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THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED, résidant à LONDRES.
PERFECTIONNEMENTS AUX COMPOSES CHIMIQUES A INTERET THERAPEUTIQUE.
La présente invention est relative à des composés chimiques ayant un intérêt thérapeutique et à leur fabrication.
On a découvert que les composés de la formule générale (I), ad- ministrés par voie buccale à des souris infectées de Schistosoma mansoni manifestent une activité révélée par la disparition des vers de la veine mésentérique et de la veine porte, leur accumulation dans le foie et leur destruction finale par phagocytose.
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Dans cette formule, n est un Indice de 3 à 10 et R est un radi- cal alkyle ou alkényle comptant de 1 à 5 atomes de carbone, de préférence 1 à 3 atomes de carbone. Les composés peuvent être présents sous la forme de sels d'addition d'acides, un sel convenable étant, par exemple, le chlor- hydrate.
Sous un de ses aspects, l'invention comprend donc des composés de la formule générale I et leurs sels d'addition d'acides.
Les composés de la formule générale (I) peuvent être préparés par un certain nombre de voies synthétiques. En général, et conformément à un autre aspect de l'invention, on les prépare à partir de composés de la formule générale (II) où Z est un groupe pouvant être transformé en grou-
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pe amino secondaire RHN - .
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Les procédés permettant d'introduire un groupe amino secondaire dans des composés aromatiques sont connus des chimistes, et l'un ou l'autre de ces procédés connus peut être appliqué à la préparation des composés de l'invention.
Parmi les procédés de préparation des composés de la présente invention, on peut citer par exemple les suivants:- i). enlèvement d'un groupe protecteur W d'un groupe RWN-. Un groupe acyle, toluène-p-sulfonyle ou alkoxycarboxyle peut être éliminé par hydrolyse ; un groupe nitroso par réduction, ou par réaction de l'urée, et un groupe acide ou benzyle par hydrogénation. ii). un groupe amino-benzylidène peut être traité par un agent alkylant contenant le groupe R, et le produit peut être hydrolyse. iii). un groupe carboxyalkylamino peut être décarboxylé. iv). si Z est un groupe amino primaire, on peut le transformer en groupe monoalkylamino par alkylation par des procédés connus comme l'al- kylation directe ou Palkylation réductive par une aldéhyde. v).
un groupe acyl-amido aliphatique peut être réduit par exem- ple par l'hydrure de lithium-aluminium. vi). Z peut être un groupe WHN-, où W est un groupe protecteur comme un groupe acyle (par exemple acétyle, formyle ou toluène-p-sulfonyle) qu'on alkyle, puis on élimine le groupe protecteur W. vii). Le groupe Z peut être un halogène, par exemple, le chlore, et le composé peut être aminé par des procédés connus pour obtenir un com- posé contenant un groupe amino secondaire.
Les composés de la fo rmule générale (II) peuvent être avanta- geusement préparés en faisant réagir un alkane alpha-oméga disubstitué de la formule générale (III) avec un benzène disubstitué de formule (IV) où X et Y sont des groupes capables de réagir ensemble pour former une liai- son éther, et n et Z sont pris dans le sens indiqué plus haut.
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Le groupe Y peut être avantageusement un groupe hydroxy, et le groupe X peut être un halogène comme le brome ou le chlore, ou un groupe mésyle ou tosyle.
Il est aussi possible de partir d'un composé phénoxy du type de la formule (V) et de le faire réagir avec une molécule d'un composé de formule (IV)
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Dans ce cas, Z peut être avantageusement un groupe NR acyle ou NR nitroso.
L'invention est illustrée par les exemples qui suivent, dans les- quels toutes les températures sont en degrés C.
EXEMPLE 1.-
17,9 g. de p-hydroxyacététhylanilide ayant un,point de fusion
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de 187-188 , préparée à partir d'anhydride acétique et de p-éthyl-amino- phénol, qu'on obtient avantageusement au départ d'hydroquinone et d'éthyl- amine, ou de N-éthyl-p-anisidine par déméthylation par l'acide bromhydri- que sont dissous dans une solution d'hydroxyde de potassium (5,6 g.) dans l'eau (6 cm3) et l'alcool (60 cm3); on ajoute du 1:6-dibromohexane (12,2 g.) et on fait bouillir le mélange pendant 5 1/2 h. On le verse ensuite dans l'eau et on extrait le précipité au chlo rofo rme. L'extrait est lavé à l'hydroxyde de sodium dilué et à l'eau, et le solvant chassé par distilla-
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tion.
Le résidu huileux, formé par le 1:6-bis (12-acététhylaminophénoxy) hexane, est traité à l'ébullition par un mélange d'acide chlorhydrique concentré (100 cm3) et d'alcool (50 cm3) pendant 5 heures, la solution est concentrée par distillation à un volume de 90 cm3, puis bouillie encore pendant 10 heures. Par refroidissement, des cristaux de dichlorhydrate de
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1:6-bis(p-éthylaminophénoxy) hexane se séparent. Recueillis et recristal- lisés de l'acide chlorhydrique dilué, puis de l'alcool, ils fondent à 187-189 .
On prépare également les composés suivants de la même manière:
Dichlorhydrate de 1:5-bis(p-éthylaminophénoxy) pentane, point de fusion 114-115 .
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Dichlorhydrate de l:7-bis(g-éthylaminophénoxy)heptane, point de fusion 114 .
Dichlorhydrate de 1:8-bis(p-éthylaminophénoxy)octane, point de fusion 175-176 .
EXEMPLE 2.-
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16,1 g de ]2-hydroxyacét--prop'ylanilide (point de fusion 101-102 , préparé à partir d'anhydride acétique et de ]2-n-propylaminophénol, lequel est avantageusement préparé par réaction d'hydroquinone avec la n-propyla- mine ou à partir de N-n-propyl-2-anisidine par déméthylation par l'acide bromhydrique) sont dissous dans une solution d'hydroxyde de potassium (5,2 g) dans l'eau (5 cm3) et l'alcool (50 cm3); on ajoute du 1:6-dibro- mohexane (10,2g) et on fait bouillir le mélange pendant 6 heures. Le trai- tement et l'hydrolyse acide sont répétés comme dans l'exemple 1. On cris- tallise le dichlorhydrate de l:6-bis(p-n-propylaminophénoxy)hexane de l'a- cide chlorhydrique dilué, puis de l'alcool; il fond à 187-189 .
On prépare également les composés suivants de la même manière:
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Dichlo rhydrate de l:7-bis(p--.propylaminophénoxy)heptane, point de fusion 151-1530C.
Dichlo rhydrate de 1:8-bis(]2-11-propylaminophénoxy)octane,point de fusion 178-180 .
EXEMPLE 3.-
13,8 g de p-hydroxyacét-n-butylanilide (point de fusion 127-128 ,
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préparé à partir d'anhydride acétique et de p-n-butylaminophénol, lequel est avantageusement préparé à partir de N-n-butyl-.I2-anisidine par déméthy- lation par l'acide bromhydrique) sont dissous dans une solution d'hydroxy- de de potassium (4,1 g) dans l'eau (4 cm3) et l'alcool (50 cm3); on ajou- te du 1,6-dibromohexane (8,1 g) et on fait bouillir le mélange pendant 7 heures.
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On effectue le traitement et l'hydrolyse acide comme dans l'e-
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xemple 1. Le dichlorhydrate de 1q6-bi(g-n butylaminophénoxy)hexane cris- tallisé de l'alcool fond à 183-185 .
On prépare les composés suivants de la même manières
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Dichlorhydrate de 1:7-bis(p-n-butylaminophénoxy)heptane, point de fusion 102-104 .
Dichlorhydrate de l:8¯Ms(E-n-butylaminophénoxy) octane, point de fusion 177-179 .
EXEMPLE 4.-
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14,7 g de 12-hydroxyacét-n-amlylanilide (point de fusion-88-910, préparé à partir d'anhydride acétique et de 12-n-amylaminophénol, lequel est avantageusement préparé à partir de N-n-amyl-p-anisidine par déméthy- lation par l'aeyde bromhydrique), sont dissous dans une solution d'hydro- xyde de potassium (4,1 g) dans l'eau (4 cm3) et l'alcool (50 cm3); on ajou- te 8,1 g de 1:6-dibromohexane et on fait bouillir le mélange pendant 6
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heures. Le traitement et l'hydrolyse acide efeffectuent comme dans l'exem- ple 1. Le dichlorhydrate de l:6-bis(p-n-amylaminophénoxy)hexane, cristal- lisé de l'alcool, fond à 189-193 .
