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La présente invention a pour obje.t la préparchien de N'il, -( .âaxoy1-.nalonyl ).-5 , --ihyCtxa-beno ( o ) cinx.o3.:int qui/Est un sampos nouveau de formule:
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nt (le sels de ao composa avec des bases. li nouveau composa poxsùdc des }>'t'opl'lt5t ifs a.8,na.a-
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giques intéressantes et constitua, en outre, un produit intermédiaire utile pour la préparation de substances mé-
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-dicinales. Le nouveau composé et .ses sels exercent une action analgésique et antiphlogistique et, par conséquent, peuvent être utilisés pour combattre des maladies inflam- matoires, en particulier les affections rhumatismales.
Il est digne de remarque'que le nouveau composé possède des propriétés acides et peut, par .conséquent, = former des sels avec des bases, telles que les-hydroxydes
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de potassium, de lithium, de baryum, de triu:6thylam!:'lonium, de triéthylamaaonium et le .dihydroxyde d' et -bi!3 (trirn6thylalllJ!l' nium)-hexane. En particulierles sels.alcalins soht, en règle générale, solubles en clair dans l'eau, sans qu'un excès de la base correspondante soit nécessaire.Les solu- tions aqueuses de ces sels ne sont que faiblement alcalines -et conviennent supérieurement pour des injections intra- musculaires ou sous-cutanées.-Les sels et l'acide libre peuvent aussi être administrés par vole buccale, sous forme solide, par exemple après transformation en pastilles,
dragées ou en capsules de gélatine.
Suivant la présente invention, la N,N'-(iso-
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propy.malonyl)-5,6-dihydro.-ben2o(c)oinno7..rie et ses o.e1.s sont préparés par un procédé qui consiste à faire réagir un composé de la formule générale
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dans laquelle R1 et R représentent de l'hydrogène, un. métal alcalin ou un radical acyle, avec des composa capables de remplacer, directement ou par étapes les -deux radicaux R1 et R2 par le radical divalent:
.
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et, le cas échéant, à transformer de Manière usuelle la N,N'- (isopropyl-malonyl)-5,6-dihydro-benzo(c)cinnoline obtenue,, en l'un de ses sels avec une base
Lé mot "directement" se rapporte à celles des syn- thèses dans lesquelles on fait réasir un compose de formu- le II avec un composé cédant le radical de formule III, en une phase unique,pour former directement un compose de formule 1.
L'expression "par etapes" a trait à celles des synthèses dans lesquelles o@ prépare d'abord, par réaction d'un compose de formule 11avec un composé cédant le ra- dical malonyle -OC-CH2-CO-, de la N,N'-malonyl-5,6-dihydro- benzo(c)einnoline et on introduit dans''ce produit inter- médiaire le radical isopropyle pour obtenir le composé de formule I, ou dans lesquelles on prépare, par réaction d'un composé de formule II avec un composé cédant le radi- cal de formule:
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dans laquelle 1 désigne un groupe fonctionnel scindable, un produit intermédiaire de formule:
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, dans laquelle R1 et Y ont la signification déjà définie, et on soumet ce produit intermédiaire à la cyclisation.
Le procédé suivant la présente inventionµeu+ être mis en oeuvre, par exemple, en faisant réagir' de la 5,6-dihyro-benzo(c)cinnoline, soit sous forme libre soit soue forme de l'un de ses sels avec .un acide fort, avec du chlorure d'isopropyl-malonyle, en présence d'un accepteur d'acides tel que, par exemple, la pyridine ou la diéthyl-aniline.
Etant donné que la 5,6-dihydro-benzo(o)oinnoline se transforme très facilement en benzo(c)cinnoline sous l'action d'agents oxydants même faibles, tels que par exem- ple l'air, il est recommandable d'effectuer la réaction entre le composé de oinnoline et le ohlorure d'isopropyl- malonyle en l'absence d'oxygène, par exemple dans une atmosphère d'azote ou d'hydrogène.
