (c = 1 in water.).
12 g of L (+) - tyrosine hydrazide hydrochloride are dissolved in 6 g of hydrokinnamic aldehyde, 100 cc of water and 50 cc of alcohol, then hydrogenated in the presence of 0.5 g of platinum oxide . The pH of the solution obtained is brought to 8 by the addition of a solution of sodium hydroxide.
The oily phase thus formed is dissolved in ethyl acetate, then recrystallized from
EMI4.4
acetonitrile; the 1-I ± +) - tyrosyl-2-fi-phenethyl-hyàrazine thus obtained melts at 141-143; jµ = + 48.8 (c = 1 in N hydrochloric acid) o
Example 6
23 g DL-serine hydrazide hydrochloride (obtained by hydrogenolysis of N-carbobenzoxy-DL-serine hydrazide in water in the presence of 1 mole of hydrochloric acid; melting point 187-189) are dissolved in 150 cc of water and, after the addition of 16 cc of benzaldehyde, hydrogenated to saturation in the presence of 0.5 g of platinum oxide. Then the catalyst is removed by filtration, the mixture is concentrated to dryness and the residue recrystallized from 1 '
EMI4.5
alcohol. The 1-DL-seryl-2-benzyl-hydrazine hydrochloride thus obtained melts at 195-198.
When 15.5 g of DL-serine hydrazide hydrochloride is reacted in the same manner with 6.5 g of acetaldehyde, the reaction product filtered through an Amberlite column and the pH of the filtrate brought to 4 by 1 '
EMI4.6
addition of sulfuric acid, the sulphate of 1-Diseryl2ethylmhydx azine is obtained, melting at 150-152 0
By using propionaldehyde instead of benzaldehyde, 1-DL-seryl-2-propyl-hydrazine hydrochloride is obtained, melting at 160-161 (after recrystallization from a mixture of alcohol and ether).
By using butyraldehyde instead of benzaldehyde, we
EMI4.7
obtains 1-DL-seryl-2-n-butyl-hydrazine hydrochloride, melting at 150-152 (after recrystallization from a mixture of alcohol and ether).
By using valeraldehyde instead of benzaldehyde, we
EMI4.8
obtains 1-Dl-seryl-2-n-valeryl-hydrazine hydrochloride, melting at 131-134 (after recrystallization from a mixture of alcohol and ether).
By using capronaldehyde instead of benzaldehyde, we
EMI4.9
obtains 1-DL-seryl-2-n-capryl-hydrazine hydrochloride, melting point 130-132 (after recrystallization from alcohol and ether).
By using enanthaldehyde instead of benzaldehyde,
EMI4.10
1-DL-seryl-2-n-cenanthyl-hydrazi-ne hydrochloride is obtained, melting at
<Desc / Clms Page number 5>
121-123 (after recrystallization from a mixture of alcohol and ether).
By using phenylacetone instead of benzaldehyde, 1-DL-seryl-2- (OE-benzyl-ethyl) -hydrazine hydrochloride is obtained, melting at 80-85.
Example 7
24 g of N-carbobenzoxy-DL-serine are dissolved in 200 cc of tetrahydrofuran and treated with 14.1 cc of triethylamine. 11.05 g of isopropyl-hydrazine hydrochloride are added to this mixture, then stirred for 20 minutes and the triethylamine hydrochloride which separates is removed by suction.
EMI5.1
20.6 g of N.N'-dicyolohexyl # oarbodiimide, mixed with 50 cc of tetrahydrofuran, are added dropwise to the clear filtrate while stirring and cooling with ice. After standing for 2 hours, the contents of the flask, which have solidified to form a crystalline mass, are separated by suction and digested with 300 cc of 3N hydrochloric acid.
Thereupon, the reaction product dissolves, while the dicyclohexyl urea separates out as a solid residue. The mixture is filtered and the pH of the filtrate brought to 6-7 by means of caustic soda, the crystalline mass which separates, is separated by suction and recrystallized from acetonitrile. 1- (N-carbobenzoxy-DL-seryl) -2-isopropyl-hydrazine melts at 152-154.