On prépare également les composés suivants de la même manière:
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Dichlorhydrate de 1:7-bis(p-r-amylaminophénoxy)heptane, point de fusion l25 .
Dichlo rhydrate de 1:8-bis(L-r-amylaminophénoxy)octane, point de fusion 183-185 .
EXEMPLE 5.-
On agite en atmosphère d'hydrogène et en présence de nickel de
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Raney, un mélange de 1:5-bis(p-aminophénoxy) pentane (4,1 g) d'acétate de potassium anhydre (2 g) d'acétaldéhyde fraîchement distillée (1,4 g) et de bêta-méthoxyéthanol (50 cm3). Lorsque l'absorption d'hydrogène cesse le mélange est séparé du catalyseur par filtration et le solvant éliminé par distillation. Le résidu est dissous dans l'acétate d'éthyle, la solution lavée plusieurs fois à l'eau et le solvant est ensuite chassé par distillation, laissant un sirop. On dissout ce sirop dans un petit volume de benzène et on verse la solution dans une colonne d'alumine (spé- cialement préparée pour la chromatographie) qu'on lave ensuite par du sol- vant pur.
La partie de l'effluent qui fournit un résidu solide par éva- poration est recueillie séparément ; partie solide est cristallisée de
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l'iso ropanol et forme des cristaux de 1:5-bis(p-éthylaa3.nophénoxy)pentane, point de fusion 65-67 , identique au produit obtenu par basification du dichlorhydrate correspondant préparé comme dans l'exemple 1.
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En variante, on peut remplacer le 1:5-bis-(-aminophénoxy) pentane dans le mélange de réaction par une quantité équimoléculaire de l:5rbis(p-nitrophénoxy)pentane.
EXEMPLE 6.- On dissout 5 g de 1:5-bie(L>-aminophénoxy)pentane (préparé par exemple suivant les procédés décrits dans la demande de brevet anglais n 1154/53) dans l'alcool chaud (25 cm3), on ajoute de la benzaldéhyde (4,2 cm3) et on fait bouillir le mélange pendant 30 minutes. Par refroi-
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dissement, on recueille le 1:5-bis(-benzylidéneaminophénoxy)pentane et on le recristallise du "bêta-méthoxyéthanol, point de fusion 142-143 .
On réduit le ls5-bis(]D-benzylidèneaminophénoxy)pentane (31 g) par agitation dans le bêta-méthoxyéthanol (500 cm3) à 60 en présence de nickel de Raney et sous une pression d'hydrogène de 100 atmosphères. On filtre le mélange à chaud, on le concentre et on le laisse refroidir. Des
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cristaux de 1:5-bis (p-benzylaminophénoxy)pentane se séparent et sont re- cristallisés d'un mélange d'alcool et de bêta-méthoxyéthanol; point de fusion 112 .
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On fait bouillir à reflux pendant 7 heures 3 g de 1:5-bis(E-ben- zylaminophénoxy)pentane, 6,3 g de n-propyl-iodure, 25 cm3 de carbonate de sodium en solution aqueuse 2 N et 25 cm3 d'alcool, puis on chasse l'alcool par distillation. L'huile séparée cristallise par refroidissement et est extraite par le benzène; après élimination du solvant, on cristallise le
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résidu de l'alcool, obtenant le 1:5-bis(p-benzyl-n-propylaminophénoxy)pen- tane, point de fusion 86-87 . Ce composé (1,5 g)est hydrogéné dans l'al- cool (50 cm3) à 60 en présence de charbon de bois palladisé (1,5 g) sous une pression d'hydrogène de 60 atmosphères.
Le mélange est filtré, évaporé et le résidu est cristallisé de l'isopropanol p ir obtenir le 1:5-bis(p-n- propylaminophénoxy)pentane, point de fusion 58-59 .
EXEMPLE 7.-
On mélange et on agite lentement pendant 4 heures tout en chauf-
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fant à 100 6,9 g de l:5-biS'(p.-benzylidèneaminophénoxy) pentane (préparé comme dans l'exemple 6) et 3,1 cm3 de diméthylsulfate exempt d'acide. On ajoute de l'eau au produit fondu homogène et on fait bouillir le mélange jusque ce que la benzaldéhyde ne distille plus. On traite la solution par le charbon de bois, on filtre et on ajoute un volume égal d'acide chlor-
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hydrique concentré pour précipiter le dichlorhydrate de 1:5-bis(p-méthyl- aminophénoxy)pentane qui, après recristallisation de l'alcool, présente un point de fusion de 165 et est identique à la substance décrite dans la demande de brevet anglais n 30805/52.
EXEMPLE 8.-
On fait bouillir à reflux pendant 3 heures du 1:5-bis(p-amino- phénoxy)pentane (5,7 g), de l'éthylchloroacétate (5,3 g), de l'acétate de sodium hydraté (6 g), de l'eau (6 cm3) et de l'alcool (25 cm3). Refroidi, le produit est filtré et lavé à l'alcool puis à l'eau. La cristallisation du méthanol fournit le 1:5-bis(p-carbéthoxyméthylaminophénoxy)pentane ayant un point de fusion de 101-102 .
On fait bouillir 4 g de ce di-ester avec une solution d'hydro- xyde de potassium (5 g) dans l'eau (5 cm3) et l'alcool (45 cm3) pendant 5 1/2 heures, en ajoutant 15 cm3 d'eau par portions pendant ce temps. On ajoute de l'eau et on chasse la plus grande partie de l'alcool par distil- lation. La solution restante est refroidie et acidifiée par l'acide acé-
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tique ce qui précipite le 1:5-bis.arboxyméthylaminophénoxy)pentane qui, après cristallisation d'acide acétique à 40%, fond à une température indé- terminée entre 130 et 140 .
On fait bouillir pendant 30 minutes 0,2 g de ce diacide, 1cm3 de cyclohexanol et 2 gouttes de benzaldéhyde, on dilue à l'acétate d'éthyle (3 cm3) et on extrait le mélange par de l'acide chlorhydrique 2 N (5 cm3).
On basifie cet extrait puis on extrait par le benzène. La solution dans le benzène est versée dans une colonne d'alumine lavée par le solvant pur.
La partie de l'effluent qui donne naissance à une coloration vert-bleuâtre par agitation avec une solution de chlorure ferrique est recueillie sépa- rément et évaporée. Le résidu, cristallisé de l'isopropanol, fournit le
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1:5-bis(n-méthylaminophénoxy)pentane, point de fusion 78 , identique à la substance obtenue par basification du dichlorhydrate correspondant décrit dans la demande de brevet anglais n 30.805/52.
EXEMPLE 9.-
12 g de N-nitro so-p-i sopropylaminophénol (point de fusion
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109-111 , préparé par traitement de.J2-isopropylaminophénol dans l'acide chlorhydrique dilué par un équivalent moléculaire de nitrite de sodium) sont dissous dans une solution d'hydroxyde de potassium (4,15 g) dans
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l'eau (7 cm3) et l'alcool (42 cm3); on ajoute du Is6-dibromohexane (8,1 g) et on fait bouillir le mélange pendant 4 1/2 heures. Refroidi, le produit est filtré et lavé à l'alcool puis à 1-'eau. On le réduit dans l'alcool (100 cm3) à 60 en présence de nickel de Raney et sous une pression d'hy- drogène de 60 atmosphères. Le mélange est filtré et évaporé et le résidu
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cristallisé de l'isopropanol fournit le 1:6-bie(p-ilopropylaminophénoxy) hexane, point de fusion 88-89 .
La dichlorhydrate fond à 237-239 .
On prépare également les composés suivants de la même manière :
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Dichlorhydrate de 1:7-bis(g-isopropylaminophénoxy)heptane, point de fusion 130-135 .
1:8-bis(LD-ipopropylaminophénoxy)octane, point de fusion 80-82 .
EXEMPLE 10.-
13,8 g de N-nitroso-E-éthylaminophénol (point de fusion 99-100 ,
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préparé par traitement de ]2-éthylaminophénol dans l'acide chlorhydrique dilué avec un équivalent moléculaire de nitrite de sodium) sont dissous dans une solution d'hydroxyde de potassium (5,2 g) dans l'eau (9 cm3) et l'alcool (50 cm3), on ajoute du 1:5-dibromopentane (9,6 g) et on fait bouil- lir le mélange pendant 4 heures. Refroidi, le produit est filtré et lavé à l'alcool puis à l'eau. On le réduit dans l'alcool (100 cm3) à 60 en présence de nickel de Raney et sous une pression d'hydrogène de 60 atmos- phèreso Le mélange est filtré et évaporé et le résidu cristallisé de
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l'isopropanol fournit le 1:5,bis(p-éthylaminophénoxy)pentane fondant à 66-67 .