Suivant une autre variante d'exécution du présent procédé, on condense à chaud, de préférence en l'absence d'oxygène, de la 5t6-dihydro-benzo(o)oinnoline, soit comme telle, soit sous forme d'un dérivé @@-acylé ou N,N'-diacylé, avec un ester d'acide isopropyl-malonique, en présence d'un agent de condensation tel que, par exemple, un composé
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capable de remplacer un atome d'hydrogène mobile par un atome métallique. Comme agent de condensation tombant sous cette définition, on peut utiliser, par exemple, l'é- thylate de sodium, le butylate tertiaire de potassium, l'amidure de sodium et le phényl-lithium. L'agent de condensation préféré est l'alooolate de sodium.
Comme déri-
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vés aoylés, on peut employer, par exemple la 1J-raétyl-- 5,6-dihydro-benzo( a) cinnoline et la f, tt -d.aoétyl.-5, 6-- dihydro-benzo(o)oinnoline. Par rapport à la5,6-dihydro- ban2o (c) cinnoline non-aoylée , les dérivés aoyiés pos- sèdent l'avantage de la stabilité.
Si l'on utilise comme matière de départ la 5,6- dihydro-benzo(o)oinnoline sous sa forme non-acylée, il'est avantageux, en raison de l'instabilité de ce composé, de préparer fraîchement la matière de départ et de la faire réagir immédiatement, dans le même réacteur, avec le composé cédant le radical isopropyl-malonyle. Ainsi, on peut par
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exemple hydrogéner de la benzo(c)oi.rinol3.ne la température ambiante en présence d'ester diéthylique d'acide isopropyl- malonique et de plus d'l mole d'alcoolate de sodium, dissous dans de l'éthanol, en présence d'un catalyseur d'hydrogé- nation tel que le platine ou le palladium, au moyen
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d'hydrogène sect pour obtenir la 5,6-dihyàro-benzo(o)
- oinnoline que l'on peut condenser.directement par chauffage,
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sans l'isoler au préalable, pour former la 11,N'-(isopropyi- Î"E1 nYl)-5,6-dihydro-benzo<a>oinnoline. Il est ainsi possible de transformer directement, de manière simple, dans un seul
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réacteur, la ben8o(o)oinnoline en N,N'-(isopropyl-malonyl)- 5,6 dihydro-benzo(o)a.nnoline.
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Les sels alcalins de 7. u ; , 6...d.hydro-beno ( c ï . cinnoline que l'on peut obtenir de manière connue à partir de benM(c)cinnoline et des métaux aloalins cc-responàant3, en agitant les composants de réaction à la température am- biante, en présence de solvants appropriés tels que, par exemple, l'éther, sont également utilisables pour la réaction avec les composés cédant le radical isopropyl-malo- nyle, Suivant une autre variante d'exécution du présent procédé, on peut également utiliser de l'acide isopropyl- malonique comme composé capable de céder le radical iso-
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propyl-malonyle.
On obtient ainsi.8 ¯par exemple, à partir de PT--acêtyl-, 6wâihydra benWo ( cj cïnnal3.ne et d'acide iso- propyl-malonique, par chauffage en présence d'un agent de condensation acide tel que, par exemple, le trichlorure de phosphore ou le chlorure de thionyle,la N,N'-(iso-'
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propyhrnalony. )-5 r 6wdihydxa.-üeno ( c ) cinno. ine
Suivant une autre variante d'exécution du présent procédé, il est en outre possible de transformer la N,N'-
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rnalonyl5, --dihydxa--benNa ej cinnolïne que l'on peut obtenir, par exemple, selon l'une quelconque des variantes.diex6ou¯ tion précédemment décrites, en' composé de formule I, puisque, ainsi qu'il est connu, le groupe CH2 dans le radical malonyle est facilement alcoylable, comme dans le cas du
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malonate diéthylique.
