<Desc/Clms Page number 1>
Perfectionnements à la préparation de dérivés de sulfonamide.
Cette invention concerne des perfectionnements à la préparation de dérivée de sulfonamide de quinoxalines.
Un composé Nl-(2-quinoxalyl)sulfanilamide (ou 2-sulfanila- mide-quinoxaline) est déjà connu, renseigné comme possédant une activité antibactérielle et comme étant éliminé plus lentement du système sanguin que certaines autres sulfonamides plus communément connues, telles que la sulfanilamide.
La présente invention a pour but de produire certains composés nouveaux qui, bien que chimiquement apparentés à la Nl-(2'-quinoxalyl) sulfanilamide, ont été trouvés par des recherchas et des expériences, être plus puissants que ce composé connu dans la lutte contre des bactéries causant certaines maladies.
Les composés à la préparation desquels se rapporte la présente invention, sont des sulfanilamides substituées par un radi-
<Desc/Clms Page number 2>
cal quinoxalyl, dans lesquelles un groupe alkyle inférieur.. (expression désignant un groupe alkyle renfermant jusque 5
EMI2.1
atomes de carbone) est fixé au noyau de quinoxaline (de préfé- rence en position 3) ou dans lesquelesle restant de la molécule'
EMI2.2
de quinoxalyl-sulfanilamide est modifié d'autre façon par rapport à celle de Nl-(2e-quînoxalyl)sulfanilamide par fixation du groupe sulfanilamide au groupe quinoxaline dans le noyau ben- .
zénique de ce dernier (au lieu de l'être en position 2), ou à la fois par fixation du radical (sulfanilamido) au groupe quino- xaline dans le noyau benzénique de ce dernier et introduction d'un groupe alkyle inférieur dans une autre position du noyau de quinoxaline où cette substitution est possible.
Dans la mesure où les recherches effectuées jusqu'à pré- sent l'ont montré,, le composé préféré est la Nl-(3'-méthyl-2'- quinoxalyl) sulfanilamide (qui peut aussi être dénommée la
EMI2.3
2-sulfanilamid o-3-méthyl-quinoxaline).
EMI2.4
Ce composé préféré possède la propriété unique, jusqu'à présent, d'avoir -une activité supérieure à ce qui a été publié antérieurement pour toute autre sulfonamide pour la prévention de la mort de souris ayant subi une infection intracérébrale par une série de doses léthales de Haemophilus pertussis (orga- nisme provoquant la coqueluche).
Ainsi, dans une série d'expériences contrôlées effectuées sur des souris Infectées par des doses égales de Haemophilus pertussis, on a constaté que le composé connu 2-sulfanilamido quinoxaline est 6 fois plus toxique que le nouveau composé @
EMI2.5
Nl-(3éméthyl-2'-qvinoxalyl) sulfanilamide; que pour toutes les doses, le nouveau composé atteint des concentrations plus élevées
<Desc/Clms Page number 3>
dans le sang que le composé connu; et qu'il est beaucoup plus efficace pour protéger les souris contre l'organisme infectieux, comme le montrent les chiffres qui suivent:
EMI3.1
<tb>
<tb> Dose <SEP> m.g. <SEP> Jours <SEP> de <SEP> Nombre <SEP> Nombre
<tb> par <SEP> traitement <SEP> de <SEP> moyen <SEP> de
<tb> jour. <SEP> par <SEP> le <SEP> souris <SEP> jours <SEP> de
<tb> @ <SEP> remède. <SEP> ¯¯¯¯¯¯ <SEP> survie.
<tb>
Composé <SEP> connu <SEP> 1.25 <SEP> 12 <SEP> 17 <SEP> 9.7
<tb> 0.3 <SEP> 12 <SEP> 6 <SEP> 3.0
<tb> Nouveau <SEP> composé <SEP> 1.25 <SEP> 6 <SEP> 17 <SEP> 15.0
<tb> 0.3 <SEP> 6 <SEP> 5 <SEP> 9.0
<tb>
Ainsi donc, une durée de traitement plus courte auve le nouveau composé et une dose plus faible suffissent pour assurer une protection équivalente contre l'organisme infectieux.
L'invention comprend la production des sulfanilamido-qui- noxalines définies plus haut par couplage l'un à l'autre des dérivés halogénés ou aminés de quinoxaline et de sulfanflamide ou d'un halogénure d'acyl sulfanilyle par les méthodes habituelles de formation des dérivés hétérocycliques de sulfanilamide, par exemple par traitement l'un par l'autre de 2-cbloro-3-méthylquinoxaline et sulfanilamide, ou de 2-amino-3-méthyl-quinoxaline et chlorure d'acétylsulfanilyle suivi d'hydrolyse pour éliminer le groupe acétyle.
D'autres objets de l'invention ressortent de considérations se rapportant aux exemples représentatifs suivants.
EXEMPLE 1.-
42 grs de sulfate de glyoxal sont ajoutés par petites quantités à une solution chaude de 25 grs de dichlorhydrate de 1:2:3-triaminobenzène dans 800 cm3 de solution aqueuse à 10% de carbonate de sodium. Le mélange est porté à l'ébullition à reflux pendant l1/2 heure, refroidi et extrait par l'éther dans un appareil d'extraction continu.
En éliminant l'éther, le monohydrate de 5-aminoquinoxaline reste comme résidu sous forme d'une huile qui se solidifie, et après cristallisation à partir
<Desc/Clms Page number 4>
de pétrole léger, bouillant à 40-60 C, forme des tablettes jaune: pâle fondant à 87-88 Ce La base anhydre fond à 96-95 Ce
33 grammes de monohydrate de 5-aminoquinoxaline dans 600 cm3 de pyridine sont traités par 58 grs de chlorure d'acétylsulfanilyl et chauffés pendant 11/2heure sur un bain d'eau. La solution est alors refroidie et versée dans de l'eau glacée, et le précipité brun-rouge de N4-acétyl-N1-(5'-quinoxaly1) sulfanilamide est filtré et recristallisé à partir d'alcool aqueux.
