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La présente invention se rapportea la préparation ae certaines compositions Hémostatiques nouvelles.
Plus particulièrement, la présente invention se rapporte a la preparation de compositions Hémostatiques et aux dites compositions comprenant une combinaison de certains dérivés d'adrénochrome et de sels solubles dans
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l'eau non toxiques, de préférence injectables, d'acide para-napationique, c'est-à-dire d'acide 1-naprtylamino .-sulfonique.
Dans le brevet américain ? .581.cl50 de la demanderesse, publié le o janvier 15, on révèle certaines combinaisons de salicylate de sodium et de dérives u'adrenocnrome en substance la semi-carbazone et l'oxime, qui sont des médicaments particulièrement recherchés pour le soulagement de certains genres de saignements. Comme signalé dans le brevet précité, la combinaison d'au moins 25 parties de salicylate de sodium avec 1 partie de dérivé d'adrénochrome conduit a des solutions stables et/ou a des compositions sèches contenant des concentrations hautement utilisables de
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mono-semicarbazone ou de nono-oxime d'adrénochrome.
L'emploi de salicylate de sodium comme agent solubilisant était supposé unique, étant donné que de nombreuses expériences avec des substances cnimiques analogues avaient échoué.
Or, conformément a la présente invention, on a fait la découverte surprenante que les sels solubles de l'acide para-napnthionique et spécialement le sel de sodium, conjointement avec les dérivés d'adrénochrome,
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la mono-oxime d'adrénochrome et la semi-oarbazone d'adrénocnrome, lorsqu'ils sont combinés comme décrit plus loin, forment des combinaisons solubles stables ayant la faculté non seulement d'arrêter le saignement capillaire mais aussi d'accroître la teneur en fibrinogène sans changer les propriétés pnysiques du sang.
bien qu'on n'entende pas être limité a cette théorie, on suppose que la combinaison du dérivé d'adrénocnrome et du sel d'acide paranaphthionique a la nature d'un complexe étant donné que de simples mélanges secs du dérivé d'adrénocnrome et du sel ne donnent pas les mêmes résultats qu'une solution ou qu'une matière provenant de la déshydratation ménagée d'une
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solution du sel de l'acide naphthionique et du dérivé d'adrénochrome.
Les sels de l'acide para-napntnionique que l'on a trouvé utiles en conformité avec la présente invention peuvent être representes par la
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formule suivant : MH oe 3'),3y
Dans la formule ci-dessus, i représente de préférence du sodium bien qu'on puisse utiliser d'autres sels injectables comme par exemple du potassium ou de l'ammonium, et c'est pourquoi 1 peut réprésenter les cations potassium, sodium et ammonium.
En général, le sel de l'acide para-naphthionique doit se trouver dans la proportion d'au moins 20 parties de sel d'acide naphthionique par partie de semi-carbazone d'adrénochrome ou de monooxime d'adrénocnrome.
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lorsqu'on prépare la nouvalle composition de la présente in- vention, on prépare en premier lieu une solution du sel de l'acide paranapntnionique, cette solution pouvant être saturee, contenant alors dans le cas du sel de sodium, approximativement 10% en poids de sel de sodium
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Lne solution saturée dissout jusqu'a environ ffi6 par cnu de semi-carbazone ou de mono-oxime d'adrénocnrome a zuOO.
Il y aura par conséquent dans des solutions thérapeutiques efficaces ou dans des combinaisons sèches dérivant de ces solutions environ 20 parties en poids de sel d'acide para-
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naphtnionique par partie de dérivé d'adrénocnrome. On peut préparer la solution a la température ordinaire ou en cnauffant légèrement, On peut diluer les solutions avec de l'eau a un degré quelconque, sans précipitation, ou bien encore, on peut utiliser des solutions plus diluées du sel de soidum ou d'autres sels de l'acide para-napnthionique pour la dissolution des dérivés d'adrénochrome. D'une manière générale, on peut dire que les solutions en-dessous de 1% en poids du sel de l'acide para-napnthionique ne conviennent pas ou ne sont pas réalisables pour cet usage,
parce qu'on ne peut dis- souare qu'une très petite quantité du dérivé d'adrénocnrome dans des solutions plus diluées que 1 %.
