BE519855A - - Google Patents

Description

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  PERFECTIONNEMENTS AUX DERIVES DE PIPERAZINE ET A LEUR FABRICATION. 



   La présente invention se rapporte aux dérivés de pipérazine et à leur fabrication. 



   On a trouvé que certains sels quaternaires dérivés de la pipérazine possèdent des propriétés spasmolytiques marquées et diminuent particulièrement les mouvements excessifs du muscle intestinal. Ces substances peuvent être représentées par la formule générale 
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 où Y est un radical phényl- ou cyclohexyl-, R est un groupe méthyl- ou de l'hydrogène et R' et R" sont des groupes alkyl-comptant de 1 à 3 atomes de carbone et où la somme des atomes de carbone de la molécule est au moins 20 et pas plus de 23 et X- est l'anion d'un acide qui n'est pas toxique par lui-même. X- peut être par exemple un iodure, un bromure, un chlorure, un sulfate, un éthyl-sulfonate ou un malate.

   La nature de l'anion, à condition qu'il ne soit pas toxique, n'a pas d'influence sur l'action physiôlogique et c'est pourquoi tous les anions non toxiques sont considérés comme équivalents. Comme les composés contiennent un second atome d'azote basique, un 

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   équivalent supplémentaire d'acide peut leur être liée Ces sels d'addition acides sont généralement plus solubles dans l'eau mais ne présentent pas d'avantages particuliers et sont également considérés comme équivalents aux composés   de la formule I. 



   Ces sels quaternaires sont avantageusement préparéspar quater- nisation des bases tertiaires correspondantes de la formule générale 
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 avec un composé de la formule R"X, R, R' et R" étant pris dans le sens indiqué plus haut, bien qu'il soit également possible dans les cas où R' et R" sont semblables, de faire réagir des composés de la pipérazine de la formule générale 
 EMI2.2 
 avec deux moles d'un composé de la formule R"X en présence d'une base faible comme le carbonate de potassium. 



   Certaines des bases tertiaires correspondantes, notamment 
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 la benzhydryl-méthyl-pipérazine et la N-méthyl-N' (c-cyclohexyl-benzyl) pipérazine sont des substances connues (voir Baltzly, DuBreuil, Ide and Lorz, Journal of Organic Chemistry, Volume 14, page 775 (1949) et également Hamlin, Weston, Fischer and Michaels, Journal of American Chemical Society, Volume 71, page 2731 (1949). Les 1-benzhydryl- et 1-(X-cyclohexyl-ben- 
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 zyl)-2,4,5-triméthyl pipérazines peuvent être obtenues par des procédés ana- logues à partir de 2,5-diméthyl-pipérazine. 



   La présente invention comprend donc un procédé de préparation de sels quaternaires de la formule générale I dans lequel on fait réagir les bases tertiaires correspondantes de la formule générale II, dans le cas où R'et R" sont semblables, des composés de pipérazine de la formule générale III avec un composé de la formule R"X. 



   L'invention est décrite ci-après avec référence aux exemples qui suivent dans lesquels toutes les températures sont indiquées en degrés Centigrades. 



  EXEMPLE 1. 
 EMI2.5 
 



  Iodure de 1.1.2.5-tétraméthyl-4-benzhvdrvl--oipérazinium a) On dissout 40 gr. de chlorure de benzhydryle et 34,5 gr. de   2,5-diméthyl-pipérazine   dans 100 cm3 de dioxanne et on chauffe pendant 14 

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 heures au bain de vapeur. La plus grande partie du dioxanne est ensuite chassée par distillation et la matière résiduelle est dissoute dans l'éther et lavée à l'eau jusqu'à ce que les eaux de lavage soient neutres. L'extraction par l'acide sépare le produit des matières neutres et la 2,5-diméthyl- 4-benzhydryl-pipérazine précipite par basification. On la porte dans 1' éther,on la sèche sur le carbonate de potassium et on la distille sous 0,07 mm. de pression.

   La base ainsi obtenue fond à   82,5-83    et forme un monochlorhydrate fondant à 195-196 . b) Cette base est chauffée au bain de vapeur avec 1,5 mole de formaldéhyde (sous forme de solution de formol) et 2,5 moles d'acide formique. Après 5 heures au bain de vapeur, on ajoute un excès d'acide chlorhydrique et on fait évaporer la solution dans le vide. Le sel résiduel est dissous dans l'eau et la base libérée par addition d'un alcali, portée dans 1' éther et séchée sur du carbonate de potassium. La base ne cristallise pas facilement mais forme un monochlorhydrate fondant à 164 . 



  Ainsi préparée, elle convient pour d'autres travaux. c) On dissout la   1,2,5-triméthyl-4-benzhydryl-pipérazine   dans l'éther absolu et on ajoute un peu moins d'an équivalent d'iodure de méthyle. Après repos jusqu'au lendemain, la   méthiodure   cristallin séparé est recueilli et recristallisé de mélanges éthanol-acétate d'éthyle. Il fond avec décomposition à 220 . 



   La méthiodure peut être transformé en méthochlorure par 1' action de chlorure d'argent de la façon habituelle. En variante, la quaternisation peut être exécutée par le bromure Je méthyle ou le diméthyl-sulfate, ce qui donne respectivement le bromure ou le méthyl-sulfate correspondant. 