1lQloylation peut être effectuée d'après des méthodes.connues en'elles-mêmes,.par exemple à l'aide d'esters réactifs de l'isopropanol avec des acides
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sulfoniques, des acides halogônehydriques ou l'acide sulfurique. Parmi ces esters réactifs, on citera le pito- luene-sulfonate d'iaopropyle, le méthanc-sulfonate d'iso- propyle, le bromure d'isopropyle, le sulfate di-l,,30propylî-
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que, etc.
Il est toutefois plus avantageux d'effectuer une alcoylation réductrice dans une atmosphère d'hydrogène, en présence d'acétone, dans de l'acide acétique oristal- lisable ou dans de l'éthanol, en présence de catalyseurs tels que, par exemple, le platine, le palladium ou le niokel Raney, et en présence d'agents de condensation tels que l'acétate de pipéridine ou l'acétate d'ammonium On peut aussi effectuer l'alcoylation réductrice par étapes,
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en condensant la N,N'rrlalaxty1M5,6dihydrobeno(c)Qi.nnolà.ne avec de l'acétone pour obtenir un oomposé de formule:
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et en hydrogénant ensuite la double liaison #c C#. Dans ce cas, il convient d'effectuer l'hydrogénation avec de l'hydrogène, en présence d'un catalyseur d'hydrogénation.
Enfin, on peut aussi réaliser le procédé suivant la présente invention, en faisant réagir de la 5,6-dihydro- benzo(o)cinnoline avec un composé capable de céder le radical de formule:
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dans laquelle Y' désigne un groupe fonctionnel scindable, en présende d'un agent de condensation, pour obtenir un pro-
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duit intermédiaire de formule;
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et en soumettant ce produit intermédiaire à la oyclisation aveo soission de HY. Comme composé oapable de céder le radical de formule V, on peut utiliser, par exemple, un chlorure d'ester.
Les composés utilisés comme matières de départ pour la mise en oeuvre du procédé selon la présente inven- tion sont connus ou peuvent être préparés d'après des ' méthodes connues. Les N-aoyl- et N,N'-diacyl-5,6-dihydro- benzo(c)oinnolines qui sont particulièrement utiles comme matières de départ, en raison de leur stabilité, peuvent être obtenues à partir de 5,6-dihydro-benzo(c)cinneline par traitement de celle-ci avec des agents acylants tels que, par exemple l'anhydride acétique, le cétène, le chlorure de benzoyle ou le ohlorure de butyryleo
Dans ce qui suit, la relation entre "partie on poids" et "partie en volume" est la même que celle qui existe entre le gramme et le centimètre cube.
Les tempé- ratures sont données en degrés centigrades.
Le ohlorure d'isopropyl-malonyle utilisable comme matière première peut être obtenu.comme suit:
On fait bouillir à reflux 14,6 parties en poids d'acide isopropyl-malonique et 33 parties en volume de chlorure de thionyle. Après environ 1/4 d'heure le tout est passé
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en solution. Après avoir fait bouillir la solution pendant 1 heure eu tout, on élimine le chlorure de thionyle en excès, par distillation sous une pression quelque peu réduite, Par distillation dans le vide, on obtient 15 par-
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tics en poids de ohlorure d'isopropy7.-rùalonylo sous la forme d'un liquide incolore, bouillant à 500/11 mm.
La N-aaétyl-5,6-àihydro-benzo(a)ciiltloline utili- sable comme matière de départ peut être obtenue commo suit : On mélange 2,2 parties en poids de chlorhydrate de 5,6-
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dihydro-*benzo(o)cinnoline, 3 parties en volume d'anhydride acétique et 9 parties en volume de pyridine, à l'abri de l'humidité, dans une atmosphère d'azote absolument exempt d'oxygène.
