BE542933A - - Google Patents

Description

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   La présente invention concerne un procédé de réso- lution des modifications racémiques des composés optique- ment actifs, et plus particulièrement, la résolution de l'acide DL-glutamique et de l'acide   DL-aspartique.   



   La présente invention concerne un procédé comprenant la dissolution d'une modification racémique d'un acide alpa-aminodicarboxylique contenant plus de 3, mais moins de 6, atomes de carbone et d'au moins un équivalent en poids, basé sur le poids de l'acide, d'une forme optiquement active de lysine, dans un mélange d'eau et   d'un   alcool inférieur; l'agitation de la   solutio.   à une température comprise entre 

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   environ 20 C. et environ 3000. pendant un temps compris en-    tre environ 10 heures et environ 20 heures pour précipiter un sel de lysine de l'acide; enfin, la séparation du sel du mélange de réaction. 



   L'acide glutamique et l'acide aspartique sont des composés optiquement actifs bien connus. Cependant, actuel- lement, l'acide L-glutamique et l'acide L-aspartique sont seuls utiles, car on ne connaît pas d'utilisation pour l'acide D-glutamique et l'acide D-aspartique ou pour leur modification racémique, à savoir l'acide DL-glutamique et l'acide   DL-aspartique,   Les procédés chimiques de synthèse d'acide glutamique et d'acide aspartique ont cependant com- me résultat la formation de modifications recémiques de ces composés, c'est-à-dire d'acide DL-glutamique et d'alcide DL- aspartique, chacun d'eux étant optiquement neutre.

   Ces mo- difications racémiques, bien que n'ayant aucune valeur dans le commerce telles quelles, auraient beaucoup de valeur s'il existait un procédé simple pour les résoudre en vue de pro- duire l'acide L-glutamique et l'acide L'aspartique optique- ment actifs. Un des facteurs qui a jusqu'ici empêché la pro- duction commerciale d'acide L'-glutamique et d'acide L-aspar- tique synthétiques, est l'absence d'un procédé commerciale- ment réalisable pour la résolution des modifications   racémi-   ques de l'acide glutamique et de l'acide aspartique en leurs énantiomorphes respectifs. 



   La présente invention a pour objet: - un procédé pour la résolution de l'acide DL-aspa: tique et de l'acide DL-glutamique ; - un procédé de résolution de l'acide DL-aspartique et de l'acide DL-glutamique dans lequel on utilise des pé- rioaes de réaction économiquement réalisables; 

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 - un procédé permettant de recueillir les formes op-   tique,nent   actives de l'acide glutamique ou de l'acide aspar- tique à partir de leurs modifications   racémiques.

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Conformément à la présente invention, on dissout dans un mélange d'eau et d'un alcool inférieur, tel que le métha- nol, une modification racémique d'un acide alpha-aminodicar- boxylique, contenant plus de 3, mais moins de 6, atomes de carbone, par exemple, l'acide DL-aspartique ou l'acide DL- glutamique, et une forme optiquement active de lysine. Le pH du mélange est réglé, si nécessaire, à une valeur comprise entre environ 6 et environ 8, et le mélange est   agité   une température comprise entre environ 20 C. et environ 30 C. pendant un temps compris entre environ 10 heures et environ 20 heures, ce qui précipite un sel de lysine de l'acide glutamique.

   Dans le cas où l'on utilise la   L-lysine   comme agent de   résolution,   le sel précipité est du L-glutamate de L-lysine et, quand on utilise de la D-lysine comme agent de   précipité   résolution, le sel/est du   D-glutamate de   D-lysine. Le sel précipité peut être éliminé du mélange de réaction par tous moyens convenables, par exemple, par filtration. 



   Conformément à un mode d'application préféré de la présente invention, on dissout une partie d'acide DL-gluta- mique et des équivalents en poids de L-lysine compris entre environ 1 et environ 1,4 dans du méthanol aqueux contenant entre environ 7 et environ 8 parties d'eau et entre anviron 1,8 et environ 2,2 parties de méthanol.

