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La présente invention concerne, de manière gé- nérale, de nouveaux esters stéroïdes et des procédés pour leur préparation. Plus particulièrement, elle est relative aux dérivés phosphatés de rétrocortine, ainsi qu'aux composés très proches de ces dérivés, aux procé- dés pour préparer ces composés phosphatés de rétrocorti- ne et aux compositions pharmaceutiques en contenant. Ces nouveaux composés phosphatés de rétrocortine possèdent une activité similaire à celle de la cortisone, mais ils diffèrent de la cortisone et de l'hydrocortisone en ce sens qu'ils ne possèdent pas d'action de rétention de sodium ou d'eau; ils se caractérisent au surplus par leur solubilité aisée dans l'eau.
Ainsi, ces nouveaux composés phosphatés de xétrocortine conviennent parti- culièrement pour traiter rapidement l'arthrite et les maladies connexes par administration en solution aqueu- se, les hormones étant près que instantanément utilisées par le système, tandis qu'est en même temps évitée la production d'effets métaboliques non désirés, tels que l'#dème. ,
Les nouveaux composés phosphatés de rétrocor- tine, qui font l'objet de la présente invention, peuvent être représentés chimiquement par la formule suivante :
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dans laquelle R est un raical céto ou hydroxy et Y dé- signe de l'hydrogène ou un substituant halogène.
Ces nouveaux composés 21-phosphatés de rétro- cortine peuvent se préparer au départ.du composé de rétrocortine saturé correspondant de la série allo, con- tenant un groupement alcool libre en 21. Ces composés de rétrocortine saturés, désignés ci-après sous l'appel-, lation de composés de rétrocortine, peuvent être repré- sentés chimiquement par la formule suivante :
EMI2.1
dans laquelle R et Y ont les significations susindi- quées.
Ce composé de rétrocortine à groupement alcool libre en 21 est mis en réaction avec un alcoylène-gly- col ou un composé capable de fournir un radical alcoylè- ne-dioxy dans une réaction d'échange de manière à pro- duire le 3-alcoylène cétal cyclique correspondant du composé de rétrocortone à groupement alcool libre en 21, après quoi on fait réagir ce dernier composé avec un ha- logénure de sulfonyle organique, de manière à former le composé de 21-sulfonate organique de3-alcoylène cétal ' cyclique de rétrocortine, et on fait réagir ce dernier composé avec un sel iodé, de manière à former le dérivé 21-iodé correspojdant,
qui par réaction avec un phosphate organique forme le compsé de 21-phosphate organique de
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3-alcoylène cétal cyclique de rêtrocorttine. On fait réagir de dernier composé avec de l'hydrogène en présen-. ce d'un catalyseur d'hydrogénation et d'une amine ter- tiaire, de manière à former le sel aminique correspon- dant du composé de 21-phosphate de 3-alcoylène cétal cy- clique de rétrocortane, qui est hydrolysé dans des con- ditions acides, de manière à produire le composé de 21- phosphate de rétrocortane correspondant..
Ce dernier composé est mis en réaction avec du brome au sein d'aci- de acétique glacial, de manière à former le composé de 21-phosphate de 2,4-dibromo-rétrocortane correspondant,
EMI3.2
qui par réaction avec un agent Tdé sh3drohalogénat vit est converti en composé de 21-phosphate de rétrocortine cor- respondant..Par traitement avec une substance basique, ce dernier composé est converti en un sel du composé de 21-phosphate de rétrocortine.
Parmi les composés de rétrocortne ayant un groupement alcool libre en 21, qui sont utilisés ordi nairement comme matière de départ dans le procédé dé- crit ci-dessus, on peut citer les suivants : le rétro- cortane (3,ll,20-tricéto-17 o( -21-dihydroxy-alloprégna-
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ne); l'hydro-rétrocortane (3,20-àicbto-1. j3 / l7 o( -2l-trihydroxy-alloprégnane); les 9-halo-rétrocortanes, tels que 9-fluoro-rétrocortane (9 o( -fluoro3,L1?20-tri-- céto-17 0(21-dihydroxy-alloprégnane) 9-chloro-rétro- cortane: les 9-halo-hydro-rétrocortanes, tels que 9-fluo-
EMI3.4
ro-rétrocortane (9 0( -fluoro-320-dicéto-ll J'l7 0( -21- trihydroxy-prégnane) et analogues.
La réaction entre ces composés de rétrocortàne à groupement alcool libre en
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21 et un alcoylène-clycol, tel que l'éthylène glycol, est conduite en présence d'un catalyseur acide, de préférence en présence d'un solvant inerte, tel que le benzène, le toluène, le tétrahydrofurane, ou le dioxane.
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Ou bien, le composé de rétrocortane à groupement alcool libre en 21 est mis en contact avec un dérivé alcoylène- dioxy d'une cétone aliphatique inférieure, tel que le dé- rivé éthylène-dioxy d'acétone, le dérivé éthylène-dioxy de méthyléthylcétone, le dérivé éthylène-dioxy d'oxyde de mésityle et analogues, en présence d'un catalyseur acide et d'un solvant inerte. La formation du 3-alcoy- lène cétal cyclique progresse rapidement à des tempéra- tures élevées, la réaction étant complète au bout de
1 à 5 heures de chauffage à la température du reflux.
Comme catalyseur acide, on préfère utiliser une petite quantité d'un acide fort, tel que l'acide p-toluène sul- fonique ou l'acide sulfurique. Lorsque la réaction est terminée, l'acide est neutralisé à l'aide d'une base, le mélange est dilué à l'eau et le produit désiré est ex- . trait du mélange avec un solvant organique non miscible à l'eau, tel que le chloroforme. Le produit peut être isolé en chassant le solvant par évaporation sous vide.
Par ce procédé, on obtient un 3-alcoylène cétal cyclique des composés de rétrocortâne à groupement alcool libre en 21, tels que 3-éthylène cétal cyclique de rétrocor- tane, 3-éthylène cétal cyclique d'hydro-rétrocortane, .3-éthylène cétal cyclique de 9-fluoro-rétrocortane,
3-éthylène cétal cyclique de 9-fluoro-hydro-rétrocortane et analogues.
La réaction entre le 3-alcoylène cétal cycli- que des composés de rétrocortane à groupement alcool li- bre en 21 et le chlorure de sulfonyle organique est or- dinairement exécutée dans un solvant'constitué par une amine tertiaire, telle que la pyridine, Le chlorure de sulfonyle conique est ordinairement un chlorure de sulfonyle d'un hydrocarbure inférieur, de préférence un
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chlorure de sulfoyle d'un alkane inférieur, tel que le chlorure de méthane sulfonyle, le chlorure d'éthane sul- fonyle et analogues, La réaction est ordinairement ter- minée au bout de 1 à 3 heures, lorsque la température est maintenue à 0 C.
Le composé de 3-alcoylène cétal cyclique de 21-sulfonate organique de rétrocortane ainsi obtenu est avantageusement récupéré du mélange réaction, nel par dilutionde celui-ci à l'eau et récupération de la matière cristalline qui précipite. Parmi les compo.., ses de 3-alcoylène cétal cyclique de 21-sulfonate orga- nique de rétrocortane obtenus par le procédé décrit ci, avant, on peut citer le 3-éthylène cétal,cyclique de 21-méthane sulfonate de rétrocortane, le 3-éthylène cé- tal cyclique de 21-méthane sulfonate d'hydro-rétrocorta ne, le 3-éthylène cétal cyclique de 21-méthane sulfonat de 9-fluoro-rétrocortane, le 3-éthylène cétal cyclique 21-méthane suifonate de 9-fluoro-hydro-rétrocortane et analogues.
Le composé de 3-alcoylène cétal cyclique de
21-sulfonate organique de rétrocortane est transformé en composé iodé correspondant par traitement avec un sel iodé. La réaction est avantageusement exécutée en mettant les réactifs en présence au sein d'un solvant, tel qu'un alcool, une cétane, un éther et analogues.
Comme exemples typiques de tels solvants, on peut citer le méthanol, l'éthanol, le propanol, 1' éther méthylbuty- lique, 1'éther éthylique, l'acétone et la métyléthylcé- tone. La réaction est, de préférence, exécutée à une température comprise entre 25 0 et'100 C et est habi- tuellement terminée au bout de 1/2 à 2 heures.
