<Desc/Clms Page number 1>
PROCEDE DE PREPARATION D'UNE BETA-AMINOPROPIONAMIDE ET DE SES SELS.
La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'une nouvelle beta-aminopropionamide de formule :
EMI1.1
qui fond à 115-120 C et dont le chlorhydrate a un point de fusion de 199-200 C.
Cette oxyisopropylamide montre des propriétés pharmacologiques précieuses,. par exemple, elle agit de la même manière que la Methergin, mais elle possède une toxicité sous-cutanée notablement plus basse que cette dernière. Elle montre notamment une forte contraction à l'utérus isolé déjà aux concentrations inférieures à 10-1 @ par cm3 de liquide de bain. A l'opposé de la Methergin, l'oxyisopropylamide I ne possède aucune activité adrenolytique.
G. B. Marini-Bettolo, S. Chiavarelli et F. Bovet-Nitti ont obtenu par réaction de la N-méthyl-N- [1,2,3,4-tétrahydronaphtyl-(2)] -amine avec la N-(2'-oxyisopropyl)-beta-bromopropionamide une substance bouillant à 150- 165 C sous 0,5 mm dont le chlorhydrate fond vers 100 C et à laquelle ils donnent la constitution I [ G.81, p. 587 (1951)}.
D'après ces constantes physiques, I'oxyisopropylamide trouvée par G. B. Marini et ses collaborateurs ne peut pas être identique à la substance I que l'on vient de trouver. Pour ces deux composés différents, il peut s'agir éventuellement de stéréoisomères',
<Desc/Clms Page number 2>
On exécute de la manière suivante le procédé faisant l'objet de la présente invention : par réaction d'une N-(oxyisopropyl)acrylamide de formule :
EMI2.1
dans laquelle R représente un radical facilement séparable par hydrogénolyse, par exemple un radical benzyle, benzhydryle, trityle, avec la N-méthyl-N- [1,2,3,4-tétrahydronaphthyl-(2)] -amine en présence d'une base d'ammonium quaternaire, on obtient l'oxyisopropylamide de l'acide beta-aminopropinique substitué correspondant et on sépare ensuite le radical R du produit de la réaction par hydrogénation catalytique.
On peut encore modifier le procédé décrit en faisant réagir, au lieu d'une acrylamide II, un composé qui dans les conditions de la réactionpermet d'aboutir à une acrylamide, à savoir par exemple une btea-halogénopropionamide en présence de base de naphtylamine en excès ou une béta-oxy-propionamide. Comme base d'ammonium quaternaire,, nécessaire comme accélérateur de condensation, on utilise par exemple une base de tétraalkylammonium ou de trialkylbenzylammonium.
La scission hydrogénolytique du radical R se fait de préférence en solution alcoolique acide, par exemple en solution éthylique chlorhydrique, avec de l'hydrogène en présence de charbon palladié.
L'hydrogénation étant achevée, on peut isoler l'oxyisopropylamide libre à l'état de base ou la convertir en sel d'un acide. Les sels d'acides, par exemple le chlorhydrate et aussi le citrate, conviennent bien pour purifier la base et peuvent servir à la préparation de solutions injectables.
Exemple a) - On dissout 100 g de l-benzyloxy-2-aminopropane (point d'ébullition : 114-115 C sous 13 mm) et 92 g de triéthylamine dans 80 cm3 d'éther absolu. A cette solution on ajoute goutte à goutte, tout en agitant -et refroidissant, 55 g de chlorure d'acrylyle dans 500 cm3 d'éther absolu. On agite pendant une heure, sépare par filtration sous vide le chlorhydrate de triéthylamine, agite la solution éthérée avec une solution diluée de carbonate de sodium et de l'eau,puis on sèche. Après avoir chassé l'éther, on distille sous vide poussé.