   Cette solution pos- sède un pH d'environ 6,8 et aucun réglage n'est nécessaire On   commence'alors   l'agitation de la solution en matnbenant la   température   à environ 25 C.   Apres   environ 16 hediam d'a- gitation, on sépare par filtration le sel précipité de mono- hydrate de L-glutamate de L-lysine de la phase aqueuse.   Apres   lavage avec du méthanol, les cristaux de   monohydrate   de L-glu- 

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 tamate de L-lysine sont sensiblement complètement purs et on les recueille en quantité'   (correspondant   à un rendement d'en-   viron   85%- 
Pour récupérer l'acide L-glutamique à partir du sel que constitue le monchydrate de;

   L-glutamate de L-lysine, on dissout ce dernier dans de 1'-acide   chlorhydrique   concentré (37%) et on refroidit la solution résultante entre environ 0 c. et environ 5 C. pour permettre aux solides de cristal- liser. On peut récupérer des solides contenant le chlorhy- drate d'acide L-glutamiaue avec un rendement se montant à 91% de'la théorie. On évapore alors à siccité le. filtrat restant après séparation du chlorhydrate d'acide L-glutami- que, pour éliminer   l'excès   d'acide chlorhydrique. Le résidu solide est ensuite dissous dans l'eau et on fait passer la solution résultante à travers une résine échangeuse de ca- tions, telle qu'une résine DOWEX 50 fonctionnant dans le cy- cle d'échange d'ions hydrogène.

   Pendant le passage de la so- lution   à ,travers   la résine, l'acide L-glutamique et la L- lysine sont, au début,,adsorbés tous les deux sur la colonne mais, après une courte période, l'acide L=glutamique adsor- bé est déplacé par la L-lysine, et l'on constate que l'ef- fluant contient de l'acide glutamique et pas de lysine. Par ce procédé, on peut séparer l'acide glutamique de la lysine. 



  La lysine est recueillie dans la colonne par élution avec une solution diluée d'ammoniaque, de préférence une solu- tion d'ammoniaque à 10%, et récupérée   â partir   de cette so- lution par évaporation à siccité. 



   Dans une variente, on peut séparer l'acide L-gluta- mique et le récupérer à partir du sel que constitue ie mono- hydratede   L-glutamate   de L-lysine, en dissolvent ce sel dans l'eau, en ajustant le pH à 3,2 par adaition d'une quan- tité suffisante d'un acide minéral, tel que l'acide chlorhy- 

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 drique, et en précipitant l'acide L-glutamique a fUltir ci(- la solution. On peut traiter la liqueur mère   restante   pour récupérer le restant de l'acide L-glutamique en la faisant passer à travers une résine échangeuse de   options   fonction- nant dans le cycle d'échange d'ions hydrogène, comme décro   ci-de ssu s.    
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  En opérant confor!1lment , ce mode de mise en oeuvre préféré, on peut récupérer sensiblement la totalité de l'acide glutamique et de la lysine à partir d'un sel constitué par le L-glutamate de L-lysine. On peut aussi récupérer l'a- cide D-glutamique, demeurant en solution pendant la précipi- tation du sel que constitue le L-glutamate de L-lysine, sous forme d'acide L-glutamique en le soumettant à la racémisa- tion et en résolvant'ensuite l'acide   DL-glutamique   ainsi produit, conformément à la mise en oeuvre ci-dessus. Ainsi, le procédé de la présente invention permet la conversion de l'acide DL-glutamique presque entièrement en acide L-gluta- mique qui est un produit commercial utile.

   D'une manière sem-   blable,   on peut convertir sensiblement en totalité l'acide   DL-aspartique   en acide L-aspartique, et le récupérer tel   quel,   
Les procédés antérieurs pour la résolution   d'amino   acides semblables à l'acide glutamique nécessitaient ordi-   nairement   des périodes étendues de temps de réaction de fa- çon à obtenir des degrés acceptables de résolution, particu- 
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 li0rerllent à des températures inférieures à environ 40 C.

   A des températures plus élevées, il est possible d'obtenir des temps de réaction plus courts, mais il en résulte habituellement une   forme   de cristaux médiocre, ou une résolution incom- 
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 piF.te, En opérant confor,,14,zeni à la présente invention, on a co..:.- tf1'd qu 'on peut obtenir une résolution sensiblement com- pil,te de l'acide DL-glut'1i1ique et de 1' ;ciue -JJ-a8p[lrtj que :1 1 t<,,;j,$reture ambiante en utilisant des tF;!np;-, du rction 

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 compris entre environ 10 heures et environ 20   heures.-Avec   des temps de réaction inférieurs à 10 heures ou avec   des   temps de réaction supérieurs à 20 heures, le rendement et la qualité des produits cristallins optiquement actifs sont diminués.