Le dichlorhydrate fond à 114-115 .
On prépare également le composé suivant de la même façon:
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1,9 bis(éthylam3.nophénoxy}nonane, point de fusion 55-57 .
EXEMPLE 11.-
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On dissout du sulfate de kméthylaminophénol (43 g) dans l'eau (700 cm3) et de l'acide chlo rhydrique 2 N (125 cm3). La solution est agi- tée et refroidie et on ajoute graduellement une solution de nitrite de so- dium (17,25 g) dans l'eau (100 cm3). Le précipité de N-nitroso-p-méthyl- aminophénol est filtré et séché. Son point de fusion est 131-133 .
Ce composé nitroso (15,2 g) est dissous dans une solution d'hy- droxyde de potassium (6,2 g) dans l'eau (10 cm3) et l'alcool (60 cm3); on ajoute du 1:6-dibromohexane (12,2 g) et on fait bouillir le mélange pendant 3 1/2 heures. Refroidi, le produit est filtré et lavé à l'alcool puis à
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l'eau. C'est le N:N'-dinitroso-1:6-bis(p-méthylaminophé)hexane dont le point de fusion, après recristallisation du bêta-méthoxyéthanol, est 144-145 .
Ce composé di-nitroso (5 g) est réduit dans le bêta-méthoxyétha- nol (100 cm3) à 60 en présence de nickel de Raney et sous une pression d'hy- drogène de 60 atmosphères. On filtre le mélange et on le fait évacuer, on
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cristallise le résidu du méthanol ce qui fournit le l?6-bis(p.-méthylamino- phénoxy)hexane, point de fusion 92-93 0
En variante, on fait bouillir le composé di-nitroso (5 g) avec un mélange d'acide chlo rhydrique concentré (25 cm3) et d'urée (5 g) pen- dant 30 minutes, puis on refroidit. On filtre le précipité de dichlorhy-
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drate de 1:6-bis(]2-méthylaminophénoxy)hexane qui, après recristallisation de l'acide chlorhydrique dilué a un point de fusion de 222-224 .
EXEMPLE 12.-
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On condense 15,2 g de N-nitroso-j2-méthylaminophénol avec 11,5 g de 1:5-dibromopentane exactement de la même façon que pour le 1:6-dibromo- hexane de l'exemple 11. Le N:N'-dinitroso-l:5-bis(]2-méthylaminophénoxy)pen,.. tane cristallise de l'alcool avec un point de fusion de 115-117 . L'élimi-
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nation des groupes nitroso par les procédés décrits dans l'exemple 11 four-
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nit le 1:5-bis(p-méthylaminophénoxy)pentane, point de fusion 78 .
En variante, 1 g du composé di-nitroso est chauffé au bain de vapeur avec de l'acide acétique (10 cm3),et on fait passer un courant d'hy- drogène sulfuré dans le mélange pendant 1 1/2 heure. On évapore le mélan- ge, on extrait le résidu par l'acide chlorhydrique dilué et on basifie l'ex-
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trait filtré par l'ammoniaque afin de précipiter le 1:5-bis(p-méthylamino- phénoxy) pentane, point de fusion 77-79 .
EXEMPLE 13.-
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On traite 7,15 g de 1:5-bis(p-aminophénoxy)pentane, dans l'al- cool bouillant (50 cm3) graduellement par du sulfate de diméthyle exempt d'acide (5,2 cm3) et on fait bouillir la solution pendant 2 1/2 heures.
On évapore la solution, on dissout le résidu dans l'acide chlorhydrique 2 N glacé (50 cm3) et on traite par du nitrite de sodium à 10% jusqu'à ce qu'on se trouve en présence d'un excès. Le précipité est filtré et cris-
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tallisé de l'alcool ce qui fournit le N:N'-dinitroso-1:5-bis(p-méthylamino- phénoxy) pentane, point de fusion 116-117 , identique à celui de l'exemple 12.
L'élimination des groupes nitroso comme précédemment fournit le 1:5-
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bis(p-méthylaminophénoxy)pentanee EXEMPLE 14.- 14,5 g de N-nitroso-p-n-propylaminophénol (point de fusion 107-109 , préparé par traitement de p-11-propylaminophénol dans l'acide chlorhydrique dilué par un équivalent moléculaire de nitrite de sodium) sont dissous dans une solution d'hydroxyde de potassium (5 g) dans l'eau (9 cm3) et l'alcool (50 cm3); on ajoute 11,45 g de 1:9-dibromononane et on fait bouillir le mélange pendant 5 heures. Refroidi, le produit est filtré et lavé à l'alcool puis à l'eau. On le réduit dans l'alcool (100 cm3) à 60 en présence de nickel de Raney et sous une pression d'hydrogène de 60 atmosphères.
Le mélange est filtré et évaporé et le résidu dissous dans l'acide chlorhydrique chaud dilué, dont se sépare par refroidissement le
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dichlorhydrate de l:9-bis(g-n-propylaminophénoxy)nonane. Recristallisé de l'acétone en solution aqueuse, ce composé a un point de fusion de 65 .
On prépare également le composé ci-dessous de la même façon :
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1:5-bis(g-D-propylaminophénoxy)pentane, point de fusion 58-99 .
EXEMPLE 15.- On dissout 15,9 g de¯B-hydroxyacétallylanllide (point de fu- sion 114-115 , préparé à partir d'anhydride acétique et de p-allylamino- phénol) dans une solution d'hydroxyde de potassium (5,1 g) dans l'eau (5 cm3)
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et l'alcool (50 cm3); on ajoute du 1:$-dibromooctane (11,33 g) et on fait bouillir le mélange pendant 5 heures. Le traitement et l'hydrolyse acide sont effectués comme dans l'exemple 1. Le dichlorhydrate de 1:8-bis(p-al- lylaminophénoxy)octane est cristallisé de l'isopropanol et présente un point de fusion de 141-143 . La base correspondante a un point de fusion de 93-94 .
EXEMPLE 16.-
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11,2 g de hydroxyacét-isobuty1ani1ide (point de fusion 111-113 ) préparé à partir d'anhydride acétique et de p-dsobutylaminophénol, lequel est avantageusement obtenu à partir de N-iso-butyl--anisidine par déméthy- lation par l'acide bromhydrique) sont dissous dans une solution d'hydroxyde de potassium (3,4 g) dans l'eau (4 cm3) et l'alcool (35 em3); on ajoute 6,6 g de l:6-dibromohexane et on fait bouillir le mélange pendant 6 heures.
Le traitement et l'hydrolyse acide sont effectués comme dans l'exemple 1.
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Le dichlorhydrate de 1:6-bis(p-isobutylaminophénoxy)hexane est cristallisé de l'alcool et a un point de fusion de 193-195 .
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On prépare également les composés suivants de la même manière :
Dichlorhydrate de 1 t7-bis (p-iso-butvlaminophénoxyO heptane . point de fusion 159-164 .
Dichlorhydrate de 1 ;8-bi s (p-iso-butylaminophénoxy) octane . point de fusion 186-189 .
EXEMPLE 17.-
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On dissout 27,7 g de p-(toluéne p-sulfonmêthylamido)phénol dans une solution d'hydroxyde de potassium (6,2 g) dans l'eau (6 cm3) et l'al- cool (60 cm3), on ajoute 11,5 g de 1:5-dibromopentane et on fait bouillir le mélange pendant 5 heures. Après refroidissement, on décante le liquide qui surnage de la gomme qui s'est séparée et on traite cette dernière par l'eau et le chloroforme. L'extrait par le chloroforme est lavé à l'hydro- xyde de sodium dilué et à l'eau puis évaporé. La cristallisation du rési- du, d'un mélange de benzène et d'alcool, fournit le 1:5-bis [p-(toluène-p- sulfonméthylamido)phénoxyjpentane, point de fusion 108-110 .
On fait bouillir cette substance (2 g) avec un mélange d'acide acétique (50 cm3) et d'acide chlorhydrique concentré (50 cm3) pendant 24 heures. On évapore la solution jusqu'à siccité et on dissout le résidu dans l'eau. De la solution filtrée et basifiée par l'ammoniaque précipite
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le 1:5-bis(-méthylaminophénoxy)pentane, point de fusion 77-78 .