Hydrogenolysis according to the indications of Example 3 gives the
EMI5.2
i-DL-Seryi-2-isopropyi-hyàrazine, melting at 89-90.
Using 7.4 g of isopropyl-hydrazine instead of triethylamine and isopropyl hydrochloride # hydrazine, and adding 250 cc of acetonitrile to dissolve the N, N'-dicyclohexyl- carboddimide, 1 (N carbobenzoxy-DL-seryl) -2-isopropyl-hydrazine is also obtained, melting at 152-154 o. In a similar manner and starting from 18 g of N car'bobenzoxy-Dh.-serin and 6.7 g of sec.butyl-hydrazine, we obtain 1- (N-carbbbenzozy-DL-seryl) -2-sec.butyl-hydrazine melting at 133-134 (after recrystallization in alcohol) and, after hydrogenolysis, 1-DL-seryl-2secobutylhydrazine melting at 93-94;
starting from N-carbobenzoxy-D (+) - serine, we obtain 1-iK-carbobenzoxy-D (+) - sêryl -2-.isopropylhydrazine melting at 162-163, D = + 19.1 (c = 1 in 1 hydrochloric acid N) and, after hydrogenolysis, 1-D (+) - seryl-2-isopropyl-hy- drazine melting at 105-106,: -6.1 (c = 1 in water), starting from N earbobenzoxy¯h -) - serin, we obtain 1-tN-carbobenzoxy-L (-) - serylj-2-isopropyl-hydrazine melting at 162-163, D = - 19.2 (c = 1 in 11 hydrochloric acid N) and, after hydrogenolysis, lL (-) - seryl-2-isopropyl-hydra <- zine melting at 105-106, [alpha] D = + 8.1 (c = 1 in water) ;
starting from N-carbobenzoxy-DL-serine and methyl-hydrazine, we obtain the
EMI5.3
1- (N-carbobenzoxy-DL-seryl) -2-methyl-hydrazine melting at 185-186 and, after hydrogolysis, 1-DIr-seryl-2-methyl-hydrazine melting at 94-97 '
Example 8
19.1 g of N-acetyl-DL-methionine are suspended in 200 cc of methylene chloride and 14.1 cc of triethylamine added.
Complete dissolution follows. Then 11.05 g of isopropyl-hydrazine is added to this solution and, while cooling with ice and stirring, add to it
EMI5.4
again, dropwise, N, N'-dicyclohexyl-carbodümideo After 2 hours, the separated dioyclohexylurea is removed by suction, the filtrate is concentrated in vacuo and the residue is triturated with 200 cc. tetrahydrofuran; triethylamine hydrochloride does not dissolve. The mixture is filtered and then concentrated in vacuo; the residue is dissolved in 200 cc of water, a little undissolved substance is removed by filtration, the filtrate is reconcentrated in vacuum and the residue
EMI5.5
recrystallized from adetonitrilee La 1- (N acetyl-DI - methionyl) 2isopropyl hydrazine thus obtained is identical to that obtained according to Examples 1 and 2;
<Desc / Clms Page number 6>
It melts at 121-123 a
EMI6.1
By using 8.8 g of seco 'butylhydrazine in place of isopropyl-hydrazine and triethylamine, 1- (1-acetyl-Dlmethionyl) -2-secobutyl-hydrazine, melting point 109-110, is obtained.