Le pro- duit est avantageusement séparé du mélange réactionnel par addition d'un non-solvant,tel que l'eau, de manière à précipiter le composé 21-iodé de 3-alcoylène cétal n
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cyclique de rétrocortane désiré, tel que 3-éthylène cé- tal cyclique de 21-iodo-rétrocortane, 3-éthylène cétal cyclique de 21-iodo-hydro-rétrocortane, 3-éthylène cétal cyclique de 21-iodo-9-fluoro-rétrocortane, 3-éthylène cétal cyclique de 21-iodo-9-fluoro-hydro-rétrocortane et analogues.
Le composé de 3-alcoylène cyclique de 21-iodo- rétrocortane est converti en composé de 21-phosphate organique correspondant par traitement avec un phospha- te organique, de préférence un ortho-phosphate de bis- aralcoyle, tel que l'ortho-phosphate de dibenzyle et analogues. La réaction est avantageusement exécutée' en mettant en présence, au sein d'un solvant organique pour les réactifs tel que benzène, toluène, xylène ou dioxa- ne un sel de l'ortho-phosphatge de bis-aralcoyle et le 3-alcoylène cétal cyclique de 21-iodo-rétrocortone,
Comme sel du phosphate organique, on préfère utiliser un sel, dont le cation forme des iodures insolubles dans le solvant organique employé pour la réaction, tel que l'ortho-phosphate dibenzylique d'argent, l'ortho-phos- phate dibenzylique de sodium,
l'ortho-phosphate dibenzy- lique de potassium, ltortho-phosphate dibenzylique de baryum, l'ortho-phosphate dibenzylique de calcium et analogues. La réaction est avantageusement exécutée à la température de reflux du solvant. Dans ces condi- tions, la réaction est ordinairement terminée au bout d'environ 4 à 26 heures. Le mélange réactionnel est . ordinairement filtré,de façon à séparer Induré inso- lubie et la solution filtrée est alors évaporée sous vide jusqu'à un petit volume. Par dilution avec un non- solvant, tel que l'éther de pétrole, on obtient le com- . Pose de 21-phosphate organique désiré sous la forme d'un précipité cristallin, qui peut être récupéré par filtra-
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tion.
Parmi les composés de 3-alcoylène cétal cycli- que de 21-phosphate bis-aralcoylique de rétrocortine ob- tenus par le procédé décrit plus, on peut citer le 3-é- thylène cétal cyclinquede 21-phosphate dibenzylique de rétrocortane , le 3-éthylène cétal cycliqueie 21-phos- phate dibenzylique d'hydro-rétrocortane, le 3-éthylène cétal cyclique de 21-phosphate;de 9-fluoro-rétrocortane, le 3-éthylène cétal cyclique de 21-phosphate dibenzyli- que de 9-fluoro-hydro-rétrocortane et analogues.
Les composés de 3-alcoylène cétal cyclique de
21-phosphate bis-aralcoylique de rétrocortane sont con- vertis en un composé de 3-alcoylème cétal cyclique de 21-phosphate de rétrocortane correspondant, (sous la forme du sel d'amine tertiaire) par traitement du compo- sé de 21-phosphate bis-aralcoylique avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation et d'un ex- cès d'une amine tertiaire, telle que N-méthyl-morpholine 'N-méthyl-pipéridine, diméthylaniline, diéthylaniline, triméthylamine et analogues. Comme catalyseur d'hydro- génation, on préfère ordinairement utiliser du platine, du nickel, du palladium et des oxydes de ces métaux, qui peuvent être supportés, si on le désire, par un support, tel que sulfate de baryum, carbonate de calcium, carbo- nate de baryum et analogues.
La réaction d'hydrogéna- tion est ordinairement conduite dans un solvant, tel qu'un alcool, comme l'éthanol, le méthanol ou le propa- nol. La réaction est exécutée à une température compri- se entre 0 et 100 C et, de préférence, à température ambiante, jusqu'à ce que 2 moles d'hydrogène aient été absorbées.
Le produit d'hydrogénation est récupéré par dilution du mélange réactionnel avec de l'eau, filtra- tion et extraction par un solvant pour séparer les impu- retés, après quoi la solution aqueuse est évaporée jus-
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qu'à siccité, en sorte qu'on obtient le composé de 3-al- coylène cétal cyclique de 21-phosphate de rétrocortane, sous la forme de son sel d'amine tertiaire, tel que le sel N-méthyl-morpholique du 3-éthylène cétal cyclique de 21-phosphate de rétrocortane, le sel N-méthyl-pipéri- dinique dec3-éthylène cétal cyclique de 21-phosphate de rétrocortane, le sel N-méthyl-morpholinique du 3-éthy- lène cétal cyclique de 21-phosphate de o-fluoro-hydror rétrocortane, le sel diméthylanilinique du 3-éthylène cétal cyclique de 21-phosphate de 9-fluoro-rétrocortane et analogues.
Le groupe 3-alcoylène cétal cyclique du sel d'aminé tertiaire du composé de 3-alcoylène cétal cycli- que de 21-phosphate derétrocortane est hydrolysé, de manière à former le composé de 21-phosphate de rétrocor. tane par traitement avec un acide fort dans un solvant organique. Parmi les acides forts ordinairement em- ployés, on peut citer l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide perchlorique et l'acide p-toluène sulfonique, de préférence en solution diluée.
Le sol- vant utilisé est avantageusement une cétone, telle que l'acétone, un alkanol, tel que le méthanol ou l'éthanol. ou un hydrocarbure solvant, tel que le benzëne oule toluène, La réaction peut être conduite à une température comprise entre environ 20 et 1000 C mais est avantageusement exécutée à la température du reflux. Dans ces conditions, la réaction est ordinairement complète'en moins d'une heure. Un mode opératoire préféré pour cette réaction dthydrolyse consiste à mettre en contact une' solution dans le solvant du sel amminique avec une résine échangeuse d'ions fortement basique.
Le produit est récupéré du mélange d'hydrolyse obtenu par l'un ou l'autre de ces procédés, par évaporation du solvant de la
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solution hydrolysée, en sorte c7r'a.a obtient le (:()WP :J0 correspondant de 2l"'Fho[jph. te de r6trocort.no, tel que 21-phosphate de rétrocortane, 21-phosphate d'hydr.o-ru- trocortane, 21-phosphate de 9-fluoro-rétrocortnH, 21- phosphate de 9-fluoro-hydro-rétrocortne et analogues.
Le composé de 21-phosphate de rétrocortane est mis en réaction avec du brome, de manière à former le dérivé 2,4-dibromé correspondant. Cette réaction est avantageusement exécutée en mettant les réactifs en pré- sence au sein d'un solvant organique inerte dans des con- ditions sensiblement anhydres en présence d'un catalyseur acide. Ordinairement, on préfère utiliser un acide al- kanique inférieur, tel que l'acide acétique glacial con- tenant une quantité catalytique d'un acide minéral, tel que l'acide bromhydrique. La réaction est avantageusement exécutée à température ambiante. Dans ces condi- tions, la réaction est ordinairement terminée en environ 10 à 15 minutes. Le produit est avantageusement récupé- ré par dilution du mélange réactionnel avec de l'eau glacée et extraction du mélange aqueux résultant avec du chloroforme.
Les extraits chloroformiques sont com- binés, lavés successivement avec une solution.alcaline aqueuse diluée et avec de l'eau, séchés et évaporés jus- qu'à siccité sous vide en sorte qu'on obtient le composé de 21-phosphate de 2,4-dibromo-rétrocortane. Par ce procédé, on obtient l'un ou l'autre des composés sui- 21-phosphate/ 21-phosphate de/
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vants :
/ds 2,4-dibromo-rétrocortane (±,4¯dibromo-3 i 11,20- tricéto-17Ó -hydroxy-prégnane), 21-phosphate de 2,4-di- bromo-hydro-rétrocortane, 21-phosphate de 2,4-dibromo- &-fluoro-rétrocortane, 21-phosphate de 2,4-dibromo-9- fluoro-hydro-rétrocortane, 21-phosphate de 2,4-dibromo-
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9 i iluoro 3,20-dicéto- ll 17 4 -dihydroxy-prégnane, et analogues.
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Le composé de 21-phosphate de 2,4-dibromo-ré- trocortane est chauffé sous reflux avec une amine ter- tiaire, de préférence la collidine, de manière à former le composé de 21-phosphate de rétrocortine correspondant.