Sous 1'.influence d'une faible augmentation de la température due à la réaction exothermique, une solution ,,limpide ce forme rapidement, Apres quelques minutes, des cristaux commencent à se séparer de la solution. On laisse reposer le mélange pendant quelques heures à la température ambiante et ensuite on le verse sur un mélange de 10 parties en volume d'acide chlorhydrique concentré et de 50 parties en poids de glace broyée pour provoquer la séparation d'une .huile. On transvase le mélange réactionnel,à l'aide do
50 parties en volume d'éther, dans un entonnoir à sépara- tion et on secoue le mélange.
On laisse alors couler la couche aqueuse dans un seoond entonnoir à séparation dans . lequel se trouvent 25 parties en 'volume d'éther et on secoue de nouveau. On lave les deux extraits éthérés obto-
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,US>.fiUC essiveiflen 2 fois aveu chaque fois z5 parties en.volume d'acide chlorhydrique 2n, puis.avec 25 parties en volume d'cau.
Le résidu obtenu par évaporation des solu-
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tiens éthérées séchées, donne, après cristallisation dans un mélange d'éther et d'éthtr de pétrole , de benzène et d'éther de pétrole ou de méthanol et d'eau (5:1), 2 par- ties en poids de N-acétyl-5,6-dihydro-benzo(c)cinnoline pure, fondant à 112-113 , sous forme de cristaux présentant une faible coloration janue.
Exemple 1
On agite à -10 , en atmosphère d'azote, à l'abri de 1 1 humidité, 4,4 parties en poids de chlorhydrate de 5,C- dihyro-benzo(c)cinnoline, 50 parties en volume d'éther et 4,1 parties en poids de chlorure d'isopropyl-malonyle.
On ajoute alors, goutte à goutte, dans l'espace de 2 heures, un mélange de 35 parties en volume de pyridine et de 10 par-ties en volume d'éther, Après agitation pendant 3 lieu- res à 20-30 . on transvase le mélange réactionnel, à l'aide de 150 parties ' en volume d'éther, dans un entonnoir à séparation. Apres avoir secoué le mélange, on laisse s'écouler la couche aqueuse dans un seocnd entonnoir à séparation dans lequel se trouvent 75 parties en volume d'éther et on secoue le mélange.
Un épuise les deux extraits éthérés obtenus, successivement avec un mélange de 25 par- tries en volume d'acide ohlorhydrique concentré et de 50 parties en volume d'eau, puis deux fois avec chaque fois
40 parties en volume d'acide chlorhydrique 2N, et enfin trois fois avec chaque fois 100 parties en volume de soude caustique 1N. A partir des extraits alcalins réunis, on obtient,' par acidification avec de l'acide chlorhydrique, en refroidissant bien, un précipité cristallin jaune-clair,
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qui, après filtration, lavage à neutralité puis séchage, pèse 4,1 parties en poids.
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La N,N'-(isopropyl-rnr7.onyl )-, 6--dihydxa--bcnzo (c).. cinnoline ainsi. obtenue peut être purifiée par recristal- lisation dans de l'éthanol, de l'acétate d'éthyle ou du benzine. le produit obtenu présente un point de fusion de
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%49 o La solution du sel so<iiqae de ce composé dans la quantité décuple d'eau est limpide et seulement très fai- blement alcaline.
Exemple 2
Un fait bouillir à reflux pendant 4 heures, à l'abri de l'humidité, 2,3 parties en poids de M-acétyl-
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5,6-dihydro-benzo(e)cinnoline, 1,6 partie en poids d'acide isopropyl-rnalonique, 10 parties en volume de benzène et 1 partie en volume de trichlorure 'de phosphore. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant la nuit à 20 et ensuite on l'évaporé dans le vide. On fait' digérer à chaud.le résidu dans 50 parties en volume de soude causti- que 1 N et, après .refroidissement, on élimine les impuretés
Par filtration. On acidifie lentement la solution filtrée, par de l'acide chlorhydrique, en refroidissant à la glace.
