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PROCEDE DE FABRICATION D'ALCOOLS DE LA SERIE DES CYCLOPENTANOPOLYHYDROPHENAN-
THRENES ET NOUVEAUX PRODUITS OBTENUS.
Selon la présente invention, on a constaté que l'on peut arriver à de nouveaux composés stéroïdes qui, en contraste avec les composés stérol*- des connus possédant un groupe alcool tertiaire en 17e position, présentent une activité antihormonale, c'est-à-dire un effet opposé à celui des hormones sexuelles ordinaires. Les composés de ce genre ont la structure ou squelette des cyclopentanopolyhydrophénanthrènes et possèdent en
3e position le groupement R1 et en
CH 17e position le groupement R2#, OH dans lesquels R1 désigne un reste d'hydrocarbure saturé ou non saturé et R2 une chaîne latérale d'hydrocarbure saturée ou non saturée comprenant 1 à 3 atomes de carbone.
De tels composés, de préférence lorsque R2 est différent de R1 et en particulier lorsqu'il désigne une chaîne latérale d'hydrocarbure non sa- turée, telle que l'éthinyle par exemple, possèdent un fort effet inhibiteur sur la croissance des testicules de jeunes râts mâles.
La préparation des composés susdits peut se faire par réaction de composés 3-céto- possédant en 17e position le groupement#R2, dans lequel R2 R3 à la signification indiquée plus haut et R3 peut être aussi un groupe trans- formable en groupe HO, avec des composés ôrgano-métalliques, tels que, par
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exemple, les halogénures d'alcoylwagnésium, les lithium-alcoyles., les acéty- lures alcalins, l'acétylène en présence de métaux alcalins ou de composés de ces métaux tels que les amidures alcalins, les alcoolates alcalins etc.
On peut cependant préparer les mêmes composés d'une manière connue en soi en partant de composés de la série des cyclopentanopolyhydrophénanthrènes qui possèdent en 3e position le groupement R1# dans lequel HO peut
HO aussi être remplacé par un groupe transformable en HO, et en 17e position un groupe céto, par réaction avec des composés organo-métalliques tels que
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les halogénures d,'alaU.1magnésium, les lithium-alcoyles, les acétylures al- calins .
Ce dernier procédé offre certains avantages techniques : Alors que dans le cas de la réaction de composés 3-céto avec les composés organo-métalliques il se forme toujours deux isomères de position qui souvent ne sont pas faciles à séparer, la réaction analogue des composés 17céto se déroule d'une manière presque homogène au point de vue stérique, de sorte qu'il y a absence de séparations difficiles. s Si en 3e et en 17e position il s'agit d'introduire les mêmes restes d'hydrocarbure Rl=R2., on peut aussi employer comme matières premières les composés correspondants de la série des cyclopentanopolyhydrophénanthrènes qui possèdent un groupe céto en 3e et en 17e positions et les faire réagir en même temps avec les composés organo-métalliques.
EXEMPLES.
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la - 3b-méthvl-17ol- éthinvlandrostandiol -(3.17)0
On introduit 10 g de potassium dans environ 3/4 1 d'ammoniaque liquide à environ -70 à 60 de température du bain ét l'on introduit de l'acétylène jusqu'à ce que le potassium ait complètement réagi. Ensuite,
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on laisse couler dans le mélange une solution de 10 g de 36-mêthylandrosta- nol (3) -one (-17) dans 150 cm3 d'éther sec et 150 de dioxane sec et l'on rince ensuite avec enrion 150 cm3 d'éther sec. Ensuite, le vase de réaction est retiré du bain réfrigérant et est abandonné à lui-même pendant une nuit à la température ambiante. Le matin suivante le mélange réactionnel est additionné de 220 cm3 de dioxane et ensuite, pendant qu'on refroidit à la glace, décomposé avec de l'eau puis avec de l'acide sulfurique dilué.
Le produit brut de la réaction précité est séparé à la trompe sur un entonnoirfiltre et lavé jusqu'à réaction neutre. Après recristallisation répétée, dans l'acétate d'éthyle, le 3b-méthyl-17-éthinylandrostandiol-(3,17) pur' fond à 210-211 , [2] D = -30 (dioxane) . '
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2a - 3a-méthvl - 17:.- éthinvlandrostandiol-(3.17)0 On fait réagir et on traite d'une manière analogue 10 g de 3améthylandrostanol,<3>-one-(17>a Après la décomposition à l'acide sulfuri- que dilué, on extrait à l'éther, la solution éthérée est lavée jusqu'à réaction neutre, agitée avec une solution de carbonate de soude et lavée de nouveau jusqu'à réaction neutre. La solution éthérée séchée est évaporée et le résidu est dissous dans du méthanol chaud.