Après la préparation des solutions du dérivé d'adrénochrome et des sels mentionnés, on peut les évaporer a siccité par exemple par distillation sous vide a des températures inférieures a 50-60 C, ou, préférablement, par lyopnilisation c'est-a-dire, par refroidissement rapide et deshydratation a l'état congelé sous un vide poussé. On peut utiliser les solutions telles quelles pour l'injection et elles conviennent spécialement a l'état de solutions aqueuses contenant par cm3 de solution au moins O,jmg de semi-carbazone d'adrénochrome et/ou de mono-oxime d'adrénochrome.
On peut utiliser le produit sec sous la forme de tablettes, en les formant en tablettes conjointement avec les excipients, charges et/ou adnésifsusuels. n toute éventualité, les solutions ou combinaisons sèches utilisables contiendront au moins 20 parties en poids des sels mentionnés précédemment d'acide para-napntnionique par partie en poids de dérivé d'adrénochrome.
Les exemples spécifiques suivant sont donnés a titre explicatif et ils ne limitent pas la présente invention : Exemple 1 :
A 1 litre d'eau distillée on ajoute 100 g du sel de sodium d'acide para-naphthionique. On chauffe et on agite la solution. Un ajoute alors a la solution 5 g de semi-carbazone d'adrénocnrome. Après agitation de courte durée, on obtient une solution claire contenant par cm3 de solution 5 mg de semi-carbazone d'adrénochrome. On stérilise ensuite la solution et avec celle-ci, on remplit des ampoules stériles dans des conditions aseptiques.
La solution est stable et on peut l'injecter en doses de 10 mg ou plus par voie intramusculaire, sans produire de nécrose ou de réactions secondaires indésirables. La composition est particulièrement efficace pour le contrôle du saignement du type capillaire, mais a la différence des complexes de salicylate de sodium suivant le brevet de la demanderesse No 2.3@1.850, on observe une teneur accrue en fibrinogène et un compte sur plaquette plus élevé.
Exemple 2
Suivant les conditions de l'exemple 1, on prépare une solution stable contenant 5 mg par cm3 de mono-oxime d'adrénochrome à la place de semi-carbazone d'adrénochrome. La combinaison a la même efficacité dans le contrôle du saignement. exemple 3
Suivant les conditions indiquées dans les exemples 1 et 2, on prépare une solution hémostatique stable contenant 0,5 mg par cm3 de monooxime d'adrénochrome ou de semi-carbazone d'adrenochrome en dissolvant 0,5 g de semi-carbazone ou de mono-oxime d'adrénochrome dans 1 litre d'une solution a 10% de sel de sodium d'acide para-napnthionique.
Exemple 4.
On congèle rapidement a une température de -10 C cnacune des solutions des exemples 1, 2et j. On enlève alors la teneur en eau sous une pression;de 10U microns de mercure et a une température de -20 C, pour obtenir un produit sec. On forme ensuite les produits secs en tablettes par addition dès excipients usuels et charges tels que sucre àe lait, amiaon
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etc., de façon a ce que chaque tablette contiennent environ 1 mg de dérivé d'adrénocnrome. Les tablettes s'averent efficaces pour le contrôle du saigne- ment capillaire. @ar exemple, une dose normale de 3 a 5tablettes par jour est suffisante pour contrôler différents types de saignement.
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The present invention relates to the preparation of certain novel hemostatic compositions.
More particularly, the present invention relates to the preparation of hemostatic compositions and to said compositions comprising a combination of certain adrenochrome derivatives and salts soluble in
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water non-toxic, preferably injectable, para-napationic acid, i.e. 1-naprtylamino-sulfonic acid.
In the US patent? .581.cl50 of the Applicant, published on January o, 15, certain combinations of sodium salicylate and adrenocnrome derivatives in substance semi-carbazone and oxime are disclosed, which are particularly sought-after drugs for the relief of certain diseases. kinds of bleeding. As indicated in the aforementioned patent, the combination of at least 25 parts of sodium salicylate with 1 part of adrenochrome derivative results in stable solutions and / or in dry compositions containing highly usable concentrations of
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mono-semicarbazone or adrenochrome nono-oxime.
The use of sodium salicylate as a solubilizing agent was believed to be unique, since many experiments with similar chemical substances had failed.
Now, in accordance with the present invention, we have made the surprising discovery that the soluble salts of para-naphthionic acid and especially the sodium salt, together with the adrenochrome derivatives,
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adrenochrome mono-oxime and adrenochrome semi-oarbazone, when combined as described later, form stable soluble combinations having the ability not only to stop capillary bleeding but also to increase the content of fibrinogen without changing the physical properties of the blood.
although it is not intended to be limited to this theory, it is assumed that the combination of the adrenocnroma derivative and the salt of paranaphthionic acid has the nature of a complex since simple dry mixtures of the adrenocnoma derivative and salt do not give the same results as a solution or material from the controlled dehydration of a
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solution of the salt of naphthionic acid and of the adrenochrome derivative.