Il forme des cristaux jaune pâle, fondant à 228-260 ce
34 grammes de ce dérivé acétyle sont chauffés à reflux pendant 11/2 heure avec 160 cc de solution à 5% d'hydroxyde de sodium et pendant ce temps, un corps solide de dépose. 240 cm3 d'eau sont ajoutés et le chauffage est continué pendant 2 nouvelles heures. La solution est refroidie et acidifiée par de l'acide chlorhydrique à 10% et le précipité formé est filtré et recristallisé dans l'alcool pour produire de la N1-(5'-quinoxalyl)sulfanilamide sous forme de cristaux jaune pâle,, fondant à 163-165 C.
EXEMPLE 2.-
15,3 grammes de chlorure d'acétylsulfanilyle sont ajoutés à une solution de 9,5 grammes de 6-aminoquinoxaline, préparée d'après les données de HINSBERG, Berichte, 1886, volume 19, page 1253) dans 85 em3 de pyridine, et chauffés à reflux pendant 11/2 heure. La solution rouge foncé, après refroi- dissement, est versée en remuant dans de l'eau glacée; le précipité sableux est cristallisé à partir d'alcool aqueux et donne de la N4-acéty1-N1-(6'-quinoxalyl) sulfanilamide sous forme de tablettes incolofes, fondant à 277 C, en se décomposant.
Le groupe acétyle est hydrolysé en chauffant 10 grammes du composé acétyle sous reflux'pendant 6 heures avec 50 cm3 de solution à 5% d'hydroxyde de sodium. La solution refroidie est diluée par de l'eau glacée et est graduellement acidifiée par une solution à 5% d'acide acétique. La N1-(6'-quinoxalyl)-
<Desc/Clms Page number 5>
sulfanilamide se sépare sous forme d'un corps solide jaune pâle qui, après cristallisation dans l'acétone aqueuse forme des cristaux jaune pâle, fondant à 227-229 C.
EXEMPLE 3.-
EMI5.1
60 grammes de 2-lydroxy-3-mêthylquinoxal3ne, préparés comme il est décrit par HINSBERG Annalen der Chemie, 1896, volume 292 page 249, sont chauffés à reflux pendant 3/4 d'heure avec 600 cm3 d'oxychlorure de phosphore, la solution obtenue est ajoutée avec précautions à 6 litres d'eau glacée en remuant, et la solution est oasifiée par une solution d'hydroxyde de sodium
EMI5.2
à 25%. Le précipité de 2-ch7.oro-3-méthy7,quinoxaline est filtré et purifié par,cristallisation à partir de pétrole léger, bouil- 'lant à 40-60 C, ou par sublimation dans le vide. Il forme des aiguilles incolores, fondant à 87 C.
EMI5.3
23 grammes de 2-culoro-3-méthylquinoxaline, 23 grammes de sulfanilamide, 23 grammes de carbonate de potassium et 1 gramme de poudre de cuivre sont chauffés dans un autoclave pendant 12 heures à 160-180 C. La masse résultante est broyée avec une solution à 1% d'hydroxyde de potassium, filtrée pour enlever les matières insolubles et acidifiée par l'acide acétique. Le précipité obtenu, après cristallisation en partant d'acétone,
EMI5.4
donne la N1-{3'méthyl-2'quinoxaly -sulfanilamide sous forme d'aiguilles jaune pâle, fondant à 207 C. EXEMPLE 4.-
EMI5.5
13,4 grammes de 2-chloro-3-méthylquinoxaline, obtenus comme il est décrit dans l'exemple 3, sont chauffés pendant 7 heures dans un autoclave avec 300 ce d'une solution d'alcool absolu saturée à 0 C d'ammoniaque anhydre.
Après élimination de l'alcool et de l'excès d'ammoniaque, le solide résiduel est lavé à l'eau froide, puis est extrait à l'eau bouillante. Cette dernière solution laisse déposer, par refroidissement, de la 2-amino-3-méthyl-quinoxaline sous forme d'aiguilles jaune pâle, fondant à 163-165 C.
<Desc/Clms Page number 6>
1 gramme de 2-amino-3-méthylquinoxaline dans 6 cc de pyridine anhydre, est mélangé à 1,6 gramme de chlorure d'acétylsulfanilyle et chauffé au bain-marie pendant 11/2heure. En versant dans de l'eau, l'acétylsulfonamide brute est précipitée et est hydrolysée sans autre purification par chauffage à reflux pendant ) heure avec 2 cm2 d'acide chlorhydrique concentré dans 8 cm3 d'alcool.
Après refroidissement, la solution est séparée par filtration d'une petite quantité de composé acétylé inchangée le filtrat est dilué avec de l'eau et est rendu alcalin par du carbonate de sodium, qui précipite la N1-(3'-méthy1-2'- quinoxalyl) sulfanilamide, fondant à 207 C, après recristallisation, qui est identique au composé obtenu suivant l'exemple 3 EXEMPLE 5. -
180 grammes de tournures de fer sont ajoutés par portions successives à une suspension de 100 grammes de 3-nitro-2-aminotoluène dans 600 cm3 d'acide chlorhydrique concentré;
le mélange s'échauffe et la réaction est rendue complète par chauffage au bain-marie pendant 1?- heure. 600 cm3 d'eau sont ajoutés, la solution est filtrée de l'excès de fer, et on ajoute au filtrat une solution de 100 grammes de monohydrate de mésoxalate diéthylique dans 800 cm3 d'eau. Un précipité se forme; après chauffage pendant une heure au bain-marie, le précipité est filtré, lavé à l'eau et cristallisé à partir de tétrachlorure de carbone.