La réaction est avantageusement conduite en chauffant les réactifs sous reflux pendant environ 1 heure, après quoi le mélange réactionnel est refroidi et versé dans de l'eau glacée. La solution aqueuse de réaction est mise en contact avec un excès d'une résine échangeuse de ca- tions de type sulfonique sur le cycle hydrogène, de ma- nière à adsorber la pyridine de la solution; la solution résiduelle est alors mise en contact avec une résine échangeuse d'anions en quantité suffisante pour adsorber l'ion bromure..
La solution aqueuse résultante est évapo- rée sous vide jusqu'à siccité, en sorte qu'on obtient la' composé de 21-phosphate de rétrocortine désiré, tel que
21-phosphate de rétrocortine, 21-phosphate dthydro-ré- trocortine, 21-phosphate de 9-fluoro-rétrocortine, 21- phosphate de 9-fluoro-hydro-rétrocortine et analogues.
Les sels de ces composés de 21-phosphate de rétrocortine peuvent être préparés par réaction du com posé de 21-phosphate de rétrocortine avec une solution aqueuse de bases ou sels basiques de métaux alcalins ou alcalino-terreux, tels que hydroxydes, carbonates, bi- carbonates ou acétates. Le produit est avantageusement récupéré par addition à la solution aqueuse d'un non- solvant miscible à l'eau, tel que l'acétone, pour pré- cipiter le sel. Par ce procédé, 'on obtient les sels de sodium, calcium, potassium, magnésium, baryum et ammo- nium des composés de 21-phosphate de rétrocortine qui, selon les proportions relatives des réactif 8/ peuvent être les monosels ou les bisels.
Comme exemples des sels préparés de cette manière, on peut citer le 21-phos-
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phate de rétrocortine monosodique, 21-phosphate de ré- trocortine dipotassique, 21-phosphate d'hydro-rétrocor- tine monosodique, 21-phosphate d'hydro-rétrocortine di- calcique, 21-phosphate de 9-fluoro-rétrocortine monoso- dique, 21-phosphate de 9-fluoro-rétrocortine disodique,
21-phosphate de 9-fluoro-hydro-rétrocortine monopotassi- que, 21-phosphate de 9-fluoro-hydro-rétrocortiae diso- dique et analogues.
Les exemples suivants illustrent des formes d'exécution du procédé suivant l'invention, mais il est entendu que ces exemples sont donnés à titre illustra- tif et non limitatif.
EXEMPLE 1
Un mélange de 2-parties de :rétrocortane et de 4 parties du dioxolane d'oxyde de mésityle dans 15 par- ties de tétrahydrofurane anhydre est traité avec 0,13 partie d'acide sulfurique concentré et agité à tempéra- ture ambiante pendant environ 2 heures. Le mélange est alors refroidi à 0 C et est laissé au repos pendant en- viron 16 heures. On ajoute de la pyridine pour neutrali- ser l'acide et le produit est précipité par addition de l'éther de pétrole. La matière précipitée est récupérée par filtration et recristallisée dans de l'éthanol. On obtient ainsi du 3-éthylène cétal cyclique de rétrocor- tane sensiblement pur.
EXEMPLE 2
Un mélange de 3,5 parties de 3-éthylène cétal cyclique de rétrocortane dans 24 parties de pyridine est refroidi à 0 C. Au mélange refroidi, on ajoute 14 par- ties de chlorure de méthane sulfonyle et le mélange ré-' sultant est maintenu à 0 C pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est alors versé dans de l'eau glacée, après quoi le produit se sépare sous forme d'un solide, qui est
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récupéré par filtration, séché et recristallisé dans de l'acétone, ce qui permet d'obtenir du 21-méthane sulfo- nate de 3-éthylène cétal cyclique de rétrocortane sensi- blement pur.
EXEMPLE 3
Un mélange ae 1,5 parties de 21-méthane sulfo- nate de 3-éthylène cétal cyclique de rétrocortane, 1,1 parties d'iodure de sodium et 140 parties d'éthanol est chauffé sous reflux pendant environ 30 minutes. Tout le mélange de réaction est filtré et le filtrat est évaporé sous vide jusqu'à un volume de 100 parties. A cette solution concentrée, on ajoute 100 parties d'eau et le mélange aqueux ainsi obtenu est évaporé de façon à don- ner environ 150 parties d'une suspension aqueuse. Cette suspension est filtrée et la matière solide est lavée à l'eau et séchée. On obtient ainsi du 3-éthylène cé- tal cyclique de 21-iodo-rétrocortane.
EXEMPLE 4
Environ 0,75 partie de 3-éthylène cétal cycli- que de 21-iodo-rétrocortante et 0,6 partie de phosphate de dibenzylique d'argent sont mises en suspension dans 150 parties de benzène et l'eau est chassée par évapora tion du mélange jusqu'à un volume de 75 parties. Le mélange benzènique concentré résultant est chauffé sous reflux pendant environ 16 heures et filtré à chaud, afin de séparer Induré d'argent de la solution benzénique.
.La solution benzénique filtrée est évaporée jusqu'à se présenter sous forme d'un sirop épais et est ensuite redissoute dans une quantité minimum de benzène (environ 4 parties). La solution benzénique résultante est alors diluée avec de l'éther de pétrole, afin de faire cristalliser la matière, qui est récupérée par filtration, et est séchée, On obtient ainsi du 21-phosphate dibenzylique de 3-éthylène cétal cyclique de rétrocor-
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tane
EXEMPLE 5
Une solution de 0,5 partie de 21-phosphate di- benzylique de 3-éthylène cétal cyclique de rétrocortane dans 100 parties d'éthanol contenant 2. parties de N-mé- thyl-morpholine est hydrogénée à 25 C, sous pression atmosphérique, en présence d'environ 0,5 partie de cata lyseur d'oxyde de palladium pré-réduit.
Lorsque l'hy- drogénation est terminée, ce qu'indique la quantité d'hy- drogène (2 moles) absorbée, le mélange réactionnel est filtré pour séparer le catalyseur et le filtrat, qui contient le sel N-méthyl-morpholinique de 21-phosphate de 3-éthylène cétal cyclique de rétrocortane, est évapo- ré sous vide jusqu'à former un résidu sirupeux. Le si- rop est dissous dans de l'eau et la solution aqueuse est lavée à l'acétate d'éthyle et à l'éther, de manière à séparer les impuretés insolubles dans ces solvants orga niques. La solution aqueuse est alors évaporée jusqu'à siccité, en sorte qu'on obtient le sel N-méthyl-morpho- linique du 21-phosphate de 3-éthylène cétal cyclique de rétrocortane.
Ce sel est dissous dans de l'acétone contenant une petite quantité d'acide chlorhydrique aqueux dilué et la solution résultante est chauffée ,sous reflux pen- dant environ 15 minutes. 'La solution de réaction est évaporée sous vide. On obtient ainsi du 21-phosphate de rétrocortane.
EXEMPLE 6
Cinquante parties d'acide acétique glacial sont ajoutée à une solution de 0,5 partie de 21-phospha- te de rétrocortane dans 5 parties de chloroforme. Quel- ques gouttes d'une solution 0,1 N de bromure d'hydrogè- ' ne dans de l'acide acétique sont ajoutées et la solution
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résultante est agitée, tandis qu'on y ajoute, goutte à goutte à température ambiante, une solution contenant deux équivalents moléculaires de brome (sur la base du .
21-phosphate de rétrocortane) dissous dans 2 parties d'a- cide acétique glacial. La solution de réaction est évapo. rée sous vide jusqu'à siccité et la matière résiduelle est triturée avec de l'éther de pétrole à bas point d'é- bullition. La matière insoluble est récupérée et séchée.
On obtient ainsi approximativement 0,4 partie de 21- phosphate de 2,4-dibromo-rétrocortane.
EXEMPLE 7
0,5 partie de 21-phosphate de 2,4-dibromo-ré- trocortane sont chauffées sous reflux avec 10 parties de collidine pendant 1 heure; le mélange réactionnel.est concentré sous vide jusqu'à siccité, le résidu est dis- sous dans de l'eau et la solution obtenue est amenée à passer à travers une colonne contenant deux-cents par- ties dtune résine échangeuse d'ions fortement acide.
La solution résultante est lyophilisée. On obtient ainsi du 21-phosphate de rétrocortine (21-phosphate de #1,4-
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3 lI, 20. tricêto¯17 c( , ,21-dihydroxy-pr.. uadiène).