On obtient la N-[1-benzyloxypropyl-(2)] acrylamide sous forme d'une huile incolore, bouillant à 138-140 C sous 0,08 mm et qui, après repos prolongé, se solidifie en cristaux fondant à 27-30 C. b) - On peut encore obtenir la N-(2-benzyloxyisopropyl) acrylamide de la manière suivante : on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 45 minutes avec agitation et en l'absence d'humidité entre-5 et -10 C, 15,4 g de chlorure de beta-chloropropionyle, en solution dans 60 cm3 de benzène absolu, dans un mélange de 20,0 g de 1-benzyloxy-2-aminopropane, 30,6 g de triéthylamine et 60 cm3 de benzène absolu. On agite pendant une heure à 20 C, puis ensuite pendant une heure à la température d'ébullition.
On sépare par filtration sous vide le précipité de chlorhydrate de triéthylamine et on l'extrait au benzène. On chasse par vaporisation le benzène des solutions benzéniques réunies et on fractionne le résidu sous vide poussé. On obtient en moyenne un rendement de 80% en N-(2-benzyloxyisopropyl) acrylamide pure. c) - On chauffe au bain de vapeur pendant 16 heures 20 g de l'acrylamide obtenue suivant a) ou b), avec 29,4 g de N-méthyl-N-[1,2,3,4-tétrahydronaphtyl (2)] -amine et quelques gouttes d'hydroxyde de triméthylben- zylammonium. Après refroidissement on triture le mélange réactionnel avec 300 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, jusqu'à consistance épaisse.
On filtre sous vide la pâte cristalline formée, lave avec de l'acide chlorhydrique 2N et un,
<Desc/Clms Page number 3>
peu d'eau et on dissout ensuite dans 600 cm3 d'eau chaude. Après filtration avec du charbon on ajoute 10 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et on refroi-
EMI3.1
dit. On obtient ainsi 23,à 24 g de chlorhydrate de la (2-benyloxyisoprop-yl) amide de l'acide Nméthyl N C 1,2,3,ltétrahydrQnaphtyl(2)-béta-aminopro- pionique, soit 60% de la théorie. Le sel ainsi préparé formede petits cristaux lamellaires blancs à partir d'éthanol, fondant à 214-215 C
EMI3.2
Analyse : Cz4H33 zN2Cl (416, 9 N : calc. 6,72% trouvé 6,91% Cl: 8,50% " 8,73% d) - On hydrogénise à 20 C sous la pression normale 8 g du composé obtenu en c) dans 70 cm3 d'éthanol pur avec une pointe de spatule de charbon palladié à 5%.
Après peu de temps l'absorption d'une mole d'hydrogène est achevée. On filtre sous vide le catalyseur, neutralise le,filtrat avec de la soude caustique concentrée et évapore sous vide. On reprend le résidu avec
EMI3.3
du benzène ou du chloroforme, évapore'l'éluat et triture le résidu avec de l'éther. On recristallise la masse épaisse à partir d'ester acétique ou d'acétone. On obtient ainsi 5 à 6 g de la (2-oxyisopropyl)amide de l'acide N-
EMI3.4
métYyl I- 1,,3,4-tétralydronaphtyl-(z) ¯ - bgta-aminopropionique. Tel qu'il est obtenu, le composé fond vers 115-120 C; son chloroplatinate recristallisé à partir d'alcool fond à 175-177 C, et son chlorhydrate, recristallisé à partir d'alcool, fond à 199-200 C.