Example
EMI6.2
34 g of N (<x) -carbobenzoxy-DL-tryptophan are added 14el cc of triethylamine in 300 cc of tetrahydrofuran and 11.05 g of isopropyl-hydrazine hydrochloride. After 10 minutes, the triethylamine hydrochloride is removed by suction. Then we pour into the filtrate, drop by drop, while
EMI6.3
cooling with ice and stirring, 20.6 g of NNI-dicyclohexylcarbodiimide diluted in a little tetrahydrofurano After 2 hours, the thick crystallized mass is separated by suction and washed with a little tetrahydrofuran. product obtained is triturated with 200 cc of dimethyl-formamide, the undissolved dicyclohexyl-urea is removed by suction,
the filtrate is concentrated in vacuo and the residue triturated with ethyl acetate. The product obtained is purified by recrystallization from 200 cc of dioxane. La 1- (N ([alpha]) -
EMI6.4
carbobenzoxy-DL-tryptophyl] -2-isopropyl-hyàrazine thus obtained melts at IB3-184 In a similar manner and starting with 28 g of N (a) -acetyl-DL-tryptophan, we obtain 1-CN (oc ) -acetyl-DI-tryptophyl-2-isopropylhydrazine melting at 190-191 0 Using 8.8 g of seoobutyl-hydrazine instead of isopropyl-hydrazine hydrochloride and triethylamine, one obtains in a manner analogous to 1- N (a) -ca:
r'bobenzoxy-DI-tryptophyl'2-seoobutyl-hydrazine melting at 182-183 0
Example 10
EMI6.5
14.7 g of N-acetyl-DL-serine are stirred with 200 cc of diacetonitrile, then added with 14.1 cc of triethylamine. 11.05 g of isopropyl-hydrazine are added to the clear solution. Then, while cooling with ice and stirring, to the resulting mixture is added, dropwise, 20.6 g of N, N'-
EMI6.6
dicyclohexyl-carbodiimide in a little cllacetonitrile. An exothermic reaction ensues, during which the condensation product and the dicyclohexylurea separate, while the triethylamine hydrochloride remains in solution. After 2 hours, the solid products are separated by suction, washed with acetonitrile and digested with 200 cc of water.
Undissolved dicyclohexyl urea is removed with suction, the filtrate is concentrated in vacuo and the residue recrystallized from alcohol. The 1- (N-acetyl-DL-seryl) -2-isopropyl-hydrazine thus obtained melts at 170-171 0
Similarly and starting with 16.1 g of N-acetyl-DL-allo-threonine (obtained by acetylation of DL-allo-threonine by means of acetic anhydride in the presence of magnesium oxide;
EMI6.7
melting point 127-129, after recrystallization from acetonitrile) g is obtained 1- (N-aaetyl-DL-allo-threonyl) -2-isopropyl-hyàrazine, melting point 214-216; starting from 16.1 g of N-acetyl-DL-threonine (obtained by acetylation of DL-threonine by means of acetic anhydride in the presence of magnesium oxide;
melting point 127-128, after recrystallization from acetone), the
EMI6.8
1- (N-acetyl-DZ-threor.yl) 2-isnpropyl-hydrazine m.p. 174-1750- Example II
EMI6.9
25.3 g of N-carbobenzoxy-DL-allo-threonine (obtained by arbobenzoxy # lation of Dlallomthreonine in: presence of magnesium oxide; melting point 124, after recrystallization in carbon tetrachloride) are treated according to the indications of Example 10. The mixture obtained, consisting of pro-
EMI6.10
reaction product and in icyolohexyl # urea, is treated with 300 cc of acid
<Desc / Clms Page number 7>
hydrochloric acid 3 N and filtered, after which the pH of the filtrate is brought to 6-7 by means of caustic soda.
By recrystallization from dioxane, the 1- (N-
EMI7.1
carbobenzoxy-DL-allo-threonyl> '- 2-isopropyl-hydrazine, melting at 190-191 0
Hydrogenolysis according to Example 3 gives 1-DL-allo-threonyl-2-isopropyl-hydrazine, melting at 103-104 (after recrystallization from acetonitrile) o Analogously and starting of 25.3 g of N-carbobenzoxy-DL-threonine, one obtains, after recrystallization from acetonitrile, the 1-
EMI7.2
(N-carbobenzoxy-DL-threonyl) -2-isopropyl-hydrazine melting at 134-136 and, after hydrogenolysis according to Example 3, 1-DL-threonyl-2-isopropyl-hydrazine melting at 84-85 ( after recrystallization from acetonitrile).