EXEMPLE -On prépare du 21-phosphate d'hydro-rétrocor- tine par le procédé des exemples 1 à 7, mais en utili- sant de l'hydro-rétrocortane comme matière de départ au lieu du rétrocortane utilisé dans l'exemple 1. Le 21- phosphate dthydro-rétrocortine est-traité avec une solu tion aqueuse de bicarbonate de sodium. La solution' . aqueuse est évaporée sous vide jusqu'à siccité et la'ma.- tière résiduelle est dissoute dans une quantité minimum d'eau et extraite avec de l'acétate d'éthyle. La couche aqueuse est évaporée jusqu'à siccité et dissoute dans du méthanol.-Lasolution méthanolique est diluée avec un
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mélange 1:1 d'éther et dtécrarzo.l, La mntière précipitée est récupérée par filtration et ,-échec.
On obtient ainsi le sel sodique du 21-phosphate dlhydrorétrocort.zn .
E J!;l\ 'PIJL.2.
On prépare du 21-phosphate de 9-fluoro-rétro- cortine en opérant par le procédé des exemples 1 à 5, mais en utilisant du 9-fluoro-rétrocortane comme matière ae départ à la place au rétrocortane utilisé dans l'exem-
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ple 1. Le 21-phosphate de 9-f.uororétrocortne est traite vec une solution aqueuse de bicarbonate ae so- dium, La solution aqueuse est évaporée sous vide jusqu'à siccité et la matière résiduelle est dissoute dans une quantité minimum d'eau et e'xtraite avec de l'acétate d'éthyle. La couche aqueuse est évaporée jusqu'à sicci- té et dissoute dans ou méthanol. La solution méthanoli- que est diluée avec un mélange 1:1 d'éther et d'éthanol.
Le. matière précipitée est récupérée par filtration et
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séchae. On obtient ainsi le sel sodiqvo du 21-phosphate de y-fluoro-rétrocortine.
EXEMPLE 10
On prépare du 21-ohosphate de 9-fluoro-hydro- rétrocortine par le procéaé des exemples 1 à 5, mais en
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utilisant du 9"fluoro-hydro-rétrocortsne comme matière de départ à la place du rétrocortane utilisé dans l'exem- ,:le 1. Le 21-phosphate de 9-fluoro-hydro-rétrocortine est traité avec une solution aqueuse de bicarbonate de potassium. La solution aqueuse est évaporée sous vide jusqu'à siccité et la matière résiduelle est dissoute dans ;ne quantité minimum d'eau et extraite avec de l'a- cétate d'éthyle. La coucr.e aqueuse est évaporée jus- qu'à siccité et dissoute dons du méthanol. La solution
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.1Jéth.:lnolique est diluée avec un mélange 1*1 d'éther et a '{t,,101\ol.
La matière précipitée est repérée pas fil-
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tration et -séchée. On obtient ainsi le seul- potassique du 21-phosphate de 9-fluoro-hydro-rétrocortine.
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Le -rétrocortane, utilisé comme matière de dé- part dans l'exemple 1, peut être préparé comme suit : 600 mgr d'oxyde de palladium sont ajoutés à une suspen-
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sion de 7,25 gr de , 311,20-tricéto-17 hydroxy 21-acétoxy-prégnène dans 600 ce de méthanol. Le mélange est mis en réaction avec de l'hydrogène à une pression d'environ 40 livres anglaises par pouce.carré tout en maintenant les réactifs sensiblement, à température am- biante. L'absorption d'hydrogène cesse après environ une demi-heure; la quantité d'hydrogène absorbé correspond à une mole.
Le mélange réactionnel est filtré, de ma- nière à séparer le catalyseur et ce dernier est lavé vi- goureusement avec du chloroforme. Quelques gouttes de chlorure d'hydrogène éthanolique sont ajoutées au fil- trat et aux liqueurs de lavage combinés. La solution résultante est évaporée sous vide jusqu'à siccité. La matière résiduelle est.dissoute dans du chloroforme et la solution est à nouveau évaporée jusqu'à siccité. La matière.résiduelle est alors recristallisée deux fois dans de l'acétone, en sorte qu'on obtient environ 6 gr de 21-acétate de rétrocortane sensiblement pur (3,11,20-.
EMI16.4
tricéto-17d -hydroy 21-acétoxy-alloprégnane).
5 gr de 21-acétate de rétrocortane sont dis- sous dans un mélange de 50 ce de benzène et 50 cc d'hy- droxyde de potassium méthanolique 1,1 N. La solution est laissée à température ambiante pendant environ'10 minutes, La solution est alors acidifiée avec de l'aci- de acétique, le benzène est évaporé-sous vide et la ma- tière résiduelle est recristallisée dans de l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi du rétrocortane (3,11,20. tricéto-17 21-dihydroxy-alloprégnane) sensiblement
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pur.
L'hydro-rétrocortane, utilisé comme matière de départ dans l'exemple 8, peut être préparé comme suit
600 mgr d'oxyde de palladium sont ajoutés à une suspen- sion do 7,25 gr de #4-3,20-dicéto-11ss, 17 c( -dihydroxy-
21-acétoxy-prégnène dans 600 cc de méthanol. Le mélange est mis en réaction avec de l'hydrogène à une pression d'environ 40 livres anglaises par pouce carré tout en maintenant les réactifs sensiblement à température am- biante. L'absorption d'hydrogène cesse après environ une demi-heure ; quantité d'hydrogène absorbé corres- ' pond à une mole. Le mélange réactionnel est filtré, de manière à séparer le catalyseur et ce dernier est lavé vigoureusement avec dû chloroforme.
Quelques gouttes de chlorure d'hydrogène éthanolique sont ajoutées au filtrat et aux liqueurs de lavage combinés. La solution résultante est évaporée sous vide jusqu'à siccité. La matière résiduelle est dissoute dans du chloroforme et la solution est à nouveau évaporée jusqu'à siccité. La matière résiduelle est alors recristallisée deux fois dans de l'acétone, en sorte qu'on obtient environ 6 gr de 21-axétate d'hydro-rétrocortane sensiblement pur (3,20-dicéto-ll, 17 c( -dihydroxy-21-acétoxy-allopré- gnane).
5 gr de 21-acétate d'hydro-rétrocortane sont dissous dans un mélange de 50 ce de benzène et 50 cc d'hydroxyde de potassium méthanolique 1,1 N. La solution est laissée à température ambiante pendant environ 10 minutes. La solution est alors acidifiée avec de l'aci- de acétique, le benzène est évaporé sous vide et la ma- tière résiduelle est recristallisée dans de l'acétate
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d'éthyle. On obtient ainsi de l'hyaro-rétroeortane (3,20-dicéto-ll, 17 ci -21-trihydroxy-alloprégnane) sensiblement pur.
Le 9-fluoro-rétrocortane, utilisé comme matière de départ dans l'exemple 9, peut être préparé comme suit; 600 mgr d'oxyae de palladium sont ajoutés à une suspen-
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sion de 7,25 gr de4-9 d -fluoro-3,ll,20-tricéto 17 ai - hydroxy-21-acétoxy-prégnène dans 600 cc de méthanol. Le mélange est mis en réaction avec de l'hydrogène à une pression d'environ 40 livres anglaises par pouce carré tout en maintenant les réactifs sensiblement à tempéra- ture ambiante. L'absorption d'hydrogène cesse après en- viron une demi-heure;, la quantité d'hydrogène absorbé correspond à une mole. Le mélange réactionnel est fil- tré, de manière à séparer le catalyseur et ce dernier est lavé vigoureusement avec du chloroforme. Quelques gouttes de chlorure d'hydrogène éthanolique sont ajou- tées au filtrat et aux liqueurs de lavage combinés.
La solution résultante est évaporée sous vide jusqu'à sic- cité. La matière résiduelle est dissoute dans du chloro- forme et la- solution est à nouveau évaporée jusqu'à sic- cité. La matière résiduelle est alors recristallisée deux fois dans de l'acétone, en sorte qu'on obtient en- viron 6 gr de 21-acétate de 9-fluoro-rétrocortane
EMI18.2
i9 o(-fluoro-3,1120-tricéto-17 4 -hyaroxy-21-ücétoxy- alloprégnane).