La 2-hydroxy-3-carbéthoxy-5-méthylquinoxaline est ainsi obtenue sous forme d'aiguilles jaune pâle, fondant à 225 C. 105,5 grammes de cet ester sont hydrolyses par chauffage pendant une heure sur un bain-marie avec 800 cc d'une solution à 10% d'hydroxyde de sodium. Par acidification, on précipite l'acide 2-hydroxy-5-méthyl-quinoxaline-3-carboxylique, fondant à 230 C, avec dégagement d'anhydride carbonique. Par chauffage de 5 grammes de cet acide à 230-2450C pendant ) heure, de l'anhydride carbonique se dégage, et on obtient comme résidu la 2-hydroxy-5-méthylquinoxaline
<Desc/Clms Page number 7>
qui forme des cristaux incolores par recristallisation dans le benzène, qui fondent à 286 C.
5 grammes de 2-hydroxy-5-méthylquinoxaline sont chauffés sous reflux pendant 3/4 heure avec 50 cm3 d'oxychlorure de phosphore. Le produit, qui est une solution rouge foncé est versé avec précautions sur de la glace, la solution est basifiée par de l'hydroxyde de sodium, et la 2-chloro-5-méthylqui- noxaline précipitée est filtrée et recristallisée à partir de pétrole léger, bouillant à 40-60 C. Il se forme des aiguilles incolores,fondant à 95 C. 3 grammes du composé chloré sus-dit soit chauffés dans uh autoclave à 145-160 C pendant 15 heures avec 50 cm3 d'une solution d'alcool anhydre saturé à 0 C d'ammoniaque anhydre.
La solution, après évaporation à siccité, laisse un résidu solide qui est extrait par du pétrole léger, chaud pour éliminer un peu de 2-chloro-5-méthylquinoxaline n'ayant pas réagi, et le résidu est recristallisé à partir de benzène pour donner de la 2-amino-5-méthylquinoxaline, en aiguilles jaune pâle, fondant à 201-202 C.
1 gramme de 2-amino-5-métbylquinoxaline dans 10 cm3 de pyridine anhydre, sont chauffés sur un bain-marie pendant une heure avec 1,7 gramme de chlorure d'acétylsulfanilyle. La solution est versée dans de l'eau et la N-acétyl-Nl-(5'-méthyl- 2'-quinoxalyl) sulfanilamide brute précipitée est hydrolysée par chauffage à reflux pendant 15 minutes avec 2 cm3 d'acide chlorhydrique concentré dans 8 cm3 d'alcool. L'addition d'eau précipité. un corps solide qui, par recristallisation dans du benzène, donne la Nl-(5'-méthyl-2'-quinoxalyl)sulfanilamide sous forme d'aiguilles jaune pâle, fondant à 204-206 C.
EXEMPLE 6. -
Il est concevable que tous les composés décrits plus haut dans l'exemple 5 pourraient avoir le groupe méthyle en position 8 au lieu de la position 5.
<Desc/Clms Page number 8>
Le fait que les composés ont bien la structure'qui leur est assignée est prouvé par une synthèse non-ambiguë de 2-hydroxy-
EMI8.1
5-méthylquinoxaline par condensation de 3-nThtro-2-aminotoluène avec l'acide bromo-acétique en présence de chlorure de zinc pour obtenir la N-(2-méthyl-6-nltrophényl) glycine, qui est ensuite convertie directement par action d'étain et acide chlorhydrique en 2-bydroxy-5-méthylquinoxalin'e Identique au composé obtenu par le procédé à l'ester mésoxalique décrit plus haut dans l'exemple 5. La substance ainsi obtenue, par traitement ultérieur conformément à la description donnée dans l'exemple 5, produit à nou-
EMI8.2
veau la Nl- a'-métb.y,-'-quinoxalyl) su.fan.2am.do.
EXEMPLE 7.- 14 grammes de 2-chloro-5-méthylguinoxaline, préparés comme il est décrit dans l'exemple 5, 14 grammes de sulfanilamide, 14 grammes d'iodure de potassium, 14 grammes de carbonate de potassium et 0,5 gramme- de poudre de cuivre sont mélangés et chauffés pendant 21/2 heures à 160-190 C Après refroidissement, la masse solide est pulvérisée et extraite par l'éther pour enlever
EMI8.3
la 2-chloPo-5-méthylquinoùcaline inchangée, le résidu est repris dans de l'hydroxyde de potassium dilué à 1% et la solution est acidifiée à l'acide chlorhydrique pour produire la Nl-(5'-méthyl-
EMI8.4
2'-quinoxa1yl)sulfanilamide, identique au composé décrit dans l'exemple 5.
EXEMPLE¯8.-
EMI8.5
30 grammes de 5,5-dlnitro-4-aminotoluène et 90 grammes de tournures de fer sont mis en suspension dans 500 cm3 d'al- cool chaud. 90 cm3 d'acide chlorhydrique concentré sont ajoutés graduellement à une vitesse permettant de contrôler la réac- tion vigoureuse qui se produit, et lorsque celle-ci est terminée, le mélange est chauffé à reflux pendant une heure; l'alcool est alors enlevé par distillation et le résidu est rendu alcalin par du carbonate de sodium. Le mélange est séparé des composés
<Desc/Clms Page number 9>
de fer par filtration et le filtrat alcalin limpide contenant du 3,4, 5-triaminotoluène est traitépar 40 grammes de bisulfite de glyoxal et chauffé pendant une heure au bain-marie.