EXEMPLE 18.-
On mélange et on chauffe au bain de vapeur pendant 2 1/2 heures
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7,15 g de 1:5-bis(p-aminophénoxy)pentane, 10,45 g de chlorure de toluène- p-sulfonyle et 70 cm3 de pyridine anhydre. La solution obtenue est versée dans de l'hydroxyde de sodium 2 N (75 cm3) et dans l'eau (200 cm3), re- froidie, filtrée et fortement acidifiée par l'acide chlorhydrique. Le
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1:5-bis [ p-(toluène-p-sulfonamido) phénoxyj pentane précipite sous forme d'une huile qui se solidifie lentement et présente alors un point de fusion de 167-169 . Cette substance (14,85 g) est dissoute dans de l'hydroxyde de sodium 2 N (37,5 cm3) et de l'eau (62,5 cm3) soigneusement agitée et on ajoute graduellement du sulfate de diméthyle (6 cm3).
Après 3 heures, on ajoute une nouvelle quantité d'hydroxyde de sodium 2 N (19 cm3) et de sul- fate de diméthyle (3 cm3) et on continue à agiter pendant 3 heures environ.
Le précipité est filtré, lavé à l'eau et séché. La cristallisation d'un
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mélange de benzène et d'alcool, fournit le 1:5-bis Z p-(toluéne sulfonmé- thylamido)phénoxy3 pentane, point de fusion 108-110 , identique à la sub- stance décrite dans l'exemple 17 et on obtient, par hydrolyse acide, le 1:5-bis(péthylami.nophénoxy)pentaneen suivant le procédé décrit dans le même exemple.
EXEMPLE 19.-
EMI8.6
On dissout 22,7 g de g-hydroxybenzméthylanilide dans une solution d'hydroxyde de potassium (6,2 g) dans l'eau (6 cm3) et l'alcool 60 cm3); on ajoute 11,5 g de 1:5-dibromopentane et on fait bouillir le mélange pen- dant 4 heures. On verse le mélange dans l'eau et on extrait le précipité par le chloroforme. L'extrait est lavé à l'hydroxyde de sodium dilué et à l'eau et le solvant éliminé par distillation. Le résidu est bouilli avec un mélange d'acide acétique (500 cm3) et d'acide chlorhydrique concentré (500 cm3) pendant 21 heures, on évapore le mélange jusqu'à siccité, on dis- sout le résidu dans l'eau chaude, on filtre, on refroidit et on basifie par l'ammoniaque.
Le précipité est recueilli, séché et cristallisé du mé-
EMI8.7
thanol, livrant le l:5-bis(p.-méthylaminophénoxy)pentane, point de fusion 80-81 .
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EXEMPLE 20.-
EMI9.1
9,75 g de 2-éthoxycarbonméthylamidophénol (point d'ébullition 211-212 /15 mm, point de fusion 71-73 avantageusement préparé en traitant une solution de sulfate de p-méthylaxinophénol par l'acétate de sodium et une proportion moléculaire de chloroformate d'éthyle à la température or- dinaire) sont dissous dans une solution d'hydroxyde de potassium (3,1 g) dans l'eau (3 cm3) et l'alcool (30 cm3); on a joute 5,75 g de l:5-dibromo- pentane et on fait bouillir le mélange pendant 5 1/2 heures. On le verse ensuite dans l'eau et on extrait le précipité par le chloroforme. L'ex- trait est lavé à l'hydroxyde de sodium dilué et à l'eau et le solvant éli- miné par distillation.
On fait bouillir le résidu avec un mélange d'acide chlorhydrique concentré (200 cm3) et d'acide acétique glacial (200 cm3) pendant 24 heures et on évapore la solution jusqu'à siccité. Le produit est dissous dans l'eau, lavé une fois au chloroforme et on ajoute de l'ammoniaque pour pré-
EMI9.2
cipiter le l:5-bis(D-méthylaminophénoxy)pentane qui, après cristallisation du méthanol a un point de fusion de 78-79 .
En variante, on fait bouillir le résidu avec une solution d'hy- droxyde de sodium (50 g) dans l'eau (50 cm3) et l'alcool (400 cm3) pendant 8 heures, on filtre la solution à chaud et on l'évapore à un volume de 50 cm3. On ajoute de l'eau et on filtre le produit insoluble, on l'extrait par l'acide chlorhydrique dilué et on basifie l'extrait par l'ammoniaque
EMI9.3
pour précipiter le 1:5-bis(p-méthylaminophénoxy), point de fusion 77 ; EXEMPLE 21.- On dissout dans l'alcool (25 cm3) 3,42 g de 1:5-b.s(p-formamido- phénoxy)pentane (point de fusion 152-153 , préparé en chauffant le 1:5-bis (LD-aminophénoxy)pentane avec l'acide formique) et on ajoute à la solution refroidie une solution de sodium (0,46 g) dans l'alcool (10 cm3) puis de l'iodure de méthyle (1,4 cm3).
Le mélange est chauffé à reflux au bain de vapeur pendant 30 minutes, puis versé dans l'eau et l'huile précipitée est extraite par le chloroforme. L'huile séparée de cet extrait est bouillie avec de l'alcool (20 cm3) et de l'acide chlorhydrique cpncentré (20 cm3) pendant 4 heures, la solution est concentrée et refroidie. Les cristaux séparés sont recueillis, dissous dans l'eau, la solution est basifiée à l'ammoniaque et le précipité filtré et séché. On dissout ce précipité dans le benzène et on verse la solution dans une colonne d'alumine, qu'on lave ensuite par du solvant pur. La partie de l'effluent qui donne naissance à une coloration vert-bleuâtre par agitation avec une solution de chlorure ferrique est recueillie séparément et évaporée.
Le restant est cristalli-
EMI9.4
sé de l'isopropanol en donnant le 1:5-bis(L>-méthylaminophénoxy)pentane., point de fusion 80-82 .
EXEMPLE 22 . -
On fait bouillir à reflux pendant 2 heures une solution de 3,3 g
EMI9.5
de bromure de 6-(,p-aaétméthylamidophênoxy)hexyle (point d'ébullition 175 /0,1 mm, avantageusement préparé par réaction en solution alcoolique de p-acétméthyl-amidophénol avec un excès de l:6-dibromohexane en présen-
EMI9.6
ce d'hydroxyde de potassium), 1,65 g de g-acétméthylamidophénol et 610 mg d'hydroxyde de potassium dans l'alcool (10 cm3). Le traitement et l'hy- drolyse acide s'effectuent comme dans l'exemple 1. Le produit est le di- chlorhydrate de l:6-bis(p-méthylaminophénoxy)hexane, point de fusion 222-224 .
EXEMPLE 23.-
On fait bouillir à reflux pendant 2 heures une solution de 3,15 g
EMI9.7
de bromure de N-nitroso-6-(L:>-Méthylaminophénoxy)hexyle (point de fusion 58-59 ) avantageusement préparé par réaction en solution alcoo lique de
<Desc/Clms Page number 10>
EMI10.1
N-nitroso-p-méthylaminophénol avec un excès de 1:6-dibromohexane en pré- sence d'hydroxyde de potassium), 1,5 g de N-nitroso-B-méthylaminophénol et 610 mg d'hydroxyde de potassium dans l'alcool (10 cm3). Après refroidis- sement, le précipité est filtré, lavé à l'alcool puis à l'eau. C'est le
EMI10.2
NsN'-dinitroso-l, 6-bis(]3-méthylaminoph.énoxy)hexane, point d'ébullition 145 ' Par réduction comme décrit dans l'exemple 11, on obtient le 1:6-bis(p-mé- thylaminophénoxy) hexane, point de fusion 930.
EXEMPLE 24.-
On place 0,3 g d'hydrure de lithium et d'aluminium et 50 cm3 de tétrahydrofurane anhydre dans un ballon équipé d'un agitateur rendu étanche par du mercure et d'un extracteur type Soxhlet portant un conden- seur à reflux protégé de l'humidité. On place dans l'extracteur Soxhlet
EMI10.3
1,2 g de 1:5-bis(L-formamidophénoxy)pentane (préparé comme dans l'exemple 21) et on chauffe le ballon au bain de vapeur. Lorsque toute l'amide a été extraite, on chauffe le mélange pendant 1 heure, on refroidit et on traite avec précaution par 1 cm3 d'eau dans 1 cm3 d'hydroxyde de sodium à 10%. Après 1 heure, la matière inorganique est séparée par filtration, le tétrahydrofurane chassé par distillation et le résidu extrait par l'acide chlorhydrique, dilué et filtré.
L'extrait acide est basifié par l'hydro- xyde de sodium et extrait par l'éther. Par évaporation de l'éther, on obtient 0,95 g d'une huile qu'on transforme en chlorhydrate de la façon ha-
EMI10.4
bituelle. Le produit est le dichlorhydrate de 1:5-b-s(g-méthylaminophé- noxy) pentane et, cristallisé de l'alcool, fond à 1650.