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Après un repos prolongé à froid, le 3a méthyl-l7oC -éthinylandro- standiol -(3,17) cristallise. Après deux recristallisations dans de l'hexa-
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ne-éther, la substance est pure et fond à 163m1bt , D = -29,2 (dioxane).
3o m 3a-1lmd:unéthvlandrostandiol-(31?) A une solution éthérée d.\1iodure de méthylmagnésium (formée de 3g de magnésium, de 10 cm3 d'iodure de méthyle et de 100 cm3 d'éther), on a ajouté goutte à goutte une solution de 5g de 3a- méthylandrostanol-(3)-one-
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(17) dans 100 cm3 d'éther. Ensuite, on a encore chauffé pendant 1 1/2 heure à l'ébullition et on a décomposé le produit de la réaction, refroidi à la température ambianteavec de l'eau et de l'acide sulfurique dilué. Par addition d'éther, la fraction non dissoute du produit de la réaction a été mise en solution et celle-ci a été lavée successivement avec de l'eau, avec une solution d'hyposulfite et de nouveau avec de l'eau.
A partir du résidu restant après évaporation de l'éther, on obtient après recristallisation répétée dans l'acétone, du 3a,, 17Ó- diméthylandrostandiol -(3,17) d'un point de fusion de 206-207-208 .
4.- 3b. 17Ó-dimthvlandrostandiol -(3,17).
5g de 3b-méthylandrostanol-(3)-one (17) sont, d'une manière analo- gue,mis en réaction avec de l'iodure de méthylmagnésium et traitéso Du pro- duit brut de la réaction, on tire, par recristallisation dans le méthanol et l'acétate d'éthyle, du 3b, 17-diméthylandrostandiol-(3,17) d'un point de fusion de 215 à 217 o
REVENDICATIONS.
1. - Procédé de fabrication d'alcools de la série des cyclopenta- nopolyhydrophénanthrènes qui possèdent en 3e position le groupement R1# et
HO en 17e position le groupement R2#
HO dans lesquels Rl désigne un reste d'hydrocarbure saturé ou non saturé et R2 une chaîne latérale d'hydrocarbure saturée ou non saturée comprenant 1 à 3 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'on fait réagir des composés de la même série qui possèdent en 3e position le groupement R1 dans lequel R1 a la même signification que ci-dessus et R4 désigne un groupe HO ou un groupe transformable en groupe HO, et en 17e position un groupe céto, d'une maniè- re connue en soi avec des composés organo-métalliques tels que les halogé- nures d'alcoylmagnésium, les lithium-alcoyles, les acétylures alcalins.
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METHOD OF MANUFACTURING ALCOHOLS OF THE CYCLOPENTANOPOLYHYDROPHENAN- SERIES
THRENES AND NEW PRODUCTS OBTAINED.
According to the present invention, it has been found that it is possible to arrive at new steroid compounds which, in contrast to the sterol * compounds - known ones having a tertiary alcohol group in the 17th position, exhibit antihormonal activity, that is to say - say an effect opposite to that of ordinary sex hormones. Compounds of this type have the structure or backbone of cyclopentanopolyhydrophenanthrenes and possess in
3rd position the group R1 and in
CH 17th position is the group R2 #, OH in which R1 denotes a saturated or unsaturated hydrocarbon residue and R2 a saturated or unsaturated hydrocarbon side chain comprising 1 to 3 carbon atoms.
Such compounds, preferably when R2 is different from R1 and in particular when it denotes an unsaturated hydrocarbon side chain, such as ethinyl for example, have a strong inhibitory effect on the growth of young testes. male rasts.
The preparation of the aforementioned compounds can be carried out by reaction of 3-keto compounds having in the 17th position the group # R2, in which R2 R3 has the meaning indicated above and R3 can also be a group convertible into an HO group, with organo-metallic compounds, such as, by
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example, alkyl magnesium halides, lithium alkyls, alkali acetyls, acetylene in the presence of alkali metals or compounds of these metals such as alkali amides, alkali alcoholates, etc.