Après refroidissement, la base brute est filtrée et extraite par du benzène à chaud. Par refroidissement, le benzène laisse déposer du monohydrate de 5-amino-7-méthyl quinoxaline sous forme d'aiguilles jaunes, fondant à 1220C. La base anhydre fond à 103 C.
9 grammes de 5-amino-7-méthylquinoxaline sont dissous dans 40 cc de pyridine, on ajoute 31,6 grammes de chlorure d'acétylsulfanilyle et, après chauffage pendant une heure sur un bain-marie,la solution est refroidie et versée dans de l'eau
EMI9.1
glacée. Le précipité de N-acétyi-Nl-(7'-méthyl-5'-quinoxalyl) sulfanilamide est recueilli et cristallisé à partir de chloroforme dont il se sépare sous forme de petites aiguilles jaune pâle, fondant à 209 C
Le dérivé d'acétyle est hydrolysé par chauffage sous reflux pendant 30 minutes avec 60 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et 150 cm3 d'alcool. L'addition d'eau précipité la
EMI9.2
yl-(7'-méthyi-5'-quinoxaly% sulfanilamide qui, après recris- tallisation à partir d'alcool, forme des cristaux jaune très pâle, fondant à 214-216 C.
EXEMPLE 9. -
18,4 grammes d'une solution de méthylglyoxal dans 70 cm3 d'eau sont ajoutés à une solution de 50 grammes de dicblorhydrate de 1,2,4-triaminobenzène dans 500 cm3 de carbonate de sodium aqueux à 10%, et le mélange est chauffé pendant ) heure au bain-marie. La base se sépare sous forme d'une matière solide jaune-verdâtre qui est filtrée après refroidissement dans un réfrigérant, et cristallisée à partir de tétrachlorure de carbone; la 2- (ou 3) méthyl-6-aminoquinoxaline est ainsi obtenue sous forme de cristaux jaunes, fondant à 172 C. Le procédé de
<Desc/Clms Page number 10>
préparation ne permet pas de décider si le groupe méthyle est fixé en position 2- ou 3- du noyau de quinoxaline.
16,5 grammes de 2- (ou 3-) méthyl-6-aminoquinoxaline sont dissous dans 100 cm3 de pyridine, traités par 25,3 grammes de chlorure d'acétyl-sulfanilyle et chauffés sur un bain-marie pendant 11/2 heure. En versant le produit de réaction refroidi dans de l'eau glacée, on précipite 32 grammes de N4-acétyl-Nl- (2'-, ou 3'-méthyl-6'-quinoxalyl)sulfanilamide, fondant à 283-285 C.
Ils sont dissous dans 320 cm3 d'alcool contenant 128 cm3 d'acide chlorhydrique concentrée et chauffés à reflux pendant 3/4 d'heure. La solution est versée dans de l'eau, neutralisée par du carbonate de sodium, et la N1-(2'- ou 3'-méthyl-6'-quinoxalyl) sulfanilamide est filtrée. Après cristallisation à partir d'alcool, on l'obtient sous forme de cristaux jaune.. pâle, fondant à 258 C.
EXEMPLE 10.-
Une suspension de 34,2 grs de 5-nitro-2,4-diaminotoluène dans 960 ce d'alcool à 50% chaud est réduite par addition de 100 grammes d'hydrosulfite de sodium. Après 1 2 heure, on ajoute une solution de 46,5 grammes de bisulfite de glyoxal dans 700 em3 d'eau, et le mélange est chauffé au bain-marie pendant 2 heures.
L'addition d'alcali à la solution refroidie précipite de la 7-amino-6-méthylquinoxaline qui, après cristallisation à partir de benzène, forme des cristaux de couleur orangé pâle fondant à 194-1950C.
10 grammes de cette base, dissous dans 100 cm3 d'eau, sont chauffés au bain-marie pendant une heure avec 18 grammes de chlorure d'acétylsulfanilyle, La solution est refroidie et versée dans de l'eau, et le dérivé N4-acétylé de la N1-(6'-méthyl- 7'-quinoxalyl)sulfanilamide fondant à 262-2650C est précipité.
Ce dérivé acétylé est chauffé à reflux sans autre purifi
<Desc/Clms Page number 11>
cation pendant une heure avec 136 cm3 d'alcool et 54 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. Après dilution par de l'eau et neutralisation par du carbonate de sodium, on obtient un précipité de
EMI11.1
N-(6'-métbyl-7'-quinoxalyl)sulfanilamide. Après recristallisa- tion dans l'alcool,il forme des cristaux incolore fondant à 219-220 C.
EXEMPLE 11.-
EMI11.2
5 grammes de 3,5-dinitro-2 -aminotp.éne en suspension dans 60 cm3 d'eau sont réduits en ajoutant avec précaution 38 grammes d'bydrosulfite de sodium. Lorsque la réaction vigoureuse est terminée,le mélange est chauffé au bain-marie pendant 2 heure.
La solution est alors refroidie et rendue juste alcaline au papier de tournesol par addition d'hydroxyde de sodium. On ajoute alors 6,7 grammes de bisulfite de glyoxal dans 50 cm3 d'eau et chauffé le mélange pendant une heure au bain-marie. Après refroidissement, la solution est basifiée par addition d'une solution d'hydroxyde de sodium et la base précipitée est filtrée, séchée, et purifiée par dissolution dans le benzène et passage de la solution benzénique à travers une colonne d'alumine. Après concentration, il se sépare de la 7-amino-5-méthylquinoxaline en cristaux jaunes, fondant à 158-160 C
3,9 grammes de 7-amino-5-méthylquinoxaline dans 39 cm3 de pyridine sont chauffés sur un bain-marie pendant une heure avec 7 grammes de chlorure d'acétylsulfanilyle.