  EXEMPLE   2.   
 EMI3.1 
 



  Iodure de 1 2 -tr' ' 1-1-'th 1- -be zh 1- i 'r ï . 



   La quaternisation de la base tertiaire de l'exemple 1 b) par 1' iodure d'éthyle fournit l'éthiodure correspondant qui fond à 201-202  après recristallisation d'un mélange éthanol/éther. 



    EXEMPLE 3.    
 EMI3.2 
 



  Iodure de 1 1-d.i-'th -di 't 1- -benzh d 1 i 'r zi i . 



   On dissout   4   gr. de   2,5-diméthyl-4-benzhydryl-pipérazine   (de l'exemple 1 a) dans 20 cm3 de méthanol, on ajoute 4,7 gr. d'iodure d'éthyle et 3 gr. de carbonate de potassium. Le mélange de réaction est chauffé à reflux pendant 20 heures, la plus grande partie du méthanol est chassée par distillation et on ajoute 10 cm3 d'eau. Par refroidissement, le sel quaternaire, l'iodure de   1,1-di-éthyl-2,5-diméthyl-4-benzhydryl-pipérazi-   nium se sépare. Il est repurifié par cristallisation d'un mélange éthanol/ éther et fond alors à 190  avec décomposition. 



  EXEMPLE   4.   
 EMI3.3 
 



  Iodure de ' 1- ' h --be zh d 1- i ér ini 
On dissout un centième de mole (2,66 gr. ) de benzhydrylmé- thyl-pipérazine dans 10 cm3 d'éther et on ajoute la solution à 20 cm3 d'une solution 0,5 molaire d'iodure d'éthyle dans l'éther. 



    Par refroidissement, l'iodure quaternaire se sépare. Recristallisé de l'éthanol absolu, il fond à 225-226 . Une nouvelle cristallisation porte le   point de fusion à 228 . 

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   EXEMPLE 5.    
 EMI4.1 
 



  Iodure de 1-éthvl-l-méthyl-A-f c( -cvclohex\rl-benzvl) .. ninérazinium. 



  On ajoute 1,5 gr. de 1-méthyl-4-(OC-cyclohexyl-benzyl)pipéra- zine à 11 cm3 d'une solution 0,5 molaire d'iodure   d',éthyle.   



  Par repos, il se sépare une matière solide qu'on recristallise de l'éthanol absolu et qui fond alors à   173-174 .   



  EXEMPLE 6. 
 EMI4.2 
 



  Iodure de 1,l-diéthvl-4-benzhzdrvl-DiDérazinivw. 



   On dissout 4 gr. de benzhydryl-pipérazine dans environ 10 cm3 de benzène et on ajoute 5,2 gr. d'iodure d'éthyle. On ajoute 7 gr. de carbonate de potassium et 5 cm3 d'eau et on chauffe le mélange de réaction à reflux pendant 6 jours. Le mélange obtenu est refroidi et la partie solide séparée   par.filtration   et lavée successivement à l'eau et à l'éther. Après cristallisation à partir d'eau le composé fond avec décomposition à   254-255    et ce point de fusion n'est pas modifié par de nouvelles cristallisations à partir d'eau et de mélanges   éthanol-éther.   



   D'autres composés préparés par des procédés analogues et cités pour l'illustration de l'invention sont 
 EMI4.3 
 7. Bromure de 1.,l-diéthyl-4-benzhydryl-pipérazinium. 8. Bromure de 1,1-diéthyl-4-(Ó -cyclohexyl-benzyl) pipérazinium. 
 EMI4.4 
 



  9. Chlorure de 1,1,z,5-tétraméthyl-l-( -cyclohel-benzyl) pipérazinium. 



  10. Sulfate de 1,2.5-triméthyl-1-éthyl 4-( c -cyclohexyl-benzyl)pipérazinium. 



  11. Chlorure de 2,5-diméthyl-1,l-diéthyl-4-( 0( -cyelohexyl- carbinyl)pipérazinium. 



   12. Iodure de   1-isopropyl-1-méthyl-4-(     c-cyclohexyl-   benzyl)pi- pérazinium, p.f. 194 . 
 EMI4.5 
 13. Iodure de l,l-diéthyl-4-(   -cyclohexyl-benzyl) pipérazi- nium, p.f.  195 .   



   14. Iodure de   l-isopropyl-l-méthyl-4-benzhydryl-pipérazinium,   p.f. 238 . 



   15. Iodure de l-méthyl-1-propyl-(Ó-   cyclohexyl-benzyl)     pipérazinium,   p.f.   182 .  

Claims (1)

1. REVENDICATION.- Procédé de préparation de sels quaternaires de la formule générale. EMI4.6 <Desc/Clms Page number 5> où Y est un radical phényl- ou cyclohexyl-, R est un groupe méthyl- ou de l'hydrogène et R' et R" sont des groupes alkyl-comptant de 1à 3 atomes de carbone et où la somme des atomes de carbone dans la molécule est au moins 20 et pas plus de 23 et X- est l'anion d'un acide qui n'est pas toxique lui même, caractérisé en ce qu'on fait réagir les bases tertiaires correspondantes de la formule générale. EMI5.1 ou dans le cas où R' et R" sont des composés de pipérazine analogues de la formule générale EMI5.2 avec un composé de la formule R"X.