5 gr de 21-acétate de 9-fluoro-rétrocortane ".- sont dissous dans un mélange de 50 ce de benzène et 50 cc d'hydroxyde-de potassium méthanolique 1,1Nla so- lution est laissée à température ambiante pendant envi- ron 10 minutes. La solution est alors acidifiée avec de l'acide acétique, le benzène est évaporé sous vide
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et la matière résiduelle est recristallisée dans de l'a- cétate d'éthyle. On obtient ainsi du 9-fluoro-rtrocor-
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tane (9 d -fluoro-3,H,20-tricéto-17 d , 21-dihydroxy- alloprégnane) sensiblement pur.
Le 9-flùoro-hydro-rétrocortane, utilisé comme matière de départ dans l'exemple 10, peut être préparé comme suit :600 mgr d'oxyde de palladium sont ajoutés
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à une suspension de 7,25 gr de 0-9 - fluoro-3,20-di- céto-11 3, 17 c( -dihydroxy-21-acétoxy-prégnène dans 600 cc de méthanol. Le mélange est mis en réaction avec de l'hydrogène à une pression d'environ 40 livres anglaises par pouce carré, tout en maintenant les réactifs sensi- blement à température ambiante. L'absorption d'hydrogè- ne cesse après environ une demi-heure; la quantité d'hy- drogène absorbé correspond à une mole. Le mélange réac- tionnel est filtré, de manière à séparer le catalyseur et ce dernier est lavé vigoureusement avec du chlorofor- me.
Quelques gouttes de chlorure d'hydrogène éthanoli- que sont ajoutées au filtrat et aux liqueurs de lavage combinés. La solution résultante est évaporée sous vide jusqu'à siccité. La matière résiduelle'est dissoute dans du chloroforme et la solution est à nouveau évaporée jusqu'à siccité. La marière résiduelle est alors recris- tallisée deux fois dans de l'acétone, en sorte qu'on ob- tient environ 6 gr de 21-acétate de 9-fluoro-hydro-rétro-
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cortane (9 d -fluoro-3,20-dicéto-11 /b z c( -dihydroxy- 21-acétoxy-alloprégnane) sensiblement pur.
5 gr de 21-acétate de 9-fluoro-hydro-rétrocor- tane sont dissous dans un mélange de 50 ce de benzène et 50 ce d'hydroxyde de potassium méthanolique 1,1 N.
La solution est laissée à température ambiante pendant environ 10 minutes. La solution est alors acidifiée
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avec de l'acide acétique, le benzène est évaporé sous vide et la matière résiduelle est recristallisée dans ae l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi du 9-fluoro-hydro-
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rétrocortane (9 c( fluoro-3,20.-uicétolll3, 17 c( -21- trihydroxy-alloprégnane) sensiblement pur.
REVENDICATIONS
1, Composés de 21-phosphate de rétrocortine.
2. 21-phosphate de rétrocortine.
3' . 21-phosphate d'hydro-rétrocortine.
4. 21-phosphate de 9 Ó -fluoro-rétrocortine.
5. 21-phosphate de 9 c( -fluorohydro-rétrocortine.
6. Sels de métaux alcalins de 21-phosphate de rétrocortine.
7. Sels de métaux alcalins de 21-phosphate d'hy- dro-rétrocortine.
8, Sels de métaux alcalins de 21-phosphate de
9 o(-fluoro-rétrocortine.
9. Sels de métaux alcalins ae 21-phosphate de
9 c( -fluoro-hydro-rétrocortine.
10. Sels de métaux alcalins de composés de 21-phos- phate de rétrocortine.
11. Brocédé dans lequel on fait réagir un composé de 21-phosphate de rétrocortane avec du brome, de maniè- re à former le dérivé 2,4-dibrcmé correspondant et on fait réagir le dérivé dibromé avec un agent de déshydro- halogénation, de manière à produire le composé de 21- phosphate de rétrocortine correspondant.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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The present invention relates generally to novel steroid esters and processes for their preparation. More particularly, it relates to phosphate derivatives of retrocortin, as well as to compounds very close to these derivatives, to the processes for preparing these phosphate compounds of retrocortin and to pharmaceutical compositions containing them. These new phosphatic compounds of retrocortin possess similar activity to that of cortisone, but they differ from cortisone and hydrocortisone in that they do not possess sodium or water retaining action; they are further characterized by their easy solubility in water.
Thus, these novel xetrocortin phosphate compounds are particularly suitable for the rapid treatment of arthritis and related diseases by administration in aqueous solution, the hormones being nearly instantaneously utilized by the system, while at the same time being avoided. production of unwanted metabolic effects, such as edema. ,
The novel retrocortin phosphate compounds which form the subject of the present invention can be chemically represented by the following formula:
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wherein R is a keto or hydroxy radical and Y denotes hydrogen or a halogen substituent.
These novel 21-phosphated retro-cortin compounds can be prepared starting from the corresponding saturated retrocortin compound of the allo series, containing a free 21-alcohol group. These saturated retrocortin compounds, hereinafter referred to as The term retrocortin compounds can be represented chemically by the following formula:
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in which R and Y have the above meanings.
This retrocortin compound containing a free alcohol group at 21 is reacted with an alkylene-glycol or a compound capable of providing an alkyl-dioxy radical in an exchange reaction so as to produce 3-alkylene. The corresponding cyclic ketal of the retrocortone compound having a free alcohol group at 21, after which the latter compound is reacted with an organic sulfonyl halide, so as to form the compound of 21-organic 3-alkylene ketal cyclic retrrocortin ketal , and the latter compound is reacted with an iodized salt, so as to form the corresponding 21-iodinated derivative,
which by reaction with an organic phosphate forms the organic 21-phosphate compound of
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Retrocorttin cyclic 3-alkylene ketal. The latter compound is reacted with hydrogen present. that of a hydrogenation catalyst and a tertiary amine, so as to form the corresponding amine salt of the compound of 21-phosphate, 3-alkylene ketal cyclic retrocortan, which is hydrolyzed in con - acidic ditions, so as to produce the corresponding 21-retrocortan phosphate compound.
The latter compound is reacted with bromine in glacial acetic acid, so as to form the corresponding compound of 21-phosphate of 2,4-dibromo-retrocortan,
EMI3.2
which by reaction with a Tde sh3drohalogenate agent is converted to the corresponding retrocortin 21-phosphate compound. By treatment with a basic substance, the latter compound is converted into a salt of the retrocortin 21-phosphate compound.
Among the retrocortne compounds having a free alcohol group at 21, which are ordinarily used as a starting material in the process described above, there may be mentioned the following: retro-cortane (3, 11, 20-triketo -17 o (-21-dihydroxy-allopregna-
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born); hydro-retrocortan (3,20-αicbto-1. j3 / l7 o (-2l-trihydroxy-allopregnane); 9-halo-retrocortans, such as 9-fluoro-retrrocortane (9 o (-fluoro3, L1? 20-tri-- keto-17 0 (21-dihydroxy-allopregnane) 9-chloro-retro-cortane: 9-halo-hydro-retrrocortans, such as 9-fluo-
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ro-retrocortane (9 0 (-fluoro-320-diketo-ll7 O (-21-trihydroxy-pregnane) and the like.
The reaction between these retrocortane compounds containing a free alcohol group in
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21 and an alkylene-clycol, such as ethylene glycol, is carried out in the presence of an acid catalyst, preferably in the presence of an inert solvent, such as benzene, toluene, tetrahydrofuran, or dioxane.
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Alternatively, the retrocortan compound having a free alcohol group at 21 is contacted with an alkylene-dioxy derivative of a lower aliphatic ketone, such as the ethylene-dioxy derivative of acetone, the ethylene-dioxy derivative of methyl ethyl ketone. , the ethylene-dioxy derivative of mesityl oxide and the like, in the presence of an acid catalyst and an inert solvent. The formation of the cyclic 3-alkylene ketal proceeds rapidly at elevated temperatures, the reaction being complete after
1 to 5 hours of heating at reflux temperature.
As the acid catalyst, it is preferred to use a small amount of a strong acid, such as p-toluene sulfonic acid or sulfuric acid. When the reaction is complete, the acid is neutralized with a base, the mixture is diluted with water and the desired product is ex-. mixed with an organic solvent immiscible with water, such as chloroform. The product can be isolated by removing the solvent by evaporation in vacuo.
By this process, cyclic 3-alkylene ketal is obtained from the 21-free alcohol-group retrocortan compounds, such as 3-ethylene cyclic ketal of retrocortane, 3-ethylene cyclic ketal of hydro-retrocortane, .3-ethylene. 9-fluoro-retrocortan cyclic ketal,
9-fluoro-hydro-retrocortane cyclic 3-ethylene ketal and the like.