La solution est alors versée dans une solution chaude à 1% d'acide chlorhydrique; il
EMI11.3
se sépare de la N4-acétyl-Nl-(5'-méthyl-7'-quinoxalyl)sulfani- lamide qui, après recristallisation dans l'alcool à 50% donne des cristaux jaune-canari fondant à 262 C.
12,6 grammes de ce dérivé acétylé sont chauffés pendant 11/4 heure au bain-marie avec 126 cm3 d'alcool et 50 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. La solution est alors versée dans de l'eau et neutralisée par du carbonate de sodium, en précipitant
EMI11.4
de la Nl-(5'-méthyl-7'-quinoxalyl)sulfanilamide sous forme de
<Desc/Clms Page number 12>
précipité couleur chamois. Apres recristallisation à partir d'alcool isopropylique, il forme des cristaux de couleur chamois fondant à 225-227 C.
REVENDICATIONS
1) Procédé de préparation de sulfanilamides substituées par un radical quinoxalyle, dont le noyau de quinoxaline porte un groupe alkyle inférieur ou dans lequel le restant de la mo- lécule de quinoxalyl sulfanilamide est en outre modifié par rapport à celui de N1- (2'-quinoxalyl) sulfanilamide par la fixa- t,ion du groupe sulfanilamido au groupe de quinoxaline dans le noyau benzénique de cette dernière (au lieu de la position 2), ou à la fois par la fixation du groupe sulfanilamide au groupe quinoxaline sur le noyau benzénique de celui-ci et l'introduction d'un groupe alkyle inférieur en une autre position quelconque du noyau de quinoxaline où une telle substitution est possible,
caractérisé en ce qu'il comprend le traitement des dérivés halo- gènes ou animés correspondants de quinoxaline et de sulfanilamide ou d'un halogénure d'acyle-sulfanilyle l'un par l'autre par les procédés habituels de formation de dérivés hétérocycliques de sulfanilamide.
<Desc / Clms Page number 1>
Improvements in the preparation of sulfonamide derivatives.
This invention relates to improvements in the preparation of the sulfonamide derivative of quinoxalines.
An Nl- (2-quinoxalyl) sulfanilamide (or 2-sulfanilamide-quinoxaline) compound is already known, reported to have antibacterial activity and to be eliminated more slowly from the blood system than some other more commonly known sulfonamides, such as sulfanilamide.
The object of the present invention is to produce certain novel compounds which, although chemically related to Nl- (2'-quinoxalyl) sulfanilamide, have been found by research and experiments to be more potent than this compound known in the fight against bacteria that cause certain diseases.
The compounds to the preparation of which the present invention relates are sulfanilamides substituted with a radical.
<Desc / Clms Page number 2>
cal quinoxalyl, in which a lower alkyl group .. (expression designating an alkyl group containing up to 5
EMI2.1
carbon atoms) is attached to the quinoxaline nucleus (preferably in the 3-position) or in which the remainder of the molecule '
EMI2.2
of quinoxalyl-sulfanilamide is modified in a different way from that of Nl- (2e-quinoxalyl) sulfanilamide by attachment of the sulfanilamide group to the quinoxaline group in the ben- ring.
zenic of the latter (instead of being in position 2), or both by attachment of the radical (sulfanilamido) to the quino-xaline group in the benzene ring of the latter and introduction of a lower alkyl group into another position of the quinoxaline nucleus where this substitution is possible.
As research carried out to date has shown, the preferred compound is Nl- (3'-methyl-2'-quinoxalyl) sulfanilamide (which may also be referred to as
EMI2.3
2-sulfanilamid o-3-methyl-quinoxaline).
EMI2.4
This preferred compound has the unique property, so far, of having -an activity greater than what has been published previously for any other sulfonamide for the prevention of death of mice having undergone intracerebral infection by a series of lethal doses. Haemophilus pertussis (organism causing whooping cough).
Thus, in a series of controlled experiments carried out on mice infected with equal doses of Haemophilus pertussis, it was found that the known compound 2-sulfanilamido quinoxaline is 6 times more toxic than the new compound @
EMI2.5
Nl- (3emethyl-2'-qvinoxalyl) sulfanilamide; that for all doses, the new compound reaches higher concentrations
<Desc / Clms Page number 3>
in the blood than the known compound; and that it is much more effective in protecting mice against the infectious organism, as the following figures show:
EMI3.1
<tb>
<tb> Dose <SEP> m.g. <SEP> Days <SEP> of <SEP> Number <SEP> Number
<tb> by <SEP> processing <SEP> of <SEP> mean <SEP> of
<tb> day. <SEP> by <SEP> on <SEP> mouse <SEP> days <SEP> of
<tb> @ <SEP> remedy. <SEP> ¯¯¯¯¯¯ <SEP> survival.
<tb>
Known <SEP> compound <SEP> 1.25 <SEP> 12 <SEP> 17 <SEP> 9.7
<tb> 0.3 <SEP> 12 <SEP> 6 <SEP> 3.0
<tb> New <SEP> composed <SEP> 1.25 <SEP> 6 <SEP> 17 <SEP> 15.0
<tb> 0.3 <SEP> 6 <SEP> 5 <SEP> 9.0
<tb>
Thus, a shorter duration of treatment with the new compound and a lower dose is sufficient to ensure equivalent protection against the infectious organism.