Analyse de la base : C17H26O2N2 (290,39) calc. C 70,31 H 9,02 N 9,65% trouvé:C 70,40 H 9,22 N 9,65% Analyse du chlorhydrate : C17H2702N2C1 (326,86) calc. : N 8,57 trouvé N 8,62% " Cl 10,85 " Cl lo,73%
EMI3.5
Analyse du chloroplatinate :
C 34 H 54 0 4 N 4 CI 6 Pt (990,77) cale. N 5,65 trouvé N 5,37% " Cl 21,47 " Cl 12,42%
REVENDICATIONS. l.- Procédé de préparation d'une nouvelle bêta-aminopropionamide de formule :
EMI3.6
qui à l'état libre fond à 115-120 C et à l'état de chlorhydrate à 199-200 C, caractérisé en ce qu'on fait réagir une N-(oxyisopropyl)acrylamide de formule :
EMI3.7
dans laquelle R représente un radical facilement séparable par bydrogénolyse,
EMI3.8
avec de la N-méthyl-N 1,2,3,4-tétrahydronaphtyl-(2)] amine en présence d'une base d'ammonium quaternaire pour obtenir l'oxyisopropylainide de l'acide
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
<Desc / Clms Page number 1>
PROCESS FOR PREPARING A BETA-AMINOPROPIONAMIDE AND ITS SALTS.
The present invention relates to a process for preparing a novel beta-aminopropionamide of formula:
EMI1.1
which melts at 115-120 C and whose hydrochloride has a melting point of 199-200 C.
This oxyisopropylamide shows valuable pharmacological properties. for example, it acts in the same way as Methergin, but it has a significantly lower subcutaneous toxicity than the latter. It shows in particular a strong contraction in the isolated uterus already at concentrations of less than 10-1 @ per cm3 of bath liquid. In contrast to Methergin, oxyisopropylamide I has no adrenolytic activity.
GB Marini-Bettolo, S. Chiavarelli and F. Bovet-Nitti obtained by reaction of N-methyl-N- [1,2,3,4-tetrahydronaphthyl- (2)] -amine with N- (2 ' -oxyisopropyl) -beta-bromopropionamide a substance boiling at 150-165 C under 0.5 mm, the hydrochloride of which melts at around 100 C and to which they give the constitution I [G.81, p. 587 (1951)}.
According to these physical constants, the oxyisopropylamide found by G. B. Marini and his co-workers cannot be identical to the substance I which has just been found. For these two different compounds, they may possibly be stereoisomers',
<Desc / Clms Page number 2>
The process forming the subject of the present invention is carried out in the following manner: by reaction of an N- (oxyisopropyl) acrylamide of formula:
EMI2.1
in which R represents a radical easily separable by hydrogenolysis, for example a benzyl, benzhydryl, trityl radical, with N-methyl-N- [1,2,3,4-tetrahydronaphthyl- (2)] -amine in the presence of ' a quaternary ammonium base, the corresponding substituted beta-aminopropinic acid oxyisopropylamide is obtained and the radical R is then separated from the reaction product by catalytic hydrogenation.
The process described can also be modified by reacting, instead of an acrylamide II, a compound which, under the reaction conditions, makes it possible to produce an acrylamide, namely for example a btea-halopropionamide in the presence of a naphthylamine base in excess or a beta-oxy-propionamide. As the quaternary ammonium base necessary as a condensation accelerator, for example a tetraalkylammonium or trialkylbenzylammonium base is used.
The hydrogenolytic cleavage of the radical R is preferably carried out in acidic alcoholic solution, for example in hydrochloric ethyl solution, with hydrogen in the presence of palladium on carbon.
When the hydrogenation is complete, the free oxyisopropylamide can be isolated in the base state or converted to the salt of an acid. Salts of acids, for example the hydrochloride and also the citrate, are well suited for purifying the base and can be used in the preparation of injectable solutions.
Example a) - 100 g of 1-benzyloxy-2-aminopropane (boiling point: 114-115 ° C. at 13 mm) and 92 g of triethylamine are dissolved in 80 cm3 of absolute ether. To this solution is added dropwise, while stirring -and cooling, 55 g of acrylyl chloride in 500 cm3 of absolute ether. Stir for one hour, filter off the triethylamine hydrochloride under vacuum, stir the ethereal solution with dilute sodium carbonate solution and water, then dry. After having driven off the ether, it is distilled under high vacuum.