The reaction between the cyclic 3-alkylene ketal of the 21-free alcohol retrocortan compounds and the organic sulfonyl chloride is ordinarily carried out in a solvent consisting of a tertiary amine, such as pyridine. Conical sulfonyl chloride is ordinarily a sulfonyl chloride of a lower hydrocarbon, preferably a
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lower alkane sulfoyl chloride, such as methanesulfonyl chloride, ethanesulfonyl chloride and the like. The reaction is usually completed after 1 to 3 hours, when the temperature is maintained at 0. vs.
The organic retrocortan 21-sulfonate cyclic 3-alkylene ketal compound thus obtained is advantageously recovered from the reaction mixture by diluting it with water and recovering the crystalline material which precipitates. Among the compounds of 3-alkylene cyclic ketal of organic 21-retrocortan sulfonate obtained by the process described above, there may be mentioned 3-ethylene ketal, cyclic 21-methanesulfonate of retrocortan, Hydro-retrocortane 21-methane sulfonate cyclic 3-ethylene ketal, 9-fluoro-retrocortane cyclic 3-ethylene ketal 21-methane sulfonate, cyclic 3-ethylene ketal 21-methane sulfonate 9- fluoro-hydro-retrocortan and the like.
The cyclic 3-alkylene ketal compound of
Organic 21-retrrocortan sulfonate is converted to the corresponding iodinated compound by treatment with an iodized salt. The reaction is advantageously carried out by bringing the reactants together in a solvent, such as an alcohol, a cetane, an ether and the like.
As typical examples of such solvents are methanol, ethanol, propanol, methyl butyl ether, ethyl ether, acetone and methyl ethyl ketone. The reaction is preferably carried out at a temperature between 0 and 100 ° C. and is usually complete after 1/2 to 2 hours.
The product is advantageously separated from the reaction mixture by the addition of a non-solvent, such as water, so as to precipitate the 21-iodinated compound of 3-alkylene ketal n.
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desired retrocortan cyclic, such as 21-iodo-retrocortane cyclic 3-ethylene ketal, 21-iodo-hydro-retrocortan cyclic 3-ethylene ketal, 21-iodo-9-fluoro-retrocortane cyclic 3-ethylene ketal , 21-iodo-9-fluoro-hydro-retrocortane cyclic 3-ethylene ketal and the like.
The 21-iodo-retrocortan cyclic 3-alkylene compound is converted to the corresponding organic 21-phosphate compound by treatment with an organic phosphate, preferably a bis-aralkyl ortho-phosphate, such as ortho-phosphate. dibenzyl and the like. The reaction is advantageously carried out by bringing together, in an organic solvent for the reagents such as benzene, toluene, xylene or dioxane, a bis-aralkyl ortho-phosphatge salt and the 3-alkylene ketal. cyclic 21-iodo-retrocortone,
As the salt of the organic phosphate, it is preferred to use a salt, the cation of which forms iodides which are insoluble in the organic solvent employed for the reaction, such as dibenzyl silver ortho-phosphate, sodium dibenzyl ortho-phosphate. ,
potassium dibenzyl ortho-phosphate, dibenzyl barium ortho-phosphate, calcium dibenzyl ortho-phosphate and the like. The reaction is advantageously carried out at the reflux temperature of the solvent. Under these conditions, the reaction is usually complete after about 4 to 26 hours. The reaction mixture is. Usually filtered so as to separate insoluble indure and the filtered solution is then evaporated in vacuo to a small volume. On dilution with a non-solvent, such as petroleum ether, the com-. Laying down the desired organic 21-phosphate in the form of a crystalline precipitate, which can be recovered by filtration.
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tion.
Among the compounds of 3-alkylene ketal cyclic 21-bis-aralkyl phosphate retrocortin obtained by the process described further, there may be mentioned 3-ethylene ketal cyclinquede 21-dibenzyl retrocortan phosphate, 3- cyclic ethylene ketal 21-dibenzyl hydro-retrocortane phosphate, 21-phosphate cyclic 3-ethylene ketal; 9-fluoro-retrocortane, 3-ethylene ketal cyclic 21-dibenzyl phosphate 9-fluoro -hydro-retrocortan and the like.
The cyclic 3-alkylene ketal compounds of
21-bis-aralkyl retrrocortan phosphate are converted to a corresponding retrocortan 21-phosphate cyclic 3-alkyl ketal compound (as the tertiary amine salt) by treatment of the 21-phosphate compound. bis-aralkyl with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst and an excess of a tertiary amine, such as N-methyl-morpholine, N-methyl-piperidine, dimethylaniline, diethylaniline, trimethylamine and analogues. As the hydrogenation catalyst, it is ordinarily preferred to use platinum, nickel, palladium and oxides of these metals, which can be supported, if desired, by a support such as barium sulfate, calcium carbonate. , barium carbonate and the like.
The hydrogenation reaction is ordinarily carried out in a solvent, such as an alcohol, such as ethanol, methanol or propanol. The reaction is carried out at a temperature between 0 and 100 ° C., and preferably at room temperature, until 2 moles of hydrogen have been absorbed.
The hydrogenation product is recovered by diluting the reaction mixture with water, filtering and extracting with a solvent to separate the impurities, after which the aqueous solution is evaporated to.
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to dryness, so that the compound of 3-alkylene cyclic ketal of 21-retrrocortan phosphate is obtained in the form of its tertiary amine salt, such as the N-methyl-morpholic salt of 3 -ethylene ketal cyclic 21-phosphate retrocortan, N-methyl-pipéri- dinic salt dec3-ethylene ketal cyclic 21-phosphate retrocortan, N-methyl-morpholinic salt 3-ethylene ketal cyclic 21- o-fluoro-hydror-retrocortane phosphate, the dimethylanilin salt of the cyclic 3-ethylene ketal of 9-fluoro-retrocortane 21-phosphate and the like.
The cyclic 3-alkylene ketal group of the tertiary amine salt of the cyclic 21-phosphate 3-alkylene ketal compound of retrocortane is hydrolyzed to form the retrrocortan 21-phosphate compound. tane by treatment with a strong acid in an organic solvent. Among the strong acids ordinarily employed, there may be mentioned hydrochloric acid, sulfuric acid, perchloric acid and p-toluenesulphonic acid, preferably in dilute solution.
The solvent used is advantageously a ketone, such as acetone, an alkanol, such as methanol or ethanol. or a solvent hydrocarbon, such as benzene or toluene. The reaction can be carried out at a temperature between about 20 and 1000 C but is advantageously carried out at the reflux temperature. Under these conditions, the reaction is usually complete in less than an hour. A preferred procedure for this hydrolysis reaction is to contact a solvent solution of the amine salt with a strongly basic ion exchange resin.
The product is recovered from the hydrolysis mixture obtained by one or other of these processes, by evaporation of the solvent from the
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hydrolyzed solution, so c7r'a.a obtains the corresponding (:() WP: J0 of 2l "'Fho [jph. te of r6trocort.no, such as 21-retrocortan phosphate, 21-phosphate of hydr.o -ru- trocortane, 9-fluoro-retrocortnH 21-phosphate, 9-fluoro-hydro-retrocortan 21-phosphate and the like.
The retrocortan 21-phosphate compound is reacted with bromine, so as to form the corresponding 2,4-dibromine derivative. This reaction is advantageously carried out by bringing the reactants in presence in an inert organic solvent under substantially anhydrous conditions in the presence of an acid catalyst. Usually, it is preferred to use a lower alkanic acid, such as glacial acetic acid containing a catalytic amount of a mineral acid, such as hydrobromic acid. The reaction is advantageously carried out at room temperature. Under these conditions, the reaction is usually complete in about 10 to 15 minutes. The product is conveniently recovered by diluting the reaction mixture with ice-water and extracting the resulting aqueous mixture with chloroform.
The chloroform extracts are combined, washed successively with dilute aqueous alkaline solution and with water, dried and evaporated to dryness in vacuo so that the 21-phosphate compound of 2 is obtained. 4-dibromo-retrocortan. By this process, either of the 21-phosphate / 21-phosphate compounds /
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fronts:
/ ds 2,4-dibromo-retrocortan (±, 4¯dibromo-3 i 11,20- triketo-17Ó -hydroxy-pregnan), 21-phosphate, 2,4-dibromo-hydro-retrocortan, 21-phosphate 2,4-dibromo- & -fluoro-retrrocortan, 21-phosphate 2,4-dibromo-9-fluoro-hydro-retrrocortan, 21-phosphate 2,4-dibromo-
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9 i iluoro 3,20-diketo 17 4 -dihydroxy-pregnane, and the like.