The invention comprises the production of the sulfanilamido-qui-noxalines defined above by coupling to each other the halogenated or amine derivatives of quinoxaline and sulfanflamide or of an acyl sulfanilyl halide by the usual methods of forming the halides. heterocyclic sulfanilamide derivatives, for example by treatment with each other of 2-cbloro-3-methylquinoxaline and sulfanilamide, or of 2-amino-3-methyl-quinoxaline and acetylsulfanilyl chloride followed by hydrolysis to remove the acetyl group.
Other objects of the invention will emerge from considerations relating to the following representative examples.
EXAMPLE 1.-
42 g of glyoxal sulfate are added in small quantities to a hot solution of 25 g of 1: 2: 3-triaminobenzene dihydrochloride in 800 cm3 of 10% aqueous sodium carbonate solution. The mixture is brought to the boil at reflux for 12 hours, cooled and extracted with ether in a continuous extraction apparatus.
On removing the ether, 5-aminoquinoxaline monohydrate remains as a residue as an oil which solidifies, and after crystallization from
<Desc / Clms Page number 4>
light petroleum, boiling at 40-60 C, forms tablets yellow: pale, melting at 87-88 Ce Anhydrous base melts at 96-95 Ce
33 grams of 5-aminoquinoxaline monohydrate in 600 cm3 of pyridine are treated with 58 grams of acetylsulfanilyl chloride and heated for 11/2 hours on a water bath. The solution is then cooled and poured into ice-water, and the brown-red precipitate of N4-acetyl-N1- (5'-quinoxaly1) sulfanilamide is filtered and recrystallized from aqueous alcohol.
It forms pale yellow crystals, melting at 228-260 cc
34 grams of this acetyl derivative are heated at reflux for 11/2 hours with 160 cc of 5% sodium hydroxide solution and during this time a depositing solid. 240 cm3 of water are added and heating is continued for another 2 hours. The solution is cooled and acidified with 10% hydrochloric acid and the precipitate formed is filtered and recrystallized from alcohol to produce N1- (5'-quinoxalyl) sulfanilamide in the form of pale yellow crystals, melting. 163-165 C.
EXAMPLE 2.-
15.3 grams of acetylsulfanilyl chloride are added to a solution of 9.5 grams of 6-aminoquinoxaline, prepared from data from HINSBERG, Berichte, 1886, volume 19, page 1253) in 85 em3 of pyridine, and heated to reflux for 11/2 hours. The dark red solution, after cooling, is poured with stirring into ice water; the sandy precipitate is crystallized from aqueous alcohol and gives N4-acetyl-N1- (6'-quinoxalyl) sulfanilamide in the form of colorless tablets, melting at 277 C, on decomposition.
The acetyl group is hydrolyzed by heating 10 grams of the acetyl compound under reflux for 6 hours with 50 cm3 of 5% sodium hydroxide solution. The cooled solution is diluted with ice water and is gradually acidified with a 5% solution of acetic acid. N1- (6'-quinoxalyl) -
<Desc / Clms Page number 5>
sulfanilamide separates out as a pale yellow solid which upon crystallization from aqueous acetone forms pale yellow crystals, melting at 227-229 C.
EXAMPLE 3.-
EMI5.1
60 grams of 2-lydroxy-3-methylquinoxal3ne, prepared as described by HINSBERG Annalen der Chemie, 1896, volume 292 page 249, are heated at reflux for 3/4 of an hour with 600 cm3 of phosphorus oxychloride, the solution obtained is carefully added to 6 liters of ice water while stirring, and the solution is oasified with sodium hydroxide solution
EMI5.2
at 25%. The precipitate of 2-ch7.oro-3-methyl7, quinoxaline is filtered and purified by crystallization from light petroleum, boiling at 40-60 C, or by sublimation in vacuo. It forms colorless needles, melting at 87 C.
EMI5.3
23 grams of 2-culoro-3-methylquinoxaline, 23 grams of sulfanilamide, 23 grams of potassium carbonate and 1 gram of copper powder are heated in an autoclave for 12 hours at 160-180 C. The resulting mass is ground with a 1% potassium hydroxide solution, filtered to remove insoluble matter and acidified with acetic acid. The precipitate obtained, after crystallization starting from acetone,
EMI5.4
gives N1- {3'methyl-2'quinoxaly -sulfanilamide in the form of pale yellow needles, melting at 207 ° C. EXAMPLE 4.-
EMI5.5
13.4 grams of 2-chloro-3-methylquinoxaline, obtained as described in Example 3, are heated for 7 hours in an autoclave with 300 cc of an absolute alcohol solution saturated at 0 C with ammonia anhydrous.
After removing the alcohol and excess ammonia, the residual solid is washed with cold water and then extracted with boiling water. The latter solution leaves, on cooling, 2-amino-3-methyl-quinoxaline in the form of pale yellow needles, melting at 163-165 C.
<Desc / Clms Page number 6>
1 gram of 2-amino-3-methylquinoxaline in 6 cc of anhydrous pyridine is mixed with 1.6 gram of acetylsulfanilyl chloride and heated in a water bath for 11/2 hours. By pouring into water, the crude acetylsulfonamide is precipitated and is hydrolyzed without further purification by heating at reflux for) hour with 2 cm2 of concentrated hydrochloric acid in 8 cm3 of alcohol.
After cooling, the solution is filtered off a small amount of unchanged acetyl compound, the filtrate is diluted with water and is made alkaline with sodium carbonate, which precipitates N1- (3'-methyl-2 ' - quinoxalyl) sulfanilamide, melting point at 207 ° C., after recrystallization, which is identical to the compound obtained according to Example 3 EXAMPLE 5. -
180 grams of iron turnings are added in successive portions to a suspension of 100 grams of 3-nitro-2-aminotoluene in 600 cm3 of concentrated hydrochloric acid;
the mixture heats up and the reaction is made complete by heating in a water bath for 1 hour. 600 cm3 of water are added, the solution is filtered off the excess iron, and a solution of 100 grams of diethyl mesoxalate monohydrate in 800 cm3 of water is added to the filtrate. A precipitate forms; after heating for one hour in a water bath, the precipitate is filtered off, washed with water and crystallized from carbon tetrachloride.
