BE1010974A3 - Procedes d'elimination des parasites, et notamment des ectoparasites de vertebres, notamment de mammiferes et compositions pour la mise en oeuvre de ce procede. - Google Patents

Abstract

Des procédé d'élimination des parasites de vertébrés, et notamment, des arthropodes, pricipalement les insectes et les arachnides, caratérisé en ce que l'on administre à l'animal par une voie d'administration permettant une bonne absorption et une distribution systémique, une quantité efficacement parasiticide d'un composé de formule (I) notamment le fipronil.

Description

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  Procédés d'élimination des parasites, et notamment des   ectoparasites de vertébrés, notamment de mammifères et compositions pour la mise en oeuvre de ce procédé.   



   La présente invention a trait à des procédés d'élimination des parasites de vertébrés, et notamment des ectoparasites En fonction des couples hôteparasite un procédé selon l'invention peut revêtir un aspect thérapeutique, lorsqu'il est destiné à prévenir ou traiter des parasitoses pathogènes dans leur nature ou leurs effets induits, ou un procédé peut être dépourvu de toute finalité thérapeutique lorsque le traitement consiste en une lutte contre les parasites entraînant chez leurs hôtes des effets non pathologiques, tels que des manifestations d'inconfort ou un aspect inesthétique
L'invention a également trait à des compositions permettant la mise en oeuvre de ces procédés
Par parasite, au sens de la présente invention,

   on n'entend pas seulement les parasites vrais mais également les insectes ou autres vermines susceptibles de salir les hôtes occasionnels ou permanents ou de leur nuire autrement Les parasites visés par l'invention regroupent principalement des arthropodes et notamment des insectes et des arachnides, y compris des acariens
Plus précisément l'invention concerne notamment   t'élimination   des puces, notamment Ctenocephalides spp, notamment   felis.   des tiques, notamment Rhipicephalus spp, notamment sanguineus et   Boophilus   spp, notamment   microplus.   des myases, des gales, notamment Scarcoptes spp, notamment cabiei et des poux, notamment Damaligna spp et Linognatus spp chez les animaux de compagne (notamment chiens et chats), les bovins, caprins et ovins,

   et les suidés
On sait déjà protéger les vertebrés contre divers parasites, et notamment des arthropodes, par des dérivés de   t-phényt     3-cyano-pyrazoles,   comme decnt dans les demandes de brevets WO   87/03781, 93/06089,   94/21606 et européennes EP-A-0 295 117 Un certain nombre de procedes permettant une application externe de compositions contenant de tels composes ont été énumérés dans ces demandes, afin de lutter contre les ectoparasites Ces demandes enumèrent aussi, d'une   façon générale,   des méthodes   d'adrrunistration   orale ou parenterale,

   sans indication des couples   hòtelparaslte   spécifiques qui en seraient justiciables 

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La présente invention se propose de fournir de nouveaux procedes de lutte contre les parasites, qui permette   d'éliminer   de nombreux ectoparasites de   vertèbres,   notamment de