On prépare également les composés suivants de la même façon :
EMI10.5
Le 1:3-bis(p-acétamidophénoxy)pmpane donne le 1:3-bis(p-éthyl aminophénoxy)propane, point de fusion 63-65 .
Le 1:5-bis(acétamidophénoxy)pentane donne le 1:5-bis(p-éthyl- aminophénoxy)pentane, point de fusion 63,5-650.
Le l:6-bis (p-acétamidophénoxy)hexane donne le l:6-bis(E-éthyl- aminophénoxy) hexane, point de fusion 93-95 .
EXEMPLE 25.-
EMI10.6
On dissout 20,6g de p-hydroxyacétméthylanilide dans une solu- tion d'hydroxyde de potassium (7,0 g) dans l'eau (7,5 cm3) et l'alcool (75 cm3); on ajoute 15,25 g de Is6-dibromohexane et on fait bouillir le mélange pendant 5 heures. On verse le mélange dans l'eau et on extrait le précipité par le chloroformée L'extrait est lavé à l'hydroxyde de so- dium dilué et à l'eau et le solvant est éliminé par distillation.
Le ré- sidu est bouilli avec un mélange d'acide chlorhydrique concentré (100 cm3) et d'alcool (100 cm3) pendant 5 heures et la solution concentrée par dis- tillation à un volume de 100 cm3 est bouillie pendant 8 heures encoreo
EMI10.7
Par refroidissement, des cristaux de dichlorhydrate de ls6-bis(E-méthyl- aminophénoxy)hexane se séparent et sont filtréso On les recristallise de l'acide chlorhydrique dilué puis de l'alcool et ils présentent alors un point de fusion de 225 .
On prépare également les composés suivants de la même manière :
EMI10.8
Dichlorhydrate de 1:3-b3s(méthylaminophénoxy)propane, point de fusion 156 0 Dichlorhydrate de 1:.bis(p-méthylaminophénoxy)butane, point de fusion 240c>- Dichlorhydrate de 1:5-bis(p-méthylaminophénoxy)pentane, point de fusion 1650.
Dichlorhydrate de Is7-bis(jç>-méthylaminophénoxy)h.eptane, point de fusion 132 .
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EMI11.1
Di chlorhydrate de ls8-bis(E-Biéthylaminophénoxy) octane, point de fusion 1880.
Dichlorhydrate de l;9-bis(p-méthylaminophénoxy)nonane, point de fusion 140 .
Dichlorhydrate de 1:10-bis(g-méthylaminophénoxy)décane, point de fusion 188 .
REVENDICATIONS.
1.- Préparation de composés de la formule générale
EMI11.2
où n est un indice de 3 à 10 et R un radical alkyle ou alkényle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, et de leurs sels d'addition d'acides, caractéri- sée en ce qu'on part d'un composé de la formule générale
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où Z est un groupe pouvant être transformé en groupe amino secondaire RHN-.
<Desc / Clms Page number 1>
THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED, residing in LONDON.
IMPROVEMENTS WITH CHEMICAL COMPOUNDS OF THERAPEUTIC INTEREST.
The present invention relates to chemical compounds having a therapeutic interest and to their manufacture.
It has been discovered that the compounds of general formula (I), administered orally to mice infected with Schistosoma mansoni, show an activity revealed by the disappearance of the worms from the mesenteric vein and the portal vein, their accumulation in the liver and their final destruction by phagocytosis.
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In this formula, n is an Index of 3 to 10 and R is an alkyl or alkenyl radical having 1 to 5 carbon atoms, preferably 1 to 3 carbon atoms. The compounds may be present in the form of acid addition salts, a suitable salt being, for example, the hydrochloride.
In one of its aspects, the invention therefore comprises compounds of general formula I and their acid addition salts.
Compounds of general formula (I) can be prepared by a number of synthetic routes. In general, and in accordance with another aspect of the invention, they are prepared from compounds of the general formula (II) where Z is a group which can be converted into a group.
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pe secondary amino RHN -.
EMI2.1
Methods of introducing a secondary amino group into aromatic compounds are known to chemists, and either of these known methods can be applied to the preparation of the compounds of the invention.
Among the processes for preparing the compounds of the present invention, the following may be mentioned, for example: - i). removal of a protecting group W from an RWN- group. An acyl, toluene-p-sulfonyl or alkoxycarboxyl group can be removed by hydrolysis; a nitroso group by reduction, or by reaction of urea, and an acid or benzyl group by hydrogenation. ii). an amino-benzylidene group can be treated with an alkylating agent containing the R group, and the product can be hydrolyzed. iii). a carboxyalkylamino group can be decarboxylated. iv). if Z is a primary amino group, it can be converted to a monoalkylamino group by alkylation by known methods such as direct alkylation or reductive alkylation with an aldehyde. v).
an aliphatic acyl-amido group can be reduced, for example, by lithium aluminum hydride. vi). Z can be a WHN- group, where W is a protecting group such as an acyl group (for example acetyl, formyl or toluene-p-sulfonyl) which is alkylated and then the protecting group W. vii) is removed. The Z group can be halogen, eg, chlorine, and the compound can be aminated by known methods to obtain a compound containing a secondary amino group.
Compounds of general formula (II) can be advantageously prepared by reacting a disubstituted alpha-omega alkane of general formula (III) with a disubstituted benzene of formula (IV) where X and Y are groups capable of react together to form an ether bond, and n and Z are taken in the sense given above.
EMI2.2
The Y group can advantageously be a hydroxy group, and the X group can be a halogen such as bromine or chlorine, or a mesyl or tosyl group.
It is also possible to start from a phenoxy compound of the type of formula (V) and react it with a molecule of a compound of formula (IV)
EMI2.3
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In this case, Z can advantageously be an NR acyl or NR nitroso group.
The invention is illustrated by the following examples, in which all temperatures are in degrees C.
EXAMPLE 1.-
17.9 g. of p-hydroxyacetethylanilide having a melting point
EMI3.1
of 187-188, prepared from acetic anhydride and p-ethyl-amino-phenol, which is advantageously obtained from hydroquinone and ethyl-amine, or from N-ethyl-p-anisidine by demethylation with hydrobromic acid are dissolved in a solution of potassium hydroxide (5.6 g.) in water (6 cm3) and alcohol (60 cm3); 1: 6-dibromohexane (12.2 g) is added and the mixture is boiled for 5 1/2 h. It is then poured into water and the precipitate is extracted with chloroform. The extract is washed with dilute sodium hydroxide and water, and the solvent removed by distillation.
EMI3.2
tion.
The oily residue, formed by 1: 6-bis (12-acetethylaminophenoxy) hexane, is boiled with a mixture of concentrated hydrochloric acid (100 cm3) and alcohol (50 cm3) for 5 hours, the solution is concentrated by distillation to a volume of 90 cm3, then further boiled for 10 hours. Upon cooling, crystals of dihydrochloride
EMI3.3
1: 6-bis (p-ethylaminophenoxy) hexane separate. Collected and recrystallized from dilute hydrochloric acid, then alcohol, they melt at 187-189.
The following compounds are also prepared in the same way:
1: 5-bis (p-ethylaminophenoxy) pentane dihydrochloride, mp 114-115.
EMI3.4
1: 7-bis (g-ethylaminophenoxy) heptane dihydrochloride, melting point 114.
1: 8-bis (p-ethylaminophenoxy) octane dihydrochloride, mp 175-176.
EXAMPLE 2.-
EMI3.5
16.1 g of] 2-hydroxyacet - prop'ylanilide (melting point 101-102, prepared from acetic anhydride and] 2-n-propylaminophenol, which is advantageously prepared by reaction of hydroquinone with n -propylamine or from Nn-propyl-2-anisidine by demethylation with hydrobromic acid) are dissolved in a solution of potassium hydroxide (5.2 g) in water (5 cm3) and the alcohol (50 cm3); 1: 6-dibro-mohexane (10.2 g) is added and the mixture is boiled for 6 hours. The treatment and the acid hydrolysis are repeated as in Example 1. The 1: 6-bis (pn-propylaminophenoxy) hexane dihydrochloride is crystallized from dilute hydrochloric acid, followed by alcohol. ; it melts at 187-189.
The following compounds are also prepared in the same way:
EMI3.6
Dichlo 1: 7-bis (p -. Propylaminophenoxy) heptane hydrate, mp 151-1530C.
1: 8-bis (] 2-11-propylaminophenoxy) octane dichlo hydrate, mp 178-180.
