BE558186A - - Google Patents

Description

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   La présente invention concerne de nouveaux 3 1,4-stéroïdes. Plus particulièrement, elle concerne 
 EMI1.1 
 des stéroïdes contenant un gropement t). 1,4 -prégnadiène- ' 3,11,20-trione. 



   Récemment, un certain nombre de stéroïdes des.séries du prégnène et du prégnadiène, tels que l'hydrocortisone et la 1-déhydrohydrocortisone sont devenus' d'importants agents thérapeutiques ainsi que des intermédiaires pour la préparation d'autres stéroïdes 

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 thérapeutiquement utiles. Les composés préparés par le procédé de la présente invention sont utilisables .comme agents anti-inflammatoires dans le traitement de l'arthrite, de l'asthme, des brûlures, de la bursite et analogues ainsi que dans le traitement d'affections de la peau et les affections collagéniques. Ces composés sont utilisés en combinaisons avec des charges, des excipients, en tablettes, en poudre, en pilules, etc... On peut également les utiliser en solution ou en suspension par voie parentérale. 



   Les composés préparés par le procédé de la présente invention peuvent être illustrés par la formule de structure suivante: 
 EMI2.1 
 dans laquelle R ct R'   représentent   l'hydrogène ou un radical   allcanoyle   inférieur. 



   Ces composés sont dos solides cristallins ayant un point de fusion défini. Ils sont en général solubles dans les solvants organiques usuels. 



   Les composés en question sont préparés selon la présente invention à partir des dérivés 16-apha,21-di-alkanoyliques inférieurs correspondants 
 EMI2.2 
 de la 11.-b3ta,17-alpha-ûitydroxy-1,4-prégnadiène-3,20- dione par oxydation au moyen d'un agent oxydant tel que le trioxyde de chrome. A la suite de l'oxydation, 

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 on peut si on le désire, éliminer les groupements alkanoyle inférieurs par saponification. 



   La matière de départ utilisée dans le procédé de la présente invention peut être préparée soit chimiquement, soit biologiquement. L'exemple   c-après   décrit la préparation des dérivés 16-alpha,21-di-alkanoy- liques inférieurs de la il-bêta, 17-alpha-di-hydroxy-1,4- prégnadiène-3,20-dione par une méthode fermentatoire utilisant par exemple le fongus   Corynebacterium   simplex. 



  Le substrat ou matière de départ utilisée avec de fongus est la   11-bêta,16-alpha,17-alpha,21-tétrahydroxy-4-prégnène-   3,20-dione. 



   Dans la mise en oeuvre du procédé selon la présente invention, on dissout dans un solvant tel que la pyridine un ester 16-alpha,21-di-alkanoylique inférieur 
 EMI3.1 
 de la 11-bgta,17-alpha-dihydroxy-1,4-prégnadiène-3,20- dione. On ajoute une solution de l'agent oxydant tel que du trioxyde de chrome dans la pyridine et on laisse reposer le mélange à la température ambiante. On peut utiliser d'autres agents oxydants dans des solvants con- venables tels que le bichromate de potassium dans l'acide sulfurique dilué et l'acide chromique dans   'll'acide   acétique. 



  Après achèvement de la réaction, on ajoute un nouveau solvant tel qu'un alcool alkylique inférieur et on élimine le solvant par évaporation sous pression réduite. 



  On purifie les produits par des procédés bien connus des techniciens. 



  L'exemple suivant illustre le (procédé de la présente invention. 

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  EXEMPLE. 



   On lave par 500 d'eau stérile une culture en tube à essai incliné sur agar de soja Trypticase et on utilise la suspension cellulaire résultante de      Corynebacterium simplex pour inoculer   OOcc   de bouillon      de soja Tryptiease dans un flacon ErlenMeyer de 500 c. 



  On fait incuber ce mélange en secouant à 37  pendant 8 heures. On inocule 25 fioles ErlenMeyer de 500 cc contenant chacune 1000 de bouillon de soja Trypticase stérile sans glycérol, chacurepar 1 ce de l'inoculum vieux de 8 heures. On laisse incuber ces flacons à 32 , pendant 40 heures. En ce point, on ajoute à chaque flacon 
 EMI4.1 
 40 mg de 11-bêta,16-alpha,21-tétrahydroxy-4-prégnène-J,2Q- dione dissous dans 400 d'éthanol, et on poursuit la fermentation pendant 8 heures à 32 . On réunit le contenu des 35 flacons ce qui donne une masse ayant un pH de 8,1. 



  Après la récolte, on extrait le produit une fois par 3 litres de chlorure de méthylène et 3 fois par des por- tions de 2 litres de chlorure de méthylène. On lave l'extrait combiné une fois par une.saumure saturée et on évapore à sec sous pression réduite. On obtient 509 mg de résidu huileux que l'on dissout dans 1.5cd de la phase stationnaire du système comprenant : 3 parties d'a értate d'éthyle, 2 parties d'éther de pétrole (90-100 ), 3 parties de méthanol et 2 parties d'eau et on mélange avec 3 g de terre de diatomées. On entasse alors cette terre de diatomées imprégnée au sommet d'une colonne de verre de 1,5 x 35cm contenant 25 g de terre de diatomées imprégnée par 12,5cc de la phase stationnaire du système ci-dessus.