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The 2,4-dibromo-retrocortan 21-phosphate compound is heated under reflux with a tertiary amine, preferably collidine, to form the corresponding retrocortin 21-phosphate compound.
The reaction is conveniently carried out by heating the reactants under reflux for about 1 hour, after which the reaction mixture is cooled and poured into ice water. The aqueous reaction solution is contacted with an excess of a sulfonic-type cation exchange resin on the hydrogen ring, so as to adsorb the pyridine from the solution; the residual solution is then brought into contact with an anion exchange resin in an amount sufficient to adsorb the bromide ion.
The resulting aqueous solution is evaporated in vacuo to dryness, obtaining the desired retrocortin 21-phosphate compound, such as.
Retrocortin 21-phosphate, hydro-retrocortin 21-phosphate, 9-fluoro-retrocortin 21-phosphate, 9-fluoro-hydro-retrocortin 21-phosphate and the like.
The salts of these retrocortin 21-phosphate compounds can be prepared by reacting the retrocortin 21-phosphate compound with an aqueous solution of bases or basic salts of alkali or alkaline earth metals, such as hydroxides, carbonates, bi- carbonates or acetates. The product is advantageously recovered by adding to the aqueous solution a water-miscible non-solvent, such as acetone, to precipitate the salt. By this process, the sodium, calcium, potassium, magnesium, barium and ammonium salts of the retrrocortin 21-phosphate compounds are obtained which, depending on the relative proportions of the reagents, may be the monosalts or the bisels.
As examples of the salts prepared in this way, there may be mentioned 21-phos-
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monosodium retrocortin phate, retrocortin dipotassium 21-phosphate, monosodium hydro-retrocortin 21-phosphate, hydro-retrocortin-di-calcium 21-phosphate, 9-fluoro-retrrocortin monosodium 21-phosphate , 9-fluoro-retrrocortin disodium 21-phosphate,
Monopotassic 9-fluoro-hydro-retrrocortin 21-phosphate, 9-fluoro-hydro-retrocortia disodium 21-phosphate and the like.
The following examples illustrate embodiments of the process according to the invention, but it is understood that these examples are given by way of illustration and without limitation.
EXAMPLE 1
A mixture of 2-parts of: retrocortan and 4 parts of mesityl oxide dioxolane in 15 parts of anhydrous tetrahydrofuran is treated with 0.13 part of concentrated sulfuric acid and stirred at room temperature for about 2. hours. The mixture is then cooled to 0 ° C. and is left to stand for about 16 hours. Pyridine is added to neutralize the acid and the product is precipitated by addition of petroleum ether. The precipitated material is collected by filtration and recrystallized from ethanol. Substantially pure cyclic 3-ethylene ketal retrocortane is thus obtained.
EXAMPLE 2
A mixture of 3.5 parts of 3-ethylene ketal cyclic retrocortan in 24 parts of pyridine is cooled to 0 C. To the cooled mixture is added 14 parts of methanesulfonyl chloride and the resulting mixture is maintained. at 0 C for 3 hours. The reaction mixture is then poured into ice water, after which the product separates out as a solid, which is
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recovered by filtration, dried and recrystallized from acetone to obtain substantially pure 3-ethylene ketal cyclic backcortan 21-methanesulfonate.
EXAMPLE 3
A mixture of 1.5 parts of 21-methanesulfonate of 3-ethylene cyclic retrocortan ketal, 1.1 parts of sodium iodide and 140 parts of ethanol is heated under reflux for about 30 minutes. All the reaction mixture is filtered and the filtrate is evaporated in vacuo to a volume of 100 parts. To this concentrated solution, 100 parts of water are added and the aqueous mixture thus obtained is evaporated to give about 150 parts of an aqueous suspension. This suspension is filtered and the solid material is washed with water and dried. There is thus obtained 3-ethylene cyclic ketal of 21-iodo-retrocortane.
EXAMPLE 4
About 0.75 part of 21-iodine-retrocortant cyclic 3-ethylene ketal and 0.6 part of dibenzyl silver phosphate are suspended in 150 parts of benzene and the water is evaporated off. mix up to a volume of 75 parts. The resulting concentrated benzene mixture is heated under reflux for about 16 hours and filtered while hot, in order to separate the silver indurated from the benzene solution.
The filtered benzene solution is evaporated until it appears in the form of a thick syrup and is then redissolved in a minimum quantity of benzene (approximately 4 parts). The resulting benzene solution is then diluted with petroleum ether, in order to crystallize the material, which is recovered by filtration, and is dried. In this way, cyclic 3-ethylene ketal 21-dibenzyl phosphate is obtained from backtrocor.
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tane
EXAMPLE 5
A solution of 0.5 part of 21-di-benzyl phosphate of 3-ethylene cyclic retrocortan ketal in 100 parts of ethanol containing 2. parts of N-methyl-morpholine is hydrogenated at 25 ° C. under atmospheric pressure, in the presence of about 0.5 part of pre-reduced palladium oxide catalyst.
When the hydrogenation is complete, as indicated by the amount of hydrogen (2 moles) absorbed, the reaction mixture is filtered to separate the catalyst and the filtrate, which contains the N-methyl-morpholine salt of 21. -3-ethylene ketal cyclic retrocortane phosphate is evaporated in vacuo to form a syrupy residue. The syrup is dissolved in water and the aqueous solution is washed with ethyl acetate and with ether, so as to separate the impurities which are insoluble in these organic solvents. The aqueous solution is then evaporated to dryness, so that the N-methyl-morpholine salt of the 21-phosphate of 3-ethylene ketal cyclic retrocortan is obtained.
This salt is dissolved in acetone containing a small amount of dilute aqueous hydrochloric acid and the resulting solution is heated, under reflux, for about 15 minutes. The reaction solution is evaporated in vacuo. Retrocortan 21-phosphate is thus obtained.
EXAMPLE 6
Fifty parts of glacial acetic acid are added to a solution of 0.5 part of retrocortan 21-phosphate in 5 parts of chloroform. A few drops of a 0.1 N solution of hydrogen bromide in acetic acid are added and the solution
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The resulting mixture is stirred, while a solution containing two molecular equivalents of bromine (on the basis of.
21-retrocortan phosphate) dissolved in 2 parts of glacial acetic acid. The reaction solution is evaporated. Vacuum to dryness and the residue is triturated with low boiling petroleum ether. The insoluble material is collected and dried.
Approximately 0.4 part of 2,4-dibromo-retrocortan 21-phosphate is thus obtained.
EXAMPLE 7
0.5 part of 2,4-dibromo-retrocortan 21-phosphate are heated under reflux with 10 parts of collidine for 1 hour; the reaction mixture is concentrated in vacuo to dryness, the residue is dissolved in water and the resulting solution is passed through a column containing two hundred parts of a highly ion-exchange resin. acid.
The resulting solution is lyophilized. This gives retrrocortin 21-phosphate (# 1,4-
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3 11, 20. tricêtō17 c (,, 21-dihydroxy-pr .. uadiene).
EXAMPLE Hydro-retrocortan 21-phosphate was prepared by the method of Examples 1 to 7, but using hydro-retrocortan as the starting material instead of the retrocortan used in Example 1. The hydro-retrocortin 21-phosphate is treated with an aqueous solution of sodium bicarbonate. The solution' . The aqueous material is evaporated in vacuo to dryness and the residual material is dissolved in a minimum quantity of water and extracted with ethyl acetate. The aqueous layer is evaporated to dryness and dissolved in methanol.-The methanolic solution is diluted with a
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1: 1 mixture of ether and decarzo.l. The precipitated material is collected by filtration and, failure.
In this way the sodium salt of 21-phosphate dlhydrorétrocort.zn is obtained.
E J!; L \ 'PIJL. 2.
9-Fluoro-retro-cortin 21-phosphate was prepared by following the method of Examples 1 to 5, but using 9-fluoro-retrocortan as a starting material in place of the retrocortan used in Example.