EXAMPLE 3.-
13.8 g of p-hydroxyacet-n-butylanilide (mp 127-128,
EMI3.7
prepared from acetic anhydride and pn-butylaminophenol, which is advantageously prepared from Nn-butyl-.I2-anisidine by demethylation with hydrobromic acid) are dissolved in a solution of potassium hydroxide (4.1 g) in water (4 cm3) and alcohol (50 cm3); 1,6-dibromohexane (8.1 g) is added and the mixture is boiled for 7 hours.
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The treatment and the acid hydrolysis are carried out as in e-
EMI4.1
Example 1. 1q6-bi (g-n butylaminophenoxy) hexane dihydrochloride crystallized from alcohol melts at 183-185.
The following compounds are prepared in the same way
EMI4.2
1: 7-bis (p-n-butylaminophenoxy) heptane dihydrochloride, mp 102-104.
1: 8¯Ms (E-n-butylaminophenoxy) octane dihydrochloride, mp 177-179.
EXAMPLE 4.-
EMI4.3
14.7 g of 12-hydroxyacet-n-amlylanilide (mp-88-910, prepared from acetic anhydride and 12-n-amylaminophenol, which is advantageously prepared from Nn-amyl-p-anisidine by demethylation with hydrobromic aeyde), are dissolved in a solution of potassium hydroxide (4.1 g) in water (4 cm3) and alcohol (50 cm3); 8.1 g of 1: 6-dibromohexane are added and the mixture is boiled for 6
EMI4.4
hours. Treatment and acid hydrolysis are carried out as in Example 1. 1,6-bis (p-n-amylaminophenoxy) hexane dihydrochloride, crystallized from alcohol, melts at 189-193.
The following compounds are also prepared in the same way:
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1: 7-bis (p-r-amylaminophenoxy) heptane dihydrochloride, melting point 125.
1: 8-bis (L-r-amylaminophenoxy) octane dichlo hydrate, mp 183-185.
EXAMPLE 5.-
Stirred in a hydrogen atmosphere and in the presence of nickel
EMI4.6
Raney, a mixture of 1: 5-bis (p-aminophenoxy) pentane (4.1 g) anhydrous potassium acetate (2 g) freshly distilled acetaldehyde (1.4 g) and beta-methoxyethanol (50 cm3). When the absorption of hydrogen ceases, the mixture is separated from the catalyst by filtration and the solvent removed by distillation. The residue is dissolved in ethyl acetate, the solution washed several times with water and the solvent is then removed by distillation, leaving a syrup. This syrup is dissolved in a small volume of benzene and the solution is poured into an alumina column (specially prepared for chromatography) which is then washed with pure solvent.
The part of the effluent which gives a solid residue on evaporation is collected separately; solid part is crystallized from
EMI4.7
isopanol and forms crystals of 1: 5-bis (p-ethylaa3.nophenoxy) pentane, melting point 65-67, identical to the product obtained by basification of the corresponding dihydrochloride prepared as in Example 1.
EMI4.8
Alternatively, the 1: 5-bis - (- aminophenoxy) pentane in the reaction mixture can be replaced by an equimolecular amount of 1: 5rbis (p-nitrophenoxy) pentane.
EXAMPLE 6 5 g of 1: 5-bie (L> -aminophenoxy) pentane (prepared for example according to the methods described in English Patent Application No. 1154/53) are dissolved in hot alcohol (25 cm3), Benzaldehyde (4.2 cc) is added and the mixture is boiled for 30 minutes. By refroi-
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When dissolved, 1: 5-bis (-benzylideneaminophenoxy) pentane is collected and recrystallized from "beta-methoxyethanol, mp 142-143.
Is5-bis (] D-benzylideneaminophenoxy) pentane (31 g) is reduced by stirring in beta-methoxyethanol (500 cm3) at 60 in the presence of Raney nickel and under a hydrogen pressure of 100 atmospheres. The mixture is filtered hot, concentrated and allowed to cool. Of
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crystals of 1: 5-bis (p-benzylaminophenoxy) pentane separate and are recrystallized from a mixture of alcohol and beta-methoxyethanol; melting point 112.
EMI5.1
3 g of 1: 5-bis (E-benzylaminophenoxy) pentane, 6.3 g of n-propyl-iodide, 25 cm3 of sodium carbonate in 2N aqueous solution and 25 cm3 are boiled under reflux for 7 hours. alcohol, then the alcohol is distilled off. The separated oil crystallizes on cooling and is extracted with benzene; after removal of the solvent, the
EMI5.2
alcohol residue, obtaining 1: 5-bis (p-benzyl-n-propylaminophenoxy) pentane, melting point 86-87. This compound (1.5 g) is hydrogenated in alcohol (50 cm3) at 60 in the presence of palladized charcoal (1.5 g) under a hydrogen pressure of 60 atmospheres.
The mixture is filtered, evaporated and the residue is crystallized from isopropanol to obtain 1: 5-bis (p-n-propylaminophenoxy) pentane, melting point 58-59.
EXAMPLE 7.-
Mix and stir slowly for 4 hours while heating.
EMI5.3
fant at 100 6.9 g of 1: 5-biS '(p.-benzylideneaminophenoxy) pentane (prepared as in Example 6) and 3.1 cm3 of acid-free dimethylsulfate. Water is added to the homogeneous melt and the mixture is boiled until the benzaldehyde no longer distils. The solution is treated with charcoal, filtered and an equal volume of chlorinated acid is added.
EMI5.4
concentrated water to precipitate the 1: 5-bis (p-methyl-aminophenoxy) pentane dihydrochloride which, after recrystallization of alcohol, has a melting point of 165 and is identical to the substance described in British patent application No. 30805/52.
EXAMPLE 8.-
1: 5-bis (p-amino-phenoxy) pentane (5.7 g), ethylchloroacetate (5.3 g), hydrated sodium acetate (6 g) are boiled under reflux for 3 hours. ), water (6 cm3) and alcohol (25 cm3). Cooled, the product is filtered and washed with alcohol and then with water. Crystallization of methanol affords 1: 5-bis (p-carbethoxymethylaminophenoxy) pentane having a melting point of 101-102.
4 g of this di-ester are boiled with a solution of potassium hydroxide (5 g) in water (5 cm3) and alcohol (45 cm3) for 5 1/2 hours, adding 15 cm3 of water in portions during this time. Water is added and most of the alcohol is distilled off. The remaining solution is cooled and acidified with acetic acid.
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ticks which precipitates the 1: 5-bis.arboxymethylaminophenoxy) pentane which, after crystallization of 40% acetic acid, melts at an undetermined temperature between 130 and 140.
0.2 g of this diacid, 1 cm3 of cyclohexanol and 2 drops of benzaldehyde are boiled for 30 minutes, diluted with ethyl acetate (3 cm3) and the mixture is extracted with 2 N hydrochloric acid ( 5 cm3).
This extract is basified and then extracted with benzene. The solution in benzene is poured into an alumina column washed with pure solvent.
The part of the effluent which gives rise to a bluish-green color on stirring with a solution of ferric chloride is collected separately and evaporated. The residue, crystallized from isopropanol, provides the
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1: 5-bis (n-methylaminophenoxy) pentane, melting point 78, identical to the substance obtained by basification of the corresponding dihydrochloride described in British patent application No. 30.805 / 52.
EXAMPLE 9.-
12 g of N-nitro so-p-i sopropylaminophenol (melting point
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109-111, prepared by treatment of .J2-isopropylaminophenol in hydrochloric acid diluted with one molecular equivalent of sodium nitrite) are dissolved in a solution of potassium hydroxide (4.15 g) in
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water (7 cm3) and alcohol (42 cm3); Is6-dibromohexane (8.1 g) is added and the mixture is boiled for 4 1/2 hours. Cooled, the product is filtered and washed with alcohol and then with 1-water. It is reduced in alcohol (100 cc) to 60 in the presence of Raney nickel and under a hydrogen pressure of 60 atmospheres. The mixture is filtered and evaporated and the residue
EMI6.2
Crystallized from isopropanol affords 1: 6-bie (p-ilopropylaminophenoxy) hexane, melting point 88-89.
The dihydrochloride melts at 237-239.
The following compounds are also prepared in the same way:
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1: 7-bis (g-isopropylaminophenoxy) heptane dihydrochloride, mp 130-135.
1: 8-bis (LD-ipopropylaminophenoxy) octane, melting point 80-82.