Salts of para-napntnionic acid which have been found useful in accordance with the present invention can be represented by
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following formula: MH oe 3 '), 3y
In the above formula, i preferably represents sodium although other injectable salts such as potassium or ammonium can be used, for example, and therefore 1 can represent potassium, sodium and ammonium cations .
In general, the para-naphthionic acid salt should be in the proportion of at least 20 parts of naphthionic acid salt per part of adrenochrome semi-carbazon or adrenochrome monooxime.
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When preparing the novel composition of the present invention, a solution of the salt of paranapntnionic acid is first prepared, which solution may be saturated, then containing in the case of the sodium salt approximately 10% by weight. sodium salt
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Lne saturated solution dissolved to about ffi6 per cu of semi-carbon or adrenocnrome mono-oxime at zu00.
There will therefore be in effective therapeutic solutions or in dry combinations derived therefrom about 20 parts by weight of the para-acid salt.
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Naphthnionic per part of adrenocnroma derivative. The solution can be prepared at room temperature or by slightly swelling. The solutions can be diluted with water to any degree without precipitation, or alternatively, more dilute solutions of the sodium or sodium salt can be used. other salts of para-naphthionic acid for dissolving adrenochrome derivatives. In general, it can be said that solutions below 1% by weight of the salt of para-napnthionic acid are not suitable or are not possible for this use,
because only a very small amount of the adrenocnoma derivative can be dissolved in solutions more dilute than 1%.
After the preparation of the solutions of the adrenochrome derivative and of the salts mentioned, they can be evaporated to dryness, for example by vacuum distillation at temperatures below 50-60 C, or, preferably, by freeze-drying, i.e. , by rapid cooling and dehydration in the frozen state under high vacuum. The solutions can be used as they are for injection and they are especially suitable in the form of aqueous solutions containing per cm 3 of solution at least 0.1 mg of adrenochrome semi-carbazon and / or adrenochrome mono-oxime.
The dry product can be used in the form of tablets, forming them into tablets together with the usual excipients, fillers and / or adnesifs. In any event, the solutions or dry combinations which can be used will contain at least 20 parts by weight of the aforementioned salts of para-naphtnionic acid per part by weight of adrenochrome derivative.
The following specific examples are given by way of explanation and they do not limit the present invention: Example 1:
To 1 liter of distilled water is added 100 g of the sodium salt of para-naphthionic acid. The solution is heated and stirred. One then adds to the solution 5 g of adrenocnroma semi-carbazone. After stirring for a short time, a clear solution is obtained containing per cm 3 of solution 5 mg of adrenochrome semi-carbazone. The solution is then sterilized and with it filled into sterile ampoules under aseptic conditions.
The solution is stable and can be injected in doses of 10 mg or more intramuscularly without producing necrosis or unwanted side reactions. The composition is particularly effective in controlling hair type bleeding, but unlike the sodium salicylate complexes according to Applicant's Patent No. 2.3-1.850, an increased fibrinogen content and a higher platelet count are observed.
Example 2
According to the conditions of Example 1, a stable solution is prepared containing 5 mg per cm 3 of adrenochrome mono-oxime in place of adrenochrome semi-carbazon. The combination has the same effectiveness in controlling bleeding. example 3
According to the conditions indicated in Examples 1 and 2, a stable hemostatic solution is prepared containing 0.5 mg per cm3 of adrenochrome monooxime or adrenochrome semi-carbazone by dissolving 0.5 g of semi-carbazone or mono -adrenochrome oxime in 1 liter of a 10% sodium salt solution of para-napnthionic acid.
Example 4.
The solutions of Examples 1, 2 and j are quickly frozen at a temperature of -10 C. The water content is then removed under a pressure of 10U microns of mercury and at a temperature of -20 ° C., to obtain a dry product. The dry products are then formed into tablets by adding the usual excipients and fillers such as milk sugar, starch.
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etc., so that each tablet contains about 1 mg of adrenocnoma derivative. The tablets are shown to be effective in controlling capillary bleeding. For example, a normal dose of 3 to 5 tablets per day is sufficient to control different types of bleeding.