Example 12
42 g of N-carbobenzoxy-glyoine and 14.8 g of isopropyl-hydrazine are dissolved in 300 cc of acetonitrileo Then are added to this solution, drop by drop, while cooling with ice and stirring, 41, 2 g of N, N'-
EMI7.3
dioyolohexyl-carbodiimide in a little acetonitrile. The mixture is stirred for 3 hours, after which the undissolved dicyclohexylurean is removed with suction, the filtrate is concentrated to dryness in vacuo, and then the residue is recrystallized from carbon tetrachloride. The 1- (N-carbobenzoxy-glycyl) - 2-isopropyl-hydrazine thus obtained melts at 80-81.
Hydrogenolysis according to Example 3 gives 1-glycyl-2-isopropyl-hydrazine, melting point 94-95 (after recrystallization from acetonitrile).
Example 13
26 g of N-trifluoroacetyl-DL-methionine are dissolved in 300 cc of
EMI7.4
acetonitrile and added 8.4 g of isopropyl-hydrazine. Then, to this solution is added, dropwise, while cooling with ice and stirring, 23 g of NgKI-dicyclohexyl-carbodiimide in a little acetonitrilea Thereupon the mixture is stirred for a further 2 hours at at room temperature, the undissolved dicyclohexyl urea is removed by suction and the filtrate concentrated in vacuo. The residue is recrystallized from toluene. The 1- (N-trifluoroacetyl-DL-methionyl) -2-isopropyl-hydrazine thus obtained melts at 111-112.
12 g of this product are stirred for 14-16 hours with a mixture of 100 cc of water and 100 cc of concentrated ammonia. A little undissolved substance is removed by filtration, the filtrate is largely concentrated in vacuo, the residue is dissolved with water to approx. 1000 cc and filtered through
EMI7.5
an Amberlite column (IRα-400) o The filtrate is concentrated in vacuo and the residue recrystallized from toluene. The 1-DL-methionyl-2-isopropyl-hydrazine thus obtained melts at 49-51.
Example 14
24.9 g of N-carbobenzoxy-L-proline are dissolved in 150 cc of aceto-
EMI7.6
nitrile, then added with 1451 cc of trîethylamine. 11.05 g of isopropyl-hydrazine monochlorhydrate are added to this mixture, after which it is stirred for 30 minutes and 20.6 g of N, N'-dicyclohexyl-carbodiimide are added dropwise.
EMI7.7
dissolved in 50 cc of acetonitrile. The mixture is stirred for a further 3 hours, the temperature being maintained between 25 and 30.
Undissolved N, N'-dicyclohexylurea is removed with suction, the filtrate is concentrated in vacuo and the residue extracted with ether. The ethereal extract is shaken, in 3 ports, with a total quantity of 200 cc of 1.5 No hydrochloric acid. The pH of the hydrochloric acid solution is brought to 7-8 by means of concentrated caustic soda, after which an oil separates; the latter crystallizes slowly o By recrystallization from a mixture of ethyl acetate and petroleum ether,
EMI7.8
1- (N-carbobenzoxy-L-prolyl) -2-isopropyl-hydrazine is obtained, melting at 69-70;
9 D = - 66 (o - 1 in N hydrochloric acid) o
<Desc / Clms Page number 8>
EMI8.1
The hydrogenolysis according to Example 3 gives 1-L-prolyl-2-isopropyl-hydrazine, melting point 62-63 (after recrystallization from petroleum ether); [alpha] D = - 43 (c = 1 in water).
In a similar way and starting from carbobenzoxy-sarcosine, we obtain
EMI8.2
holds 1- (N-carbobenzoxy-sarcoxyl) -2-isopropyl-hydrazine melting at 93-95 and, after hydrogenolysis, 1-sarcasyl-2-isopropylmhyd.razine melting at 73-750.