' On obtient ainsi un dépôt huileux qui se solidifie bientôt sous forme cristalline. On filtre le mélange, on lave le résidu à neutralité, avec de l'eau, et on le dissout dans 120 parties en volume d'éthanol bouillant.
.Après élimination d'un peu de matière insoluble par filtra- tion à chaud, on concentre le filtrat à environ 30 par-
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ties en volume et on fait cristalliser a 0. On obtient
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ainsi 1,7 partie en poids de lf,x('-(isopropyl.-cnalonyl)-5,-dihydro-benzo(a)oinnoline pure. Le produit obtenu est identique au produit obtenu suivant l'exemple 1. exemple 3
On introduit 3,4 parties en poids d'isopropyl- malonate diéthylique et 3,7 parties en poids de N-acétyl-
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5,6-diftydro-beiizo(o)oinnoline dans une solution de J, 7G partie en poids de sodium dans 25 parties en volu:ne d'éthanol absolu.
On élimine l'éthanol par distillation, dans l'espace de 2 heures, en chauffant le mélange réaction-- nel dans une atmosphère d'azote absolu, dans un bain d'huile dont on augmente graduellement la température à
140 c. Après refroidissement du résidu cristallin, on le dissout dans 300 parties en volume d'eau. On épuise la solution 2 fois par de l'éther, on traite la solution par
0,7 partie en poids de charbon actif et on filtre le mélange.
On acidifie le filtrat par de l'acide chlorhydrique pour précipiter un solide cristallin jaune-clair.. Le précipité est sépare par filtration, lavé à l'eau et recristallisé
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dans de l'éthanol. La N,N'-(isopropyl-malonyl)-5,6.-dihydro- benzo(c)oinnoline ainsi obtenue fond à 149 et est identi- que au produit obtenu selon l'exemple 1.
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The present invention has for obje.t the preparation of N'il, - (.âaxoy1-.nalonyl) .- 5, --ihyCtxa-beno (o) cinx.o3.:int which / Is a new sampos of formula:
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nt (the salts of ao composed with bases. li new composa poxsùdc des}> 't'opl'lt5t ifs a.8, na.a-
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interesting and, moreover, a useful intermediate for the preparation of medicated substances.
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-dicinal. The new compound and its salts exert analgesic and antiphlogistic action and therefore can be used to combat inflammatory diseases, particularly rheumatic diseases.
It is worth noting that the new compound possesses acidic properties and therefore can form salts with bases, such as hydroxides.
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potassium, lithium, barium, triu: 6thylam!: lonium, triethylamaaonium and et -bi! 3 (trirn6thylalllJ! nium) -hexane. In particular, the alkaline salts are, as a rule, clearly soluble in water, without the need for an excess of the corresponding base. Aqueous solutions of these salts are only weakly alkaline and are highly suitable for applications. intramuscular or subcutaneous injections.-The salts and the free acid can also be administered by mouth, in solid form, for example after transformation into lozenges,
dragees or in gelatin capsules.
According to the present invention, the N, N '- (iso-
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propy.malonyl) -5,6-dihydro.-ben2o (c) oinno7..rie and its o.e1.s are prepared by a process which comprises reacting a compound of the general formula
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in which R1 and R represent hydrogen, un. alkali metal or an acyl radical, with compounds capable of replacing, directly or in stages, the two radicals R1 and R2 with the divalent radical:
.
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and, where appropriate, converting in the usual manner the N, N'- (isopropyl-malonyl) -5,6-dihydro-benzo (c) cinnoline obtained ,, into one of its salts with a base
The word "directly" refers to those syntheses in which a compound of formula II is reassembled with a compound yielding the radical of formula III, in a single phase, to directly form a compound of formula I.