   En mettant en oeuvre la réaction de résolution,de pendant   .   1 l'acide   DL-glutamique/plus   de 2D heures, par exemple, on' a constaté que des quantités notables du sel d'acide glutami- que non désiré cristallisent aussi, et que le degré de réqolu-      tion est inférieur à celui qui est obtenu quand le temps de réaction est maintenu entre environ 10 heures et environ 20 heures. D'une façon semblable, on a constaté que le rap- port de l'acide glutamique à la lysine est critique et qu'on doit utiliser au moins un poids équivalent de lysine, basé sur la quantité d'acide DL-glutamique ou d'acide   DL-aspartique   en solution, si l'on veut obtenir des rendements optima.

   La quantité de lysine doit être comprise entre environ 1 et 1,4 équivalent en poids de lysine, basé sur la quantité d'acide alpha-aminodicarboxylique. Le rapport de l'alkanol à   l'eau   dans le   mélange   solvant utilisé est aussi très important. De préférence, la réaction entre l'acide   alpha-aminodicarboxylique   et la lysine doit avoir lieu dans une solution contenant enbre environ 7 et environ 8 parties d'eau, et entre environ 1,3 et environ 2,2 parties d'un alkanol, de préférence le méthanol. 



  Ce rapport de l'eau à l'alkanol est critique pour la réalisa- tion de la plus grande résolution de l'acide dicarboxylique. Ces   @   quantités de solvant sont basées sur une partie de mélange   @   lysine-glutamate. 



   Les exemples suivants illustrent des   modes   d'appli- cation particuliers de la présente invention. Toutes les par- ties et les pourcentages s'entendent en poids, à moins qu'il n'en soit autrement   indicée.   

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  Jn fait réagir de l'acide DL-glu tami <',U6 rni:z1 c ..,.3 ''J'¯t'r"2.M, avec 67,9 CXll3 d'une solution de L-lysir:3 ou- termczt 18 S' .J3.rties de L-lysine. Lgi solution est dlcolor6u par addition le: :),7 parties de charbon décolorant r,cxn v;xciral. et est réglée avec 'te l'eau à un poids total de 8H ,;) parties. 



  1n a¯joute E la une quantité de ?8 etc. de méthanol et on :, jout,.: quelques cristaux d'ensemencement de L-g1u tarna- te de L-lysine, - la suite de l'ensemencement de la solution, on CQ"J.,."ance 11 agita vian et on la continue pendant lu heure:'., la te=1.p4=alire de la solution étant maintenue à 25 0. :PeldlHnt ce temps, de  cristaux ae ï;,-glutanate de L-lysine précipi- tent et on les sépare de la phase/aqueuse par filtration. Les cristaux sont lavés avec 2 portions cze 50 ems de naôttianol et sèches ensuite.

   Le sel de L-glutamat6 de L-lysine ainsi r(5- CUp'Jr0 possède une pureté optique de 96' et on l'obtient avec un z end,>fiient d' enviran 85 de li théorie; 
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 La liqueur mère restant aprs l'élimination du sel 
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 d'acide L-glut.8I!liQue de L-lysine est lv8porée sous la 1H'U8- 5¯ion atmosphérique, et on récupère 97,2,, du méthanol prt')sunt jii vue d'une réutilisation. Le résidu contient 15",u de L-!-lu- t;[l21ate de L-lysine et la totalité du sel constitué par le D-2:1i.lt[uute de L-lysine form pand n; ? a réaction, 6#x catUI'6 1(1 résidu avec de l'acide chlorhydri'uc, on refroidit à une terllp.1.t'/:J.tl.lre compl>ise entre environ OnG.et environ 5aC  et Of l!l&J cristalliser. Le prci;it6 solide cristallin est xdenii.k, : cor¯.:e étant du chlorlq11" t, n' LC 1.0,0 c;lu:.JlE:tic:' u.

   It on .f niat' c,??2û avec un rendement (1(-1 5):. parties. À le suit,# ale ta du chlorhydrate d'acide 31ut&llicue par fil t.J '1- ti on, or. évapore le filtrat pour .4-ii'Yar l'excès d'acide c.hlorhydI"Iq\.tt) on dilue le résidu jU':('Lu'2, 4CC pnrtl  et, on 

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 le fait passer à travers une résine échangeuse de cations fonctionnant dans le cycle d'échange d'ions hydrogène. La résine échangeuse de cations est du DOWEX 50 que l'on trouve dans le commerce. L'acide glutamique et la lysine sont, au début, adsorbés tous les deux dans la colonne, mais après une très courte période d'alimentation   supplémentaire,   on constate que l'effluent contient de l'acide glutamique tan- dis qu'il est exempt de   lysine.