Example 15 26.5 g of N-carbobenzoxy-L-hydroxyproline are treated according to
EMI8.3
indications of example 7, leacetonitrile being used as solvent, to obtain 1- (h-caibobenzoxy-L-hydroxyprolyl) -2-isopropyl-hydrazine mp 166; [alpha] D = - 62 (c = 1 in N hydrochloric acid)
EMI8.4
By hydrogenolysing according to Example 3, 1-I-hydroxy prolyl-2-isopropyl-hydrazine is obtained, the monohydrochloride of which melts at 163-164 (after recrystallization from isopropanol); [alpha] D = - 37 (c = 1 in water).
Example 16
33.3 g of N-carbobenzoxy-L (+) - alanine and 22 cc of triethylamine are dissolved in 300 cc of methylene chloride. Then, 16.1 g of
EMI8.5
dqisopropyl hydrazine hydrochloride to this solution. Thereupon, 31 g of N.N '# dioyclohexyl-oarbodiimide in a little methylene chloride are added dropwise to this mixture while stirring. After 2 hours, the non-dissolved N, NI-dicyclohexyl-urea is removed by suction, then the filtrate is shaken twice with 200 cc of 3 N hydrochloric acid.
The hydrochloric acid solution is washed with ether, the ether is removed in vacuo and the reaction product is precipitated by fixing the pH of the solution to 6 using caustic soda.
EMI8.6
After recrystallization from toluene, the 1 N-carbobenzogy L (+) - alanyl-2 isopropyl-hydrazine thus obtained melts at 126-127; [alpha] D = - 25 (c = 1 in N hydrochloric acid).
By hydrogenolysing according to Example 3, 1-L (+) - alanyl-2-isopropyl-hydrazine is obtained, the hydrochloride of which melts at 204-205 (after recrystallization from alcohol); [alpha] D = + 6 (c = 1 in water).
Analogously and
EMI8.7
starting from N-sarbobenzoxy # L # leuoine, we get 1- (N earbobenzoxy-h-leucyl).
2-isopropyl-hydrazine, melting point 106-108 (after recrystallization from petroleum ether); [alpha] D = + 26 (c = 0.66 in N hydrochloric acid) and, after
EMI8.8
hydrogenolysis, IIleucyl-2-isopropyl-hydrazine melting at 42; @aD = + 17 (c = 1 in water); melting point of the monohydrochloride 163-165; starting from N car'bobenzogy T-isoleuc.ne one obtains 1- (N-carbobenzoxy-L-isoleucyl) -2-isopropyl-hydrazine melting at 169-171 (after recrystallization in alcohol); [alpha] D = - 9 (c = 1 in N hydrochloric acid) and, after
EMI8.9
hydrogenolysis, 1-L-isoleucyl-2-isopropyl-hydrazine melting at 60-61 (after recrystallization from petroleum ether); [alpha] D = + 19.5 (c = 1 in water).
Example 17
EMI8.10
30 g of B-carbobenzoxy-p-phenyl # DL-alanine and 14.1 cc of triethylamine are dissolved in 250 cc of methylene chloride, after which 11.05 of isopropyl-hydrazine hydrochloride are added to the resulting solution. -Then is introduced into this mixture, dropwise, while stirring, 20.6 g of N, N'-dicyclohegy3: car'bod.imide in a little methylene chloride.
Stirring is continued for a further 2 hours, then the precipitated thick mass, which consists of N, N'-dicyclohexyl-urea and reaction product, is removed by suction.
EMI8.11
This mass is treated with 300 cc of dimethylformamide, the undissolved N N9-d.cyclohegylV urea is removed by suction, the filtrate is concentrated in the
<Desc / Clms Page number 9>
EMI9.1
vacuum and the residue recrystallized from isopropanolo La 1- (N-carbobenzoxy-p-phenyl-DL-alanyl) -2-isopropyl-hydrazine melts at 158-159.