The term "stepwise" relates to those syntheses in which o @ first prepares, by reacting a compound of formula 11 with a compound yielding the malonyl radical -OC-CH2-CO-, N , N'-malonyl-5,6-dihydro-benzo (c) einnoline and the isopropyl radical is introduced into this intermediate product to obtain the compound of formula I, or in which it is prepared, by reaction of a compound of formula II with a radical donating compound of formula:
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in which 1 denotes a cleavable functional group, an intermediate product of formula:
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, in which R1 and Y have the meaning already defined, and this intermediate product is subjected to cyclization.
The process according to the present invention can be carried out, for example, by reacting 5,6-dihyro-benzo (c) cinnoline, either in free form or in the form of one of its salts with an acid. strong, with isopropyl-malonyl chloride, in the presence of an acid acceptor such as, for example, pyridine or diethyl-aniline.
Since 5,6-dihydro-benzo (o) oinnoline is very easily transformed into benzo (c) cinnoline under the action of even weak oxidizing agents, such as for example air, it is advisable to Carry out the reaction between the innoline compound and isopropylmalonyl chloride in the absence of oxygen, for example in a nitrogen or hydrogen atmosphere.
According to another variant embodiment of the present process, hot condensed, preferably in the absence of oxygen, 5t6-dihydro-benzo (o) oinnoline, either as such or in the form of a derivative. @ -acylated or N, N'-diacylated, with an ester of isopropyl-malonic acid, in the presence of a condensing agent such as, for example, a compound
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capable of replacing a mobile hydrogen atom with a metal atom. As the condensing agent falling under this definition, there can be used, for example, sodium ethoxide, potassium tertiary butoxide, sodium amide and phenyllithium. The preferred condensing agent is sodium alooolate.
As deri-
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Alkylated ves, for example 1J-raetyl-- 5,6-dihydro-benzo (a) cinnoline and f, tt -d.aoetyl.-5, 6- dihydro-benzo (o) oinnoline can be employed. Compared to non-aloylated 5,6-dihydro-ban20 (c) cinnoline, the alky derivatives have the advantage of stability.
If 5,6-dihydro-benzo (o) oinnoline in its non-acylated form is used as the starting material, it is advantageous, due to the instability of this compound, to prepare the starting material freshly. and to react it immediately, in the same reactor, with the compound yielding the isopropyl-malonyl radical. Thus, we can by
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example hydrogenating benzo (c) oi.rinol3.ne at room temperature in the presence of isopropyl-malonic acid diethyl ester and more than 1 mole of sodium alcoholate, dissolved in ethanol, in the presence of a hydrogenation catalyst such as platinum or palladium, by means of
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of hydrogen sect to obtain 5,6-dihyàro-benzo (o)
- oinnoline which can be condensed directly by heating,
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without isolating it beforehand, to form 11, N '- (isopropyi- Î "E1 nYl) -5,6-dihydro-benzo <a> oinnoline. It is thus possible to transform directly, in a simple manner, in a alone
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reactor, the ben8o (o) oinnoline in N, N '- (isopropyl-malonyl) - 5,6 dihydro-benzo (o) a.nnoline.
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The alkali salts of 7. u; , 6 ... d.hydro-beno (c. Cinnoline obtainable in known manner from benM (c) cinnoline and the aloaline metals cc-responàant3, by stirring the reaction components at temperature am - biante, in the presence of suitable solvents such as, for example, ether, can also be used for the reaction with the compounds yielding the isopropyl-malonyl radical, According to another variant embodiment of the present process, it is also possible use isopropylmonalonic acid as a compound capable of giving up the iso-
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propyl-malonyl.
This gives 8 ¯, for example, from PT - acetyl-, 6wâihydra benWo (cj cïnnal3.ne and isopropyl-malonic acid, by heating in the presence of an acid condensing agent such as, by example, phosphorus trichloride or thionyl chloride, N, N '- (iso-'
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propyhrnalony. ) -5 r 6wdihydxa.-üeno (c) cinno. ine
According to another variant embodiment of the present process, it is also possible to transform the N, N'-
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rnalonyl5, --dihydxa - benNa ej cinnolïne which can be obtained, for example, according to any one of the variants.diex6oū tion previously described, in 'compound of formula I, since, as is known, the CH2 group in the malonyl radical is easily alkylated, as in the case of
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diethyl malonate.