2-hydroxy-3-carbethoxy-5-methylquinoxaline is thus obtained in the form of pale yellow needles, melting at 225 C. 105.5 grams of this ester are hydrolyzed by heating for one hour on a water bath with 800 cc. of a 10% sodium hydroxide solution. By acidification, precipitated 2-hydroxy-5-methyl-quinoxaline-3-carboxylic acid, melting at 230 ° C., with evolution of carbon dioxide. By heating 5 grams of this acid at 230-2450C for) hour, carbon dioxide is released, and the residue is obtained 2-hydroxy-5-methylquinoxaline
<Desc / Clms Page number 7>
which forms colorless crystals on recrystallization from benzene, which melt at 286 C.
5 grams of 2-hydroxy-5-methylquinoxaline are heated under reflux for 3/4 hour with 50 cm3 of phosphorus oxychloride. The product, which is a dark red solution, is carefully poured over ice, the solution is basified with sodium hydroxide, and the precipitated 2-chloro-5-methylquinoxaline is filtered and recrystallized from petroleum. light, boiling at 40-60 C. It forms colorless needles, melting at 95 C. 3 grams of the aforementioned chlorinated compound is heated in an autoclave at 145-160 C for 15 hours with 50 cm3 of a solution of anhydrous alcohol saturated at 0 C with anhydrous ammonia.
The solution, after evaporation to dryness, leaves a solid residue which is extracted with hot, light petroleum to remove some unreacted 2-chloro-5-methylquinoxaline, and the residue is recrystallized from benzene to give 2-amino-5-methylquinoxaline, in pale yellow needles, melting at 201-202 C.
1 gram of 2-amino-5-metbylquinoxaline in 10 cm3 of anhydrous pyridine are heated on a water bath for one hour with 1.7 grams of acetylsulfanilyl chloride. The solution is poured into water and the crude precipitated N-acetyl-Nl- (5'-methyl-2'-quinoxalyl) sulfanilamide is hydrolyzed by heating under reflux for 15 minutes with 2 cm3 of concentrated hydrochloric acid in 8 cm3 of alcohol. The addition of precipitated water. a solid which on recrystallization from benzene gives Nl- (5'-methyl-2'-quinoxalyl) sulfanilamide as pale yellow needles, mp 204-206 C.
EXAMPLE 6. -
It is conceivable that all of the compounds described above in Example 5 could have the methyl group at the 8 position instead of the 5 position.
<Desc / Clms Page number 8>
The fact that the compounds have the structure assigned to them is proved by an unambiguous synthesis of 2-hydroxy-
EMI8.1
5-methylquinoxaline by condensation of 3-nThtro-2-aminotoluene with bromo-acetic acid in the presence of zinc chloride to obtain N- (2-methyl-6-nltrophenyl) glycine, which is then directly converted by the action of 'tin and 2-bydroxy-5-methylquinoxalin hydrochloric acid Identical to the compound obtained by the mesoxalic ester process described above in Example 5. The substance thus obtained, by subsequent treatment in accordance with the description given in example 5, produced again
EMI8.2
calf la Nl- a'-métb.y, -'- quinoxalyl) su.fan.2am.do.
EXAMPLE 7.- 14 grams of 2-chloro-5-methylguinoxaline, prepared as described in Example 5, 14 grams of sulfanilamide, 14 grams of potassium iodide, 14 grams of potassium carbonate and 0.5 grams - copper powder are mixed and heated for 21/2 hours at 160-190 C. After cooling, the solid mass is pulverized and extracted with ether to remove
EMI8.3
2-chloPo-5-methylquinoùcaline unchanged, the residue is taken up in potassium hydroxide diluted to 1% and the solution is acidified with hydrochloric acid to produce Nl- (5'-methyl-
EMI8.4
2'-quinoxa1yl) sulfanilamide, identical to the compound described in Example 5.
EXAMPLE¯8.-
EMI8.5
30 grams of 5,5-dlnitro-4-aminotoluene and 90 grams of iron turnings are suspended in 500 cm3 of hot alcohol. 90 cm3 of concentrated hydrochloric acid are added gradually at a rate which controls the vigorous reaction which takes place, and when this is complete, the mixture is heated at reflux for one hour; the alcohol is then removed by distillation and the residue is made alkaline with sodium carbonate. The mixture is separated from the compounds
<Desc / Clms Page number 9>
of iron by filtration and the clear alkaline filtrate containing 3,4,5-triaminotoluene is treated with 40 grams of glyoxal bisulfite and heated for one hour in a water bath.
After cooling, the crude base is filtered and extracted with hot benzene. On cooling, the benzene leaves deposit of 5-amino-7-methyl quinoxaline monohydrate in the form of yellow needles, melting at 1220C. The anhydrous base melts at 103 C.
9 grams of 5-amino-7-methylquinoxaline are dissolved in 40 cc of pyridine, 31.6 grams of acetylsulfanilyl chloride are added and, after heating for one hour on a water bath, the solution is cooled and poured into water. the water
EMI9.1
frozen. The precipitate of N-acetyl-Nl- (7'-methyl-5'-quinoxalyl) sulfanilamide is collected and crystallized from chloroform which it separates in the form of small pale yellow needles, melting at 209 C
The acetyl derivative is hydrolyzed by heating under reflux for 30 minutes with 60 cm3 of concentrated hydrochloric acid and 150 cm3 of alcohol. The addition of water precipitates the
EMI9.2
yl- (7'-methyl-5'-quinoxaly% sulfanilamide which, after recrystallization from alcohol, forms very pale yellow crystals, melting at 214-216 C.