EMI9.2
By hydrogenolysing according to Example 3, we obtain 1- (p-phenyl-DL-alanyl) -2-isopropyl-hydrazine, the hydrochloride of which melts at 187-188 0 In a similar manner and starting from Neaarbobenzoxy-p-phenyl -L-alanine, we obtain 1- (N-carbobenzoxy-p-phenyl-L-alanyl) -2-isopropyl-hydrazine
EMI9.3
melting at 172-174 and, after hydrogenolysis according to Example 3, 1 (Phenyl- L-alanyl) -2-isopropyl-hydrazine melting at 54-55'- @QD = + 49.5 (c = 1 in l 'water). Its monoch3.orhydrous melts at 168-170; [] xJ = + 55, .5 (c = 1 in 1 water)
Example 18
21 g of N-carbobenzoxy-L (+) - glutamic acid Y-benzylate (J. Chem.
Soco, 1950, 3245) and 84 cc of triethylamine are dissolved in 300 cc of methylene chloride. 6.4 g of isopropyl-hydrazine hydrochloride are added to this solution. Then is added dropwise, while stirring, 12.6 g of
EMI9.4
N9Nl-dîoyclohexyl-carbodiimide in a little methylene chloride. After 2 hours, the undissolved N, N'-dicyclohexyl-urea is removed by suction, the filtrate is concentrated in livid and the residue distributed between water and
EMI9.5
ethyl acetate. Dried ethyl acetate solution gives 1-CN carbobenzo-L (+) - cxglutamyl-2-isopropyl-hydrazine 1-benzylate, mp 123-125 (after recrystallization from acetonitrile); [alpha] 40D = - 14.8 (c = 1 in N hydrochloric acid).
D
By hydrogenolysing in a mixture of alcohol and water, we obtain the
EMI9.6
1- [L (+) - K-glutamyl] -2-isopropyl-hydrazine mp 172-173; [alpha] D = + 31 (c = 1 in water).
Example 19
EMI9.7
31.3 g of N carbobenzo $ y 3-phenyl-Dh.rthxéo-serine, melting at 95-97 (obtained by treatment of P-phenyl-DL-threo-serine with carbobenzoxyl chloride in caustic soda solution) and 14.1 cc of triethylamine are dissolved in 250 cc of dimethylformamideo 11.05 g of isopropyl-hydrazine hydrochloride are added to the solution thus obtained.
Then we add drop by drop,
EMI9.8
while stirring, 20.6 g of N, N9-dicyclohexyl-carbodiimide in a little dimethylformamideo
EMI9.9
Stirring is continued for 2-3 hours, after which the N, NI-dîcyclohexyl-urea is removed by suction and the filtrate concentrated to dryness in the video La lm (N ce, rbobenzoxy-3phenyl-DLthreo-seryl) 2 -isopxopylmhydrazine thus obtained melts at 157-158 (after recrystallization from acetonitrile).
EMI9.10
By hydrogenolysing according to Example 3, 1- (P-phenyl-DL-threo-seryl) -2-isopropyl-hydrazine is obtained, the hydrochloride of which melts at 188-189.
Example 20
28 g of N-carbobenzoxy-L (+) - glutamine and 14.1 cc of triethylamine
EMI9.11
are dissolved in 300 cc of methylene chloride together with 11.05 g of isopropyl-hydrazineo hydrochloride. Then to this solution is added, dropwise, while stirring, 20.6 g of N ', N' -dicyclohexyl-oarbodiimide in a little methylene chloride. After 3 hours, the precipitate consisting of reaction product and of N.N1-dicyclohexyl-urea is separated by suction and treated with 300 cc of dimethylformamide. The undissolved N, N'-dicyclohexyl urea is removed by suction, the filtrate is concentrated in vacuo and the residue recrystallized.
EMI9.12
in acetonitrile.