EXAMPLE 10.-
13.8 g of N-nitroso-E-ethylaminophenol (melting point 99-100,
EMI6.4
prepared by treatment of] 2-ethylaminophenol in hydrochloric acid diluted with a molecular equivalent of sodium nitrite) are dissolved in a solution of potassium hydroxide (5.2 g) in water (9 cm3) and the alcohol (50 cm 3), 1: 5-dibromopentane (9.6 g) is added and the mixture is boiled for 4 hours. Cooled, the product is filtered and washed with alcohol and then with water. It is reduced in alcohol (100 cm3) to 60 in the presence of Raney nickel and under a hydrogen pressure of 60 atmospheres. The mixture is filtered and evaporated and the residue crystallized from
EMI6.5
isopropanol provides 1: 5, bis (p-ethylaminophenoxy) pentane, mp 66-67.
The dihydrochloride melts at 114-115.
The following compound is also prepared in the same way:
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1.9 bis (ethylam3.nophenoxy} nonane, mp 55-57.
EXAMPLE 11.-
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Methylaminophenol sulfate (43 g) was dissolved in water (700 cm3) and 2N hydrochloric acid (125 cm3). The solution is stirred and cooled and a solution of sodium nitrite (17.25 g) in water (100 cm3) is gradually added. The precipitate of N-nitroso-p-methyl-aminophenol is filtered off and dried. Its melting point is 131-133.
This nitroso compound (15.2 g) is dissolved in a solution of potassium hydroxide (6.2 g) in water (10 cm3) and alcohol (60 cm3); 1: 6-dibromohexane (12.2 g) is added and the mixture is boiled for 3 1/2 hours. When cooled, the product is filtered and washed with alcohol and then with
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the water. It is N: N'-dinitroso-1: 6-bis (p-methylaminophé) hexane, the melting point of which, after recrystallization of beta-methoxyethanol, is 144-145.
This di-nitroso compound (5 g) is reduced in beta-methoxyethanol (100 cm3) at 60 in the presence of Raney nickel and under a hydrogen pressure of 60 atmospheres. We filter the mixture and we evacuate it, we
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crystallizes the residue of methanol to give l? 6-bis (p.-methylamino-phenoxy) hexane, melting point 92-93 0
Alternatively, the di-nitroso compound (5 g) is boiled with a mixture of concentrated hydrochloric acid (25 cm3) and urea (5 g) for 30 minutes, then cooled. The precipitate of dichlorhy-
EMI6.10
1: 6-bis (] 2-methylaminophenoxy) hexane drate which after recrystallization from dilute hydrochloric acid has a melting point of 222-224.
EXAMPLE 12.-
EMI6.11
15.2 g of N-nitroso-β-methylaminophenol are condensed with 11.5 g of 1: 5-dibromopentane in exactly the same way as for the 1: 6-dibromohexane of Example 11. The N: N '-dinitroso-1: 5-bis (] 2-methylaminophenoxy) pen, .. tane crystallizes from alcohol with a melting point of 115-117. Eliminated
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nation of nitroso groups by the methods described in Example 11 provided
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nit 1: 5-bis (p-methylaminophenoxy) pentane, melting point 78.
Alternatively, 1 g of the di-nitroso compound is heated on a steam bath with acetic acid (10 cc), and a stream of hydrogen sulfide is passed through the mixture for 11/2 hours. The mixture is evaporated, the residue is extracted with dilute hydrochloric acid and the former is basified.
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milk filtered with ammonia to precipitate 1: 5-bis (p-methylamino-phenoxy) pentane, melting point 77-79.
EXAMPLE 13.-
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7.15 g of 1: 5-bis (p-aminophenoxy) pentane in boiling alcohol (50 cm3) are treated gradually with acid-free dimethyl sulfate (5.2 cm3) and boiled. the solution for 2 1/2 hours.
The solution is evaporated, the residue dissolved in ice-cold 2N hydrochloric acid (50 cm 3) and treated with 10% sodium nitrite until an excess is present. The precipitate is filtered off and cris-
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metallized from the alcohol which provides the N: N'-dinitroso-1: 5-bis (p-methylamino-phenoxy) pentane, melting point 116-117, identical to that of Example 12.
Removal of nitroso groups as before provides the 1: 5-
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bis (p-methylaminophenoxy) pentane EXAMPLE 14.- 14.5 g of N-nitroso-pn-propylaminophenol (melting point 107-109, prepared by treatment of p-11-propylaminophenol in hydrochloric acid diluted with a molecular equivalent sodium nitrite) are dissolved in a solution of potassium hydroxide (5 g) in water (9 cm3) and alcohol (50 cm3); 11.45 g of 1: 9-dibromononan are added and the mixture is boiled for 5 hours. Cooled, the product is filtered and washed with alcohol and then with water. It is reduced in alcohol (100 cm3) to 60 in the presence of Raney nickel and under a hydrogen pressure of 60 atmospheres.
The mixture is filtered and evaporated and the residue dissolved in hot dilute hydrochloric acid, from which the mixture is separated on cooling.
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1: 9-bis (g-n-propylaminophenoxy) nonane dihydrochloride. Recrystallized from acetone in aqueous solution, this compound has a melting point of 65.
The compound below is also prepared in the same way:
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1: 5-bis (g-D-propylaminophenoxy) pentane, mp 58-99.
EXAMPLE 15.- 15.9 g of ēB-hydroxyacetallylanllide (melting point 114-115, prepared from acetic anhydride and p-allylaminophenol) are dissolved in a solution of potassium hydroxide (5 , 1 g) in water (5 cm3)
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and alcohol (50 cm3); 1: $ - dibromooctane (11.33 g) is added and the mixture is boiled for 5 hours. Treatment and acid hydrolysis are carried out as in Example 1. 1: 8-bis (p-al-lylaminophenoxy) octane dihydrochloride is crystallized from isopropanol and has a melting point of 141-143. The corresponding base has a melting point of 93-94.
EXAMPLE 16.-
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11.2 g of hydroxyacet-isobutylanilide (melting point 111-113) prepared from acetic anhydride and p-dsobutylaminophenol, which is advantageously obtained from N-iso-butyl-anisidine by demethylation by l hydrobromic acid) are dissolved in a solution of potassium hydroxide (3.4 g) in water (4 cm3) and alcohol (35 em3); 6.6 g of 1: 6-dibromohexane are added and the mixture is boiled for 6 hours.
The treatment and the acid hydrolysis are carried out as in Example 1.
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1: 6-bis (p-isobutylaminophenoxy) hexane dihydrochloride crystallizes from alcohol and has a melting point of 193-195.
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The following compounds are also prepared in the same way:
1 t7-bis (p-iso-butvlaminophenoxyO heptane dihydrochloride, mp 159-164.
1; 8-bi s (p-iso-butylaminophenoxy) octane dihydrochloride. melting point 186-189.
EXAMPLE 17.-
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27.7 g of p- (toluene p-sulfonmethylamido) phenol are dissolved in a solution of potassium hydroxide (6.2 g) in water (6 cm3) and alcohol (60 cm3), add 11.5 g of 1: 5-dibromopentane and the mixture is boiled for 5 hours. After cooling, the liquid which floats from the gum which has separated is decanted and the latter is treated with water and chloroform. The chloroform extract is washed with dilute sodium hydroxide and with water and then evaporated. Crystallization of the residue from a mixture of benzene and alcohol affords 1: 5-bis [p- (toluene-p-sulfonmethylamido) phenoxyjpentane, mp 108-110.
This substance (2 g) is boiled with a mixture of acetic acid (50 cm3) and concentrated hydrochloric acid (50 cm3) for 24 hours. The solution is evaporated to dryness and the residue is dissolved in water. From the solution filtered and basified with ammonia precipitates
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1: 5-bis (-methylaminophenoxy) pentane, mp 77-78.
EXAMPLE 18.-
Mix and heat in a steam bath for 2 1/2 hours
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7.15 g of 1: 5-bis (p-aminophenoxy) pentane, 10.45 g of toluene-p-sulfonyl chloride and 70 cm3 of anhydrous pyridine. The solution obtained is poured into 2N sodium hydroxide (75 cm3) and into water (200 cm3), cooled, filtered and strongly acidified with hydrochloric acid. The
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1: 5-bis [p- (toluene-p-sulfonamido) phenoxyj pentane precipitates as an oil which solidifies slowly and then has a melting point of 167-169. This substance (14.85 g) is dissolved in 2N sodium hydroxide (37.5 cm3) and water (62.5 cm3) thoroughly stirred and dimethyl sulfate (6 cm3) is gradually added. .
After 3 hours a further quantity of 2N sodium hydroxide (19 cm3) and dimethyl sulfate (3 cm3) are added and stirring is continued for about 3 hours.