   On élue alors la 

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 EMI5.1 
 11-éta,l6-alpha,21-tétrahydroxy-l,+-prégnadiène-3,20- dione au moyen de la phase mobile du système ci-dessus, ce qui donne 207 g de solide brut. On cristallise celui-ci dans le mélange acétone-éther de pétrole (60-70 ), ce qui donne 56 mg. Une recristallisation dans le même solvant donne un point de fusion de 202-205  (bloc); point de fusion 229-231  (méthode capillaire). 



   Les propriétés chimiques et physiques du composé sont celles de la   11-bêta,16-alpha,17-alpha,   
 EMI5.2 
 21-tétrahydroxy-l.4-prégnadiène-3,20-dione. 



   On laisse reposer jusqu'au lendemain à la. température ambiante un mélange de 2,5 g de 11-bêta,16- 
 EMI5.3 
 alha.,l7-alnha-tétrahydroxy-1,z!-prégnadiène-3,20-dione obtenu ci-dessus dans 100 cc de pyridine contenant 2500 d'anhydride acétique; après quoi, on évapore la solution à sec, sous pression réduite. On cristallise le résidu solide dans le mélange acétate d'éthyle-éther de pétrole (90-100 ), ce qui donne de la 16-alpha,21- 
 EMI5.4 
 diacétoxy-11-bÙta,17-alpha-dihydroxy-1,4-prégnadiène- 3,20-dione en deux fractions: a) point de fusion 215-217 , poids 1,03 g, et b) point de fusion 217-219 , poids 1,2 g. 



  Une recristallisation d'une portion de b) dans le même mélange solvant ne modifie pas le point de fusion. 



   Analyse : calculée pour C25H3208(460,51): C = 65,20; H = 7,00. Trouvée : C = 64,88; H   = 7,31.   



   On traite une solution de 210 mg de 
 EMI5.5 
 16-alnha a21¯-cs acétoxy-11.-lêta,17-alpha-d.ihydroxy-1,- prégnadiène-3,20-dione dans 10 cc de pyridine sèche par une 

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 solution de 150 mg de trioxyde de chrome dans 8cc de pyridine et on laisse le mélange reposer jusqu'au lendemain à la température ambiante. On ajoute alors 10cc de méthanol et on évapore les solvants sous pression réduite. On ajoute de l'eau au résidu sec et on extrait le mélange par 5 portions de 200cc d'a étate d'éthyle. 



  On séche les extraits réunis sur du sulfate de sodium anhydre et on évapore jusqu'à obtenir un résidu solide 
 EMI6.1 
 de -l6-alpha,21-diactoxY-17-alpha-hydroxy-l,4-prégnadne   3,11,20-trione   qui, par recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle-éther de pétrole (90-100 ) donne 128 mg; point de fusion 216-217  (64%). Une cristallisation- répétée dans le même solvant porte le point de fusion à 208-209  [X]D= + 133  (métbanol). Analyse calculée pour C25H3008 (458,49) : C = 65,49; H = 6,60. Trouvée: C = 65,21; H = 6,68.

Claims (1)

1. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de #1,4-stéroïdes de formule générale : EMI7.1 dans laquelle R et R' représentent l'hydrogène et des ra- dicaux alkanoyle inférieurs, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé 16-alpha,21-di-alkanoyle inférieur de la EMI7.2 11-bta,l7-alpha-dihydroxy-l,l-prégnadiène-3,20-dione avec un,agent oxydant et, si, on le désire, on saponifie le pro- duit résultant pour former la 16-alpha,17-alpha,21-trihy- EMI7.3 'droxy-l,l-prégnadine-3,11,20-trione.

   2. Procédé suivant la revendication 1, dans le- quel l'agent oxydant est le trioxyde de chrome utilisé conjointement avec la pyridine comme solvant.

   3. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendica- tions 1 et 2, dans lequel la matière de départ est la 16- EMI7.4 alpha,21-diactoxy-11-bata,l7-alpha-dihydrôxy-l,l-prëgna- diène-3,20-dione.

   4. Procédé de préparation de #1,4-stéroides de formule générale I, en substance, tel que décrit plus haut.

   5. #1,4-stéroïdes de formule générale I, lors- qu'ils sont préparés par le procédé suivant l'une ou l'au- tre des revendications précédentes.

   6.. A titre de nouveaux composés, les #1,4-stéroï <Desc/Clms Page number 8> des de formule générale I.

   7. A titre de nouveau composé, la 16 alphay21- diacétoxy-17 alpha-hydroxy-1,4-prégnadiène-3,11,20-trione.

   8. A titre de nouveau composé, la 16 alpha, 17 EMI8.1 alpha,21-trihydroxy-1,-prégnadiène3,11,20-trione. 9. Compositions pharmaceutiques contenant des composés suivant l'une ou l'autre des revendications 6, 7 et 8 en mélange avec un support ou véhicule pharmaceu- tiquement acceptable.