The lmNcarboben.zoxy-Z (-i -) - mglutaminy2-2isopropylm3.y drazine thus obtained melts at 159-160; [alpha] D = - 16.9 (c = 1 in 1 N hydrochloric acid).
By hydrogenolysing in water and alcohol, we obtain 1- [alpha] - glutaminyl) -2-isopropyl-hydrazine melting at 105-107 (after recrystallization
<Desc / Clms Page number 10>
in ethyl acetate); [alpha] D = + 20.3 (c = 1 in water).
In a similar way and
EMI10.1
in patkmt of 26 '8 g of N-carbobenzoxy # L (+) - asparagine, one obtains the 1-11 N-car- bobenzoxy-L (+) - asparaginyl] -2-isopropyl-hydrazine melting at 189-191 ( after recrystallization from alcohol); U # D = - 13.8 (o - 1 in 1 water) and, after hydrogenolysis, 1- CZ (+ asparaginyl 2-iso ropyl hydrazine melting at 143-145 (after recrystallization in alcohol);) OJT) = + 10.4 (c = 1 in water); by, so much laarbobenzoxy-DL-glutamine, one obtains 1- (N-carbobenzoxy-I) L- a-glutaminyl) -2-zsopropyl-hydrazzne melting at 166-168 (after recrystallization in Itacetonitrile) and, after hydrogenolysis, 1- (DL-α - glutaminyl) -2-isopropyl-hydrazine melting at 95-97 (after recrystallization from ethyl acetate).
Example 21
EMI10.2
12.9 g of DL-pynoglytamic acid are dissolved in 150 cc of acetonitrile and 10.1 g of triethylamineo 11.05 g of isopropylhydrazine monohydrochloride are added to this solution, the mixture obtained is stirred for 1
EMI10.3
hour and added, dropwise, a solution of 20.63 g of N, NI-dicyclohexyl-oarbodiimide in 50 cc of acetonitrile. Stirring is continued for 4 hours, the temperature being maintained between 25 and 30 ° The NNr-dieyclohexylurea which separates is removed by suction, then the filtrate is concentrated in vacuo.
The residue is extracted with tetrahydrofuran and concentrated in the vacuum. The residue is dissolved in 350 cc of water, a little undissolved substance being removed by suction; then the filtrate is diluted with water to a volume of 1000 cc and the filtrate passed through a column consisting of 200 g
EMI10.4
Amberlite (ira-400). The filtrate is washed first with 4000 cc of water, then with 4000 cc of 0.2 N ammonia, after which the filtrate is concentrated in vacuo.
8 g of 1-DI-pyroglutamyl-2-isopropyl-hydrazine are thus obtained; this product melts at 136-137 (after recrystallization from ethyl acetate).
In a similar way and starting from L-pyroglutamic acid, we
EMI10.5
obtains 1-L-pyroglutamyl-2-isopropyl-hydrazine melting at 119-1200; [alpha] D = - 7.1 (c = 1 in water).
Example 22
Add dropwise, while stirring at room temperature,
EMI10.6
in the course of 1 hour, 306 g of α-bromopropionic acid to 2200 g of a 412% aqueous solution of dimethylamine The reaction mixture is left to stand for 5 days at 20-25, after which it is concentrated to dryness in a vacuum and the residue is taken up in 7000 cc of water. The solution thus obtained is filtered through an Amberlite column (IR / 120), The filtrate is washed with N ammonia and concentrated in the video. 162.2 g of acid are thus obtained.
EMI10.7
DL-fx-dimethylamino # propionic, which decomposes at 182-183 (after recrystallization from alcohol).
Dry hydrogen chloride is introduced into a suspension of
EMI10.8
35.1 g of DL-a-dimethylamino-propionic acid thus obtained in 350 cc of absolute alcohol until complete saturation o The reaction mixture is left to stand for 4 hours at room temperature, then concentrated to dryness in the empty; the residual product is again taken up in 350 cc of absolute alcohol and treated with hydrogen chloride until complete saturation. Then, the solution thus obtained is kept for 16 hours at room temperature, after which it is concentrated in vacuo and the residue treated with 300 cc of ether. After adding ice and 60 g of potassium bicarbonate, the. ethereal phase is separated and the aqueous-alkaline phase extracted twice with 300 cc of ether.