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ple 1. 9-f.uoretrocortne 21-phosphate is treated with an aqueous solution of sodium bicarbonate. The aqueous solution is evaporated in vacuo to dryness and the residual material is dissolved in a minimum quantity of water. and extracted with ethyl acetate. The aqueous layer is evaporated to dryness and dissolved in or methanol. The methanolic solution is diluted with a 1: 1 mixture of ether and ethanol.
The. precipitated material is recovered by filtration and
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dried up. This gives the sodiqvo salt of γ-fluoro-retrrocortin 21-phosphate.
EXAMPLE 10
9-Fluoro-hydro-retrrocortin 21-ohosphate is prepared by the process of Examples 1 to 5, but in
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using 9 "fluoro-hydro-retrrocortin as a starting material in place of the retrocortan used in the example: 1. The 21-phosphate of 9-fluoro-hydro-retrrocortin is treated with an aqueous solution of bicarbonate of potassium. The aqueous solution is evaporated in vacuo to dryness and the residual material is dissolved in a minimum amount of water and extracted with ethyl acetate. The aqueous coating is evaporated to dryness. 'to dryness and dissolved in methanol.
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.1Jeth .: lnol is diluted with a 1 * 1 mixture of ether and a '{t ,, 101 \ ol.
The precipitated material is identified by wire.
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tration and -dried. The only potassium 9-fluoro-hydro-retrrocortin 21-phosphate is thus obtained.
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-Retrocortane, used as the starting material in Example 1, can be prepared as follows: 600 mg of palladium oxide are added to a suspension.
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sion of 7.25 g of, 311,20-triketo-17 hydroxy 21-acetoxy-pregnene in 600 cc of methanol. The mixture is reacted with hydrogen at a pressure of about 40 pounds per square inch while maintaining the reactants substantially at room temperature. Hydrogen absorption ceases after about half an hour; the quantity of hydrogen absorbed corresponds to one mole.
The reaction mixture is filtered to separate the catalyst and the latter is washed vigorously with chloroform. A few drops of ethanolic hydrogen chloride are added to the combined filtrate and wash liquors. The resulting solution is evaporated in vacuo to dryness. The residual material is dissolved in chloroform and the solution is again evaporated to dryness. The residual material is then recrystallized twice from acetone, so that approximately 6 g of substantially pure retrocortan 21-acetate (3,11,20-.
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triketo-17d -hydroy 21-acetoxy-allopregnan).
5 g of retrocortan 21-acetate are dissolved in a mixture of 50 cc of benzene and 50 cc of methanolic potassium hydroxide 1.1 N. The solution is left at room temperature for approximately 10 minutes. The solution is then acidified with acetic acid, the benzene is evaporated off in vacuo and the residual material is recrystallized from ethyl acetate. This gives retrocortan (3,11,20. Triketo-17 21-dihydroxy-allopregnane) substantially
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pure.
Hydro-retrocortan, used as a starting material in Example 8, can be prepared as follows
600 mg of palladium oxide are added to a suspension of 7.25 g of # 4-3,20-diketo-11ss, 17 c (-dihydroxy-
21-acetoxy-pregnene in 600 cc of methanol. The mixture is reacted with hydrogen at a pressure of about 40 pounds per square inch while maintaining the reactants at substantially room temperature. Hydrogen absorption ceases after about half an hour; quantity of hydrogen absorbed corresponds to one mole. The reaction mixture is filtered so as to separate the catalyst, and the latter is washed vigorously with chloroform.
A few drops of ethanolic hydrogen chloride are added to the combined filtrate and wash liquors. The resulting solution is evaporated in vacuo to dryness. The residual material is dissolved in chloroform and the solution is again evaporated to dryness. The residual material is then recrystallized twice from acetone, so that approximately 6 g of substantially pure hydro-retrocortan 21-axetate (3,20-diketo-11,17 c (-dihydroxy-21 -acetoxy-allopregnan).
5 g of hydro-retrocortane 21-acetate are dissolved in a mixture of 50 cc of benzene and 50 cc of 1.1N methanolic potassium hydroxide. The solution is left at room temperature for approximately 10 minutes. The solution is then acidified with acetic acid, the benzene is evaporated in vacuo and the residual material is recrystallized from acetate.
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ethyl. Substantially pure hyaro-retroeortane (3,20-diketo-11,17 -21-trihydroxy-allopregnane) is thus obtained.
9-Fluoro-retrocortan, used as a starting material in Example 9, can be prepared as follows; 600 mg of palladium oxyae are added to a suspension
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Sion of 7.25 gr of 4-9 d -fluoro-3, 11, 20-triketo 17 ai - hydroxy-21-acetoxy-pregnene in 600 cc of methanol. The mixture is reacted with hydrogen at a pressure of about 40 pounds per square inch while maintaining the reactants at substantially room temperature. The absorption of hydrogen ceases after about half an hour ;, the quantity of hydrogen absorbed corresponds to one mole. The reaction mixture is filtered so as to separate the catalyst and the latter is washed vigorously with chloroform. A few drops of ethanolic hydrogen chloride are added to the filtrate and the combined washings.
The resulting solution is evaporated in vacuo to dryness. The residual material is dissolved in chloroform and the solution is again evaporated to dryness. The residual material is then recrystallized twice from acetone, so that approximately 6 g of 9-fluoro-retrocortane 21-acetate are obtained.
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i9 o (-fluoro-3,1120-triketo-17 4 -hyaroxy-21-ketoxy-allopregnane).
5 g of 9-fluoro-retrocortane 21-acetate ".- are dissolved in a mixture of 50 cc of benzene and 50 cc of methanolic 1.1N potassium hydroxide. The solution is left at room temperature for approx. 10 minutes The solution is then acidified with acetic acid, the benzene is evaporated under vacuum.
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and the residual material is recrystallized from ethyl acetate. This gives 9-fluoro-rtrocor-
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Substantially pure tane (9 d -fluoro-3, H, 20-triketo-17 d, 21-dihydroxy-allopregnane).
The 9-fluoro-hydro-retrocortane, used as the starting material in Example 10, can be prepared as follows: 600 mg of palladium oxide are added.
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to a suspension of 7.25 gr of 0-9 - fluoro-3,20-di-keto-11 3, 17 c (-dihydroxy-21-acetoxy-pregnene in 600 cc of methanol. The mixture is reacted with hydrogen at a pressure of about 40 pounds per square inch, while maintaining the reagents substantially at room temperature. The absorption of hydrogen ceases after about half an hour; the amount of hy - absorbed drogen corresponds to one mole The reaction mixture is filtered so as to separate the catalyst and the latter is washed vigorously with chloroform.
A few drops of ethanolic hydrogen chloride are added to the filtrate and the combined washings. The resulting solution is evaporated in vacuo to dryness. The residual material is dissolved in chloroform and the solution is again evaporated to dryness. The residual water is then recrystallized twice in acetone, so that approximately 6 g of 9-fluoro-hydro-retro-21-acetate are obtained.
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substantially pure cortane (9 d -fluoro-3,20-diketo-11 / b z c (-dihydroxy-21-acetoxy-allopregnane).
5 g of 9-fluoro-hydro-retrocortane 21-acetate are dissolved in a mixture of 50 cc of benzene and 50 cc of 1.1N methanolic potassium hydroxide.
The solution is left at room temperature for about 10 minutes. The solution is then acidified
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with acetic acid, the benzene is evaporated in vacuo and the residual material is recrystallized from ethyl acetate. In this way 9-fluoro-hydro-
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substantially pure retrocortan (9c (fluoro-3,20.-uiketoll13, 17 c (-21-trihydroxy-allopregnane).
CLAIMS
1, Retrocortin 21-phosphate compounds.
2. 21-retrrocortin phosphate.
3 '. Hydro-retrocortin 21-phosphate.
4. 9 Ó -fluoro-retrrocortin 21-phosphate.
5. 9c 21-phosphate (-fluorohydro-retrocortin.
6. Alkali metal salts of retrrocortin 21-phosphate.
7. Alkali metal salts of hydroxy-retrrocortin 21-phosphate.
8, Alkali metal salts of 21-phosphate
9 o (-fluoro-retrrocortin.
9. Alkali metal salts ae 21-phosphate
9 c (-fluoro-hydro-retrrocortin.
10. Alkali metal salts of retrrocortin 21-phosphate compounds.
11. A process in which a compound of 21-retrocortan phosphate is reacted with bromine, so as to form the corresponding 2,4-dibromine derivative and the dibromine derivative is reacted with a dehydrohalogenation agent, of so as to produce the corresponding retrocortin 21-phosphate compound.
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