However, the same compounds can be prepared in a manner known per se, starting from compounds of the series of cyclopentanopolyhydrophenanthrenes which have in the 3rd position the group R1 # in which HO can
HO also be replaced by a group convertible into HO, and in 17th position a keto group, by reaction with organometallic compounds such as
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magnesium halides, lithium alkyls, alkaline acetylides.
The latter process offers certain technical advantages: While in the case of the reaction of 3-keto compounds with organometallic compounds two positional isomers are always formed which often are not easy to separate, the analogous reaction of 17 keto compounds proceeds in an almost sterically homogeneous manner, so that there is no difficult separation. s If in 3rd and 17th position it is a question of introducing the same hydrocarbon residues Rl = R2., it is also possible to use as starting materials the corresponding compounds of the series of cyclopentanopolyhydrophenanthrenes which have a keto group in 3rd and second. 17th positions and make them react at the same time with the organometallic compounds.
EXAMPLES.
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la - 3b-methvl-17ol- ethinvlandrostandiol - (3.17) 0
10 g of potassium are introduced into about 3/4 l of liquid ammonia at about -70 to 60 bath temperature and acetylene is introduced until the potassium has completely reacted. Then,
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a solution of 10 g of 36-methylandrostanol (3) -one (-17) in 150 cm3 of dry ether and 150 of dry dioxane is allowed to flow into the mixture and is then rinsed with 150 cm3 of dry ether. Then, the reaction vessel is removed from the cooling bath and is left on its own overnight at room temperature. The following morning the reaction mixture is added with 220 cm3 of dioxane and then, while cooling in ice, decomposed with water and then with dilute sulfuric acid.
The aforementioned crude reaction product is pumped off on a filter funnel and washed until neutral reaction. After repeated recrystallization, from ethyl acetate, pure 3b-methyl-17-ethinylandrostandiol- (3,17) melts at 210-211, [2] D = -30 (dioxane). '
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2a - 3a-méthvl - 17: .- ethinvlandrostandiol- (3.17) 0 React and treat in a similar manner 10 g of 3 amethylandrostanol, <3> -one- (17> a After decomposition with sulfuri acid - that diluted, extracted with ether, the ethereal solution is washed until neutral reaction, stirred with sodium carbonate solution and washed again until neutral reaction. The dried ethereal solution is evaporated and the residue is dissolved in hot methanol.
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After a prolonged cold stand, 3a methyl-17oC -ethinylandro-standiol - (3,17) crystallizes. After two recrystallizations from hexa-
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ne-ether, the substance is pure and melts at 163m1bt, D = -29.2 (dioxane).
3o m 3a-11md: unéthvlandrostandiol- (31?) To an ethereal solution of methylmagnesium iodide (formed of 3g of magnesium, 10 cm3 of methyl iodide and 100 cm3 of ether) was added dropwise. a solution of 5g of 3a-methylandrostanol- (3) -one- dropwise
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(17) in 100 cm3 of ether. Then, it was further heated for 1 1/2 hour at boiling and the reaction product was decomposed, cooled to room temperature with water and dilute sulfuric acid. By addition of ether, the undissolved fraction of the reaction product was dissolved and this was washed successively with water, with hyposulfite solution and again with water.
From the residue remaining after evaporation of the ether, after repeated recrystallization from acetone, there is obtained 3a ,, 17O-dimethylandrostandiol - (3.17) with a melting point of 206-207-208.
4.- 3b. 17Ó-dimthvlandrostandiol - (3.17).
5g of 3b-methylandrostanol- (3) -one (17) are similarly reacted with methylmagnesium iodide and treated. From the crude product of the reaction is obtained by recrystallization in methanol and ethyl acetate, 3b, 17-dimethylandrostandiol- (3,17) with a melting point of 215 to 217 o
CLAIMS.
1. - Process for the manufacture of alcohols of the series of cyclopentanopolyhydrophenanthrenes which have in the 3rd position the group R1 # and
HO in 17th position the group R2 #
HO in which Rl denotes a saturated or unsaturated hydrocarbon residue and R2 a saturated or unsaturated hydrocarbon side chain comprising 1 to 3 carbon atoms, characterized in that compounds of the same series which possess in the 3rd position the group R1 in which R1 has the same meaning as above and R4 denotes an HO group or a group convertible into an HO group, and in the 17th position a keto group, in a manner known per se with organometallic compounds such as alkylmagnesium halides, lithium alkyls, alkali acetylides.