The ethereal solutions are combined and dried with neutral potassium carbonate. The ether is removed by distillation and the product
EMI10.9
residual distilled to 56/12 mm; ethyl DZcx-dimethylamino-propionate is thus obtained in the form of a practically colorless oil.
<Desc / Clms Page number 11>
29.4 g of this product are heated at reflux for 8 hours with 30 cc of methanol and 20 g of hydrazine hydrate.
The mixture is maintained for 16 hours at room temperature and concentrated in vacuo; an oily residue is thus obtained, which consists mainly of DL- [alpha] -dimethyl- amino-propionic acid hydrazide. This residue is heated to boiling for 30 minutes with 50 cc of acetone, the solution is concentrated to dryness and the residue shaken, in a hydrogen atmosphere and at room temperature, with 300 cc of alcohol and 700 mg of platinum oxide until the absorption of hydrogen has ceased The catalyst is removed by filtration, the filtrate is concentrated in vacuo, then 75 g of 20% ethanolic hydrogen chloride are added to the residue.
After filtration and concentration of the mother liquors, 40 g of 1- (DL- [alpha] -dimethylamino-propionyl) -2-isopropyl-hydrazine, melting at 168-170, are obtained in the form of colorless crystals.
Similarly and starting from [alpha] -bromo-ss-hydroxy-propoin- acid and an aqueous solution of dimethylamine, one obtains l- (DL - # - dimethylamino-ss-hydroxy-propionly ) -2-isopropyl-hydrazine, the monohydrochloride of which melts at 141-142.
Example 23
In the course of 60 minutes and with stirring, at room temperature, 306 g of a-bromopropionic acid is added to 2000 g of a 35% aqueous solution of methylamineo The reaction mixture is kept for 5 days at the temperature. ambient, then concentrated to dryness in the video The residue is taken up in 1000 cc of alcohol, then reconcentrated to dryness in vacuum; The residue is then dissolved hot in 2000 cc of 96% alcohol. The residue obtained by concentrating the mother liquors is taken up in 4000 cc of water and filtered through an Amberlite column (IR / 120). The amino acid is removed from the column by washing with ammonia No. 86 g of DL-α-methylamino-propionic acid are isolated from the eluate; this product softens at 275-282 and sublimates at 292 after recrystallization from 95% alcohol).
30.9 g of the product thus obtained are dissolved in 300 cc of methanol and treated with gaseous hydrogen chloride until complete saturation o After concentration in vacuo, 44.5 g of an oily residue are obtained o This residue is taken up in 100 cc of methanol, treated with a solution of 6.9 g of sodium in 100 cc of methanol, the reaction mixture is separated from the sodium chloride formed and, after addition of 20 g of hydrazine hydrate, concentrated to 80 cc in the video The reaction mixture is kept for 30 days at room temperature, after which some undissolved substance is filtered off and the filtrate is concentrated to dryness.
'The residual oil is extracted twice with 200 cc of boiling chloroform, the chloroform extract is dried using sodium sulfate and concentrated. The residual DL- [alpha] - methylamino-propionic acid hydrazide melts at 111, 5-112.5 (after recrystallization from a mixture of alcohol and ethyl acetate)
5.85 g of this hydrazide are shaken in a solution of 80 cc of alcohol and 6 cc of acetone, - in the presence of 300 mg of platinum oxide, until the absorption of hydrogen has ceased. By filtering off the catalyst and concentrating the filtrate, a crystalline residue is obtained consisting of 1- (DL- [alpha] -methylamino-propionyl) -2-isopropyl-hydrazine, mp 134-135 (after recrystallization from benzene ).
CLAIMS.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.