   Ainsi,   en faisant passer le filtrat à travers la colonne d'échange de cations, il est possible de séparer le constituant acide glutamique de la fraction de lysine. Après achèvement de la séparation, sen- siblement la totalité de la lysine reste dans la colonne. Elle est éluée avec une solution   d'ammoniaque   contenant environ   la%1   en poids d'ammoniaque. Après évaporation de la solution éluée à siccité, on obtient 2,66 parties d'acide glutamique et 4,85 parties de lysine. 



    EXEMPLE II.   

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. On dissout 16,8 parties du sel constitué par un mono hydrate de L-glutamate de L-lysine préparé comme dens l'exemple I, dans 50 cm3 d'eau et on ajuste le pH à 3,2 par addition d'une quantité suffisante d'acide chlorhydrique concentré, On refroidit la solution résultante, et de l'acide L-gluta- mique à raison de 5,8 parties se sépare de la solution par cristallisation. On sépare les cristaux par filtration.

   On dilue le filtrat restant à 300 cm3 par addition d'eau et on le traite avec une résine échangeuse de cations(DOWEX 50) L- comme dans l'exemple I, La lysine est adsorbée dans la colome et on recueille l'acide L-glutamique dans l'effluent, REVENDICATIONS.- 1.- Procéda de séparation de l'acide DL-glutamique en ses isomères optiques, caractérisé par le fait eu'on dissout <Desc/Clms Page number 9> une modification racémique d'un acide alpha-aminodicarboxylique contenant plus de 3 mais moins de 6 atomes de carbone, et au moi- un Equivalent en poids d'une forme de lysine optiquement active, basé sur le poids de cet acide, dans un mélange d'eau et d'un alkanol inférieur ;

   qu'on agite la solution à une température comprise entre environ 20 C. et environ 30 C. pendant un temps compris entre environ 10 heures et environ 20 heures pour précipiter un sel de lysine à partir de cet acide, et qu'on sépare ce sel du mélange de réaction.

   2. - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on dissout une partie de la modification racé- mique d'un acide alpha-aminodicarboxylique et de 1 à 1,4 équivalent en poids environ de la forme de lysine optiquement active, basé sur le ppids de l'acide, dans un mélange conte- nant d'environ 7 à environ 8 parties d'eau et d'environ 1,8 à environ 2,2 parties de ltalkanol inférieur.

   3.- Procédé suivant l'une ou l'autre des revendi- cations 1 et 2, caractérisé par le fait @ que l'acide dicarboxylique est l'acide DL-glutamique ou l'acide DL-aspar- tique.

   4.- Procédé suivant l'une ou l'autre des reven- dications 1 à 3,' caractérisé par le fait que la forme optiquement active de la lysine est la L-lysine.

   5.-Procédé caractérisé par le fait qu'on dissout une partie d'acide DL-glutamique et environ 1,2 équivalent en poids de L-lysine, basé sur le poids de l'acide DL-glutamique, dans un mélange de 7,5 parties d'eau et de 2 parties de méthanol; qu'on egite la solution à une température d'environ 25 C. pendant environ 16 heures pour précipiter le sel que constitue le mono- hydrate de L-gltamate de L-lysine; qu'on sépare ce sel du mé- lange de réaction; qu'on dissout ce sel dans de l'acide chlor- <Desc/Clms Page number 10> hydrique concentré; qu'on cristallise et qu'on sépare le chlorhy, drate d'acide L-glutamique de la solution résultante;

   qu'on fait passer la liqueur mère restante à travers une résine échangeuse de nations fonctionnant dans le cycle d'échange d'ions hydro- gène et enfin, qu'on récupère l'acide L-glutamique de l'effluent.

   6.- Procédé caractérisé par le fait qu'on dissout dans l'eau le sel constitué par le monohydrate de L-glutamate:' de L-lysine; qu'on ajuste la solution résultante à un pH d'environ 3,2 par addition d'une quantité suffisante d'acide chlof .hydrique, qu'on cristallise et qu'on sépare l'acide L-glutamique de la solution ajustée; qu'on fait passer la liqueur mère res- tante à travers une résine échangeuse de cations,et enfin, qu'on récupère l'acide L-glutamique à partir de l'effluent, 7,- Procédé de séparation de l'acide DL-glutamique en ses isomères optiques,en substance comme décrit ci-dessus, et illustré par les exemples donnés,