The precipitate is filtered off, washed with water and dried. The crystallization of a
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mixture of benzene and alcohol, gives the 1: 5-bis Z p- (toluene sulfonmethylamido) phenoxy3 pentane, melting point 108-110, identical to the substance described in Example 17 and one obtains, by acid hydrolysis, 1: 5-bis (péthylami.nophénoxy) pentane according to the process described in the same example.
EXAMPLE 19.-
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22.7 g of g-hydroxybenzmethylanilide are dissolved in a solution of potassium hydroxide (6.2 g) in water (6 cm3) and alcohol 60 cm3); 11.5 g of 1: 5-dibromopentane are added and the mixture is boiled for 4 hours. The mixture is poured into water and the precipitate is extracted with chloroform. The extract is washed with dilute sodium hydroxide and with water and the solvent removed by distillation. The residue is boiled with a mixture of acetic acid (500 cm3) and concentrated hydrochloric acid (500 cm3) for 21 hours, the mixture is evaporated to dryness, the residue is dissolved in hot water, it is filtered, cooled and basified with ammonia.
The precipitate is collected, dried and crystallized from the medium.
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thanol, yielding 1: 5-bis (p.-methylaminophenoxy) pentane, melting point 80-81.
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EXAMPLE 20.-
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9.75 g of 2-ethoxycarbonmethylamidophenol (boiling point 211-212 / 15 mm, melting point 71-73 advantageously prepared by treating a solution of p-methylaxinophenol sulfate with sodium acetate and a molecular proportion of chloroformate ethyl at room temperature) are dissolved in a solution of potassium hydroxide (3.1 g) in water (3 cm3) and alcohol (30 cm3); 5.75 g of 1: 5-dibromopentane were added and the mixture boiled for 5 1/2 hours. It is then poured into water and the precipitate is extracted with chloroform. The extract is washed with dilute sodium hydroxide and water and the solvent removed by distillation.
The residue is boiled with a mixture of concentrated hydrochloric acid (200 cm3) and glacial acetic acid (200 cm3) for 24 hours and the solution evaporated to dryness. The product is dissolved in water, washed once with chloroform and ammonia is added to pre-
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Cipitate 1: 5-bis (D-methylaminophenoxy) pentane which after crystallization of methanol has a melting point of 78-79.
Alternatively, the residue is boiled with a solution of sodium hydroxide (50 g) in water (50 cm3) and alcohol (400 cm3) for 8 hours, the solution is filtered hot and the solution is heated. evaporates to a volume of 50 cm3. Water is added and the insoluble product is filtered, it is extracted with dilute hydrochloric acid and the extract is basified with ammonia
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to precipitate 1: 5-bis (p-methylaminophenoxy), melting point 77; EXAMPLE 21 3.42 g of 1: 5-bs (p-formamidophenoxy) pentane (melting point 152-153, prepared by heating 1: 5-bis (mp 152-153) are dissolved in alcohol (25 cm3). LD-aminophenoxy) pentane with formic acid) and a solution of sodium (0.46 g) in alcohol (10 cm3) followed by methyl iodide (1.4 cm3) is added to the cooled solution.
The mixture is heated under reflux on a steam bath for 30 minutes, then poured into water and the precipitated oil is extracted with chloroform. The oil separated from this extract is boiled with alcohol (20 cm3) and concentrated hydrochloric acid (20 cm3) for 4 hours, the solution is concentrated and cooled. The crystals separated are collected, dissolved in water, the solution is basified with ammonia and the precipitate filtered and dried. This precipitate is dissolved in benzene and the solution is poured into an alumina column, which is then washed with pure solvent. The part of the effluent which gives rise to a bluish-green color on stirring with a solution of ferric chloride is collected separately and evaporated.
The remainder is crystallized
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se of isopropanol to give 1: 5-bis (L> -methylaminophenoxy) pentane, mp 80-82.
EXAMPLE 22. -
A solution of 3.3 g is boiled under reflux for 2 hours.
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of 6 - (, p-aaétmethylamidophenoxy) hexyl bromide (boiling point 175 / 0.1 mm, advantageously prepared by reaction in alcoholic solution of p-acetmethyl-amidophenol with an excess of 1: 6-dibromohexane present.
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cc of potassium hydroxide), 1.65 g of g-acetmethylamidophenol and 610 mg of potassium hydroxide in alcohol (10 cm3). Work-up and acid hydrolysis is as in Example 1. The product is 1: 6-bis (p-methylaminophenoxy) hexane dihydrochloride, mp 222-224.
EXAMPLE 23.-
A solution of 3.15 g is boiled under reflux for 2 hours.
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of N-nitroso-6- (L:> - Methylaminophenoxy) hexyl bromide (melting point 58-59), advantageously prepared by reaction in alcoholic solution of
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N-nitroso-p-methylaminophenol with an excess of 1: 6-dibromohexane in the presence of potassium hydroxide), 1.5 g of N-nitroso-B-methylaminophenol and 610 mg of potassium hydroxide in the alcohol (10 cm3). After cooling, the precipitate is filtered off, washed with alcohol and then with water. It's the
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NsN'-dinitroso-1,6-bis (] 3-methylaminoph.enoxy) hexane, boiling point 145 'By reduction as described in Example 11, 1: 6-bis (p-methylaminophenoxy ) hexane, melting point 930.
EXAMPLE 24.-
0.3 g of lithium aluminum hydride and 50 cm3 of anhydrous tetrahydrofuran are placed in a flask equipped with a stirrer sealed with mercury and a Soxhlet type extractor carrying a reflux condenser protected from water. humidity. We place in the Soxhlet extractor
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1.2 g of 1: 5-bis (L-formamidophenoxy) pentane (prepared as in Example 21) and the flask is heated in a steam bath. When all the amide has been extracted, the mixture is heated for 1 hour, cooled and carefully treated with 1 cm3 of water in 1 cm3 of 10% sodium hydroxide. After 1 hour, the inorganic material is separated by filtration, the tetrahydrofuran removed by distillation and the residue extracted with hydrochloric acid, diluted and filtered.
The acid extract is basified with sodium hydroxide and extracted with ether. By evaporation of the ether, 0.95 g of an oil is obtained which is converted into the hydrochloride in the ha
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ritual. The product is 1: 5-b-s (g-methylaminophenoxy) pentane dihydrochloride and, crystallized from alcohol, melts at 1650.
The following compounds are also prepared in the same way:
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1: 3-bis (p-acetamidophenoxy) pmpane gives 1: 3-bis (p-ethyl aminophenoxy) propane, melting point 63-65.
1: 5-bis (acetamidophenoxy) pentane gives 1: 5-bis (p-ethyl-aminophenoxy) pentane, melting point 63.5-650.
1: 6-bis (p-acetamidophenoxy) hexane gives 1: 6-bis (E-ethyl-aminophenoxy) hexane, mp 93-95.
EXAMPLE 25.-
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20.6 g of p-hydroxyacetmethylanilide are dissolved in a solution of potassium hydroxide (7.0 g) in water (7.5 cm3) and alcohol (75 cm3); 15.25 g of Is6-dibromohexane are added and the mixture is boiled for 5 hours. The mixture is poured into water and the precipitate is extracted with chloroform. The extract is washed with dilute sodium hydroxide and water and the solvent is removed by distillation.
The residue is boiled with a mixture of concentrated hydrochloric acid (100 cm3) and alcohol (100 cm3) for 5 hours and the solution concentrated by distillation to a volume of 100 cm3 is boiled for a further 8 hours.
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On cooling, crystals of ls6-bis (E-methyl-aminophenoxy) hexane dihydrochloride separate and are filtered. They are recrystallized from dilute hydrochloric acid and then from alcohol and they then have a melting point of 225.
The following compounds are also prepared in the same way:
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1: 3-b3s (methylaminophenoxy) propane dihydrochloride, melting point 156 0 1: .bis (p-methylaminophenoxy) butane dihydrochloride, melting point 240c> - 1: 5-bis (p-methylaminophenoxy) pentane dihydrochloride, melting point 1650.
Is7-bis (β> -methylaminophenoxy) h.eptane dihydrochloride, melting point 132.
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Is8-bis (E-Biethylaminophenoxy) octane di hydrochloride, melting point 1880.
1,9-Bis (p-methylaminophenoxy) nonane dihydrochloride, mp 140.
1: 10-bis (g-methylaminophenoxy) decane dihydrochloride, melting point 188.
CLAIMS.
1.- Preparation of compounds of the general formula
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where n is an index of 3 to 10 and R an alkyl or alkenyl radical having from 1 to 5 carbon atoms, and their acid addition salts, characterized in that one starts from a compound of the general formula
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where Z is a group which can be transformed into an RHN- secondary amino group.