EXAMPLE 9. -
18.4 grams of a solution of methylglyoxal in 70 cm3 of water are added to a solution of 50 grams of 1,2,4-triaminobenzene dihydrochloride in 500 cm3 of 10% aqueous sodium carbonate, and the mixture is heated for) hour in a water bath. The base separates out as a greenish-yellow solid which is filtered after cooling in a condenser, and crystallized from carbon tetrachloride; 2- (or 3) methyl-6-aminoquinoxaline is thus obtained in the form of yellow crystals, melting at 172 C. The process of
<Desc / Clms Page number 10>
preparation does not decide whether the methyl group is attached to the 2- or 3- position of the quinoxaline ring.
16.5 grams of 2- (or 3-) methyl-6-aminoquinoxaline are dissolved in 100 cm3 of pyridine, treated with 25.3 grams of acetyl-sulfanilyl chloride and heated on a water bath for 11/2 hours . By pouring the cooled reaction product into ice water, 32 grams of N4-acetyl-Nl- (2'-, or 3'-methyl-6'-quinoxalyl) sulfanilamide are precipitated, melting at 283-285 ° C.
They are dissolved in 320 cm3 of alcohol containing 128 cm3 of concentrated hydrochloric acid and heated at reflux for 3/4 of an hour. The solution is poured into water, neutralized with sodium carbonate, and the N1- (2'- or 3'-methyl-6'-quinoxalyl) sulfanilamide is filtered. After crystallization from alcohol, it is obtained as pale yellow crystals, melting at 258 ° C.
EXAMPLE 10.-
A suspension of 34.2 grams of 5-nitro-2,4-diaminotoluene in 960 cc of hot 50% alcohol is reduced by adding 100 grams of sodium hydrosulfite. After 1 2 hours, a solution of 46.5 grams of glyoxal bisulfite in 700 em3 of water is added, and the mixture is heated in a water bath for 2 hours.
The addition of alkali to the cooled solution precipitates 7-amino-6-methylquinoxaline which, after crystallization from benzene, forms pale orange crystals melting at 194-1950C.
10 grams of this base, dissolved in 100 cm3 of water, are heated in a water bath for one hour with 18 grams of acetylsulfanilyl chloride, The solution is cooled and poured into water, and the N4-acetyl derivative N1- (6'-methyl-7'-quinoxalyl) sulfanilamide melting at 262-2650C is precipitated.
This acetylated derivative is heated to reflux without further purification.
<Desc / Clms Page number 11>
cation for one hour with 136 cm3 of alcohol and 54 cm3 of concentrated hydrochloric acid. After dilution with water and neutralization with sodium carbonate, a precipitate of
EMI11.1
N- (6'-metbyl-7'-quinoxalyl) sulfanilamide. After recrystallization from alcohol, it forms colorless crystals, melting at 219-220 C.
EXAMPLE 11.-
EMI11.2
5 grams of 3,5-dinitro-2 -aminotp.ene suspended in 60 cm3 of water are reduced by carefully adding 38 grams of sodium hydrosulfite. When the vigorous reaction is complete, the mixture is heated in a water bath for 2 hours.
The solution is then cooled and made just alkaline with litmus paper by adding sodium hydroxide. 6.7 grams of glyoxal bisulfite in 50 cm3 of water are then added and the mixture is heated for one hour in a water bath. After cooling, the solution is basified by adding a solution of sodium hydroxide and the precipitated base is filtered, dried, and purified by dissolving in benzene and passing the benzene solution through an alumina column. After concentration it separates from 7-amino-5-methylquinoxaline in yellow crystals, melting at 158-160 C
3.9 grams of 7-amino-5-methylquinoxaline in 39 cm3 of pyridine are heated on a water bath for one hour with 7 grams of acetylsulfanilyl chloride.
The solution is then poured into a hot 1% hydrochloric acid solution; he
EMI11.3
separates from N4-acetyl-Nl- (5'-methyl-7'-quinoxalyl) sulfanilamide which, after recrystallization from 50% alcohol gives yellow-canary crystals melting at 262 C.
12.6 grams of this acetylated derivative are heated for 11/4 hours in a water bath with 126 cm3 of alcohol and 50 cm3 of concentrated hydrochloric acid. The solution is then poured into water and neutralized with sodium carbonate, precipitating
EMI11.4
Nl- (5'-methyl-7'-quinoxalyl) sulfanilamide as
<Desc / Clms Page number 12>
buff colored precipitate. After recrystallization from isopropyl alcohol, it forms buff colored crystals melting at 225-227 C.
CLAIMS
1) Process for the preparation of sulfanilamides substituted with a quinoxalyl radical, the quinoxaline ring of which bears a lower alkyl group or in which the remainder of the quinoxalyl sulfanilamide molecule is further modified with respect to that of N1- (2 ' -quinoxalyl) sulfanilamide by the attachment of the sulfanilamido group to the quinoxaline group in the benzene ring of the latter (instead of the 2-position), or both by the attachment of the sulfanilamide group to the quinoxaline group on the ring benzene thereof and the introduction of a lower alkyl group at any other position of the quinoxaline ring where such substitution is possible,
characterized in that it comprises treating the corresponding halogen or animate derivatives of quinoxaline and sulfanilamide or an acyl-sulfanilyl halide with each other by the usual methods of forming heterocyclic sulfanilamide derivatives .