LQloylation can be carried out according to methods known in themselves, for example using esters reactive of isopropanol with acids.
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sulfonic acids, hydrogen halide or sulfuric acid. Examples of such reactive esters are iaopropyl pito-luene sulfonate, isopropyl methansulfonate, isopropyl bromide, di-1,4-propyl-sulfate.
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that, etc.
However, it is more advantageous to carry out a reducing alkylation in a hydrogen atmosphere, in the presence of acetone, in oristallizable acetic acid or in ethanol, in the presence of catalysts such as, for example, platinum, palladium or niokel Raney, and in the presence of condensing agents such as piperidine acetate or ammonium acetate Reductive alkylation can also be carried out in stages,
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by condensing the N, N'rrlalaxty1M5,6dihydrobeno (c) Qi.nnolà.ne with acetone to obtain a compound of formula:
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and then hydrogenating the #c C # double bond. In this case, the hydrogenation should be carried out with hydrogen, in the presence of a hydrogenation catalyst.
Finally, the process according to the present invention can also be carried out, by reacting 5,6-dihydro-benzo (o) cinnoline with a compound capable of yielding the radical of formula:
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in which Y 'denotes a functional group which can be cleaved, presending a condensing agent, to obtain a pro-
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intermediate pick of formula;
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and subjecting this intermediate to the hydrochloric acid solission of HY. As the compound capable of yielding the radical of formula V, there can be used, for example, an ester chloride.
The compounds used as starting materials for carrying out the process according to the present invention are known or can be prepared according to known methods. N-aoyl- and N, N'-diacyl-5,6-dihydro-benzo (c) oinnolines which are particularly useful as starting materials, due to their stability, can be obtained from 5,6-dihydro -benzo (c) cinneline by treatment thereof with acylating agents such as, for example acetic anhydride, ketene, benzoyl chloride or butyryleo chloride
In the following, the relation between "part by weight" and "part by volume" is the same as that which exists between the gram and the cubic centimeter.
Temperatures are given in degrees centigrade.
Isopropyl-malonyl chloride usable as a raw material can be obtained as follows:
14.6 parts by weight of isopropyl-malonic acid and 33 parts by volume of thionyl chloride are boiled under reflux. After about a quarter of an hour everything is over
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in solution. After boiling the solution for 1 hour altogether, the excess thionyl chloride is removed by distillation under somewhat reduced pressure. By vacuum distillation, 15 is obtained.
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Isopropyl7-rùalonylochloride ticks by weight as a colorless liquid, boiling at 500/11 mm.
N-aaetyl-5,6-aihydro-benzo (a) ciiltloline useful as a starting material can be obtained as follows: 2.2 parts by weight of 5,6- hydrochloride are mixed.
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dihydro- * benzo (o) cinnoline, 3 parts by volume of acetic anhydride and 9 parts by volume of pyridine, protected from humidity, in a nitrogen atmosphere absolutely free of oxygen.
Under the influence of a small increase in temperature due to the exothermic reaction, a clear solution quickly forms. After a few minutes crystals begin to separate from the solution. The mixture is allowed to stand for a few hours at room temperature and then poured onto a mixture of 10 parts by volume of concentrated hydrochloric acid and 50 parts by weight of crushed ice to cause separation of an oil. The reaction mixture is transferred, using
50 parts by volume of ether into a separatory funnel and the mixture is shaken.
The aqueous layer is then allowed to flow into a seoond separating funnel in. which contains 25 parts by volume of ether and shaking again. The two ethereal extracts are washed, obtained
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, US> .fiUC essiveiflen 2 times blind each time z5 parts by volume of 2n hydrochloric acid, then.with 25 parts by volume of water.