N- [1-Benzyloxypropyl- (2)] acrylamide is obtained in the form of a colorless oil, boiling at 138-140 C under 0.08 mm and which, after prolonged standing, solidifies into crystals melting at 27-30. C. b) - N- (2-benzyloxyisopropyl) acrylamide can also be obtained as follows: add dropwise, over 45 minutes with stirring and in the absence of humidity between -5 and -10 C, 15.4 g of beta-chloropropionyl chloride, dissolved in 60 cm3 of absolute benzene, in a mixture of 20.0 g of 1-benzyloxy-2-aminopropane, 30.6 g of triethylamine and 60 cm3 of absolute benzene. Stirred for one hour at 20 ° C., then for one hour at the boiling point.
The precipitate of triethylamine hydrochloride is filtered off under vacuum and extracted with benzene. Benzene is vaporized off from the combined benzene solutions and the residue is fractionated under high vacuum. An average yield of 80% of pure N- (2-benzyloxyisopropyl) acrylamide is obtained. c) - 20 g of the acrylamide obtained according to a) or b) are heated in a steam bath for 16 hours, with 29.4 g of N-methyl-N- [1,2,3,4-tetrahydronaphthyl (2 )] -amine and a few drops of trimethylbenzylammonium hydroxide. After cooling, the reaction mixture is triturated with 300 cm3 of 2N hydrochloric acid, until thick.
The crystalline paste formed is filtered under vacuum, washed with 2N hydrochloric acid and a,
<Desc / Clms Page number 3>
little water and then dissolved in 600 cm3 of hot water. After filtration with charcoal, 10 cm3 of concentrated hydrochloric acid are added and the mixture is cooled.
EMI3.1
said. In this way 23.24 g of (2-benyloxyisoprop-yl) amide hydrochloride of N-C 1,2,3, tetrahydrQnaphthyl (2) -beta-aminopropionic acid is obtained, ie 60% of theory. The salt thus prepared forms small white lamellar crystals from ethanol, melting at 214-215 C
EMI3.2
Analysis: Cz4H33 zN2Cl (416.9 N: calc. 6.72% found 6.91% Cl: 8.50% "8.73% d) - 8 g of the compound obtained in are hydrogenated at 20 ° C. under normal pressure. c) in 70 cm3 of pure ethanol with a spatula tip of 5% palladium on carbon.
After a short time the absorption of one mole of hydrogen is completed. The catalyst is filtered off under vacuum, neutralized, the filtrate with concentrated caustic soda and evaporated in vacuo. The residue is taken up with
EMI3.3
benzene or chloroform, evaporate the eluate and triturate the residue with ether. The thick mass is recrystallized from acetate ester or acetone. In this way 5 to 6 g of the (2-oxyisopropyl) amide of the N- acid are obtained.
EMI3.4
methyl I- 1,, 3,4-tetralydronaphthyl- (z) ¯ - bgta-aminopropionic. As obtained, the compound melts at about 115-120 C; its chloroplatinate recrystallized from alcohol melts at 175-177 C, and its hydrochloride, recrystallized from alcohol, melts at 199-200 C.
Analysis of the base: C17H26O2N2 (290.39) calc. C 70.31 H 9.02 N 9.65% found: C 70.40 H 9.22 N 9.65% Analysis of the hydrochloride: C17H2702N2C1 (326.86) calc. : N 8.57 found N 8.62% "Cl 10.85" Cl lo, 73%
EMI3.5
Chloroplatinate analysis:
C 34 H 54 0 4 N 4 CI 6 Pt (990.77) hold. N 5.65 found N 5.37% "Cl 21.47" Cl 12.42%
CLAIMS. l.- Process for preparing a new beta-aminopropionamide of formula:
EMI3.6
which in the free state melts at 115-120 C and in the hydrochloride state at 199-200 C, characterized in that an N- (oxyisopropyl) acrylamide of formula is reacted:
EMI3.7
in which R represents a radical which can easily be separated by bydrogenolysis,
EMI3.8
with N-methyl-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl- (2)] amine in the presence of a quaternary ammonium base to obtain the oxyisopropylainide of the acid
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.