The residue obtained by evaporation of the solu-
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Ethereal contents dried, after crystallization from a mixture of ether and petroleum ether, benzene and petroleum ether or methanol and water (5: 1), gives 2 parts by weight of N Pure -acetyl-5,6-dihydro-benzo (c) cinnoline, melting at 112-113, as crystals with a faint color.
Example 1
4.4 parts by weight of 5, C-dihyro-benzo (c) cinnoline hydrochloride, 50 parts by volume of ether are stirred at -10 in a nitrogen atmosphere, protected from moisture. 4.1 parts by weight of isopropyl-malonyl chloride.
A mixture of 35 parts by volume of pyridine and 10 parts by volume of ether is then added dropwise over the course of 2 hours, after stirring for 3 leagues at 20-30. The reaction mixture, using 150 parts by volume of ether, is transferred to a separatory funnel. After shaking the mixture, the aqueous layer is allowed to flow into a separate separatory funnel in which there are 75 parts by volume of ether and the mixture is shaken.
One exhausts the two ethereal extracts obtained, successively with a mixture of 25 parts by volume of concentrated hydrochloric acid and 50 parts by volume of water, then twice with each time
40 parts by volume of 2N hydrochloric acid, and finally three times with each time 100 parts by volume of 1N caustic soda. From the combined alkaline extracts, by acidification with hydrochloric acid, while cooling well, a light yellow crystalline precipitate is obtained.
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which, after filtration, washing to neutrality and then drying, weighs 4.1 parts by weight.
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N, N '- (isopropyl-rnr7.onyl) -, 6 - dihydxa - bcnzo (c) .. cinnoline as well. obtained can be purified by recrystallization from ethanol, ethyl acetate or benzine. the product obtained has a melting point of
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% 49 o The solution of the so <iiqae salt of this compound in the tenfold amount of water is clear and only very weakly alkaline.
Example 2
A boils under reflux for 4 hours, protected from humidity, 2.3 parts by weight of M-acetyl-
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5,6-dihydro-benzo (e) cinnoline, 1.6 parts by weight of isopropyl-renalonic acid, 10 parts by volume of benzene and 1 part by volume of phosphorus trichloride. The reaction mixture is allowed to stand overnight at 20 and then evaporated in vacuo. The residue is digested while hot in 50 parts by volume of 1N caustic soda and, after cooling, the impurities are removed.
By filtration. The filtered solution is slowly acidified with hydrochloric acid while cooling in ice.
'An oily deposit is thus obtained which soon solidifies in crystalline form. The mixture is filtered, the residue washed to neutrality with water, and dissolved in 120 parts by volume of boiling ethanol.
After removing some insoluble material by hot filtration, the filtrate is concentrated to about 30%.
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by volume and crystallize at 0. We obtain
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thus 1.7 parts by weight of pure lf, x ('- (isopropyl. -cnalonyl) -5, -dihydro-benzo (a) oinnoline. The product obtained is identical to the product obtained according to Example 1. Example 3
3.4 parts by weight of diethyl isopropylmalonate and 3.7 parts by weight of N-acetyl- are introduced.
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5,6-diftydro-beiizo (o) oinnoline in a solution of J, 7G part by weight of sodium in 25 parts by volume: no absolute ethanol.
Ethanol is removed by distillation over 2 hours by heating the reaction mixture in an atmosphere of absolute nitrogen in an oil bath, the temperature of which is gradually increased to
140 c. After cooling the crystalline residue, it is dissolved in 300 parts by volume of water. The solution is exhausted twice with ether, the solution is treated with
0.7 part by weight of activated carbon and the mixture is filtered.
The filtrate is acidified with hydrochloric acid to precipitate a light yellow crystalline solid. The precipitate is separated by filtration, washed with water and recrystallized.
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in ethanol. The N, N '- (isopropyl-malonyl) -5,6.-dihydro-benzo (c) oinnoline thus obtained melts at 149 and is identical to the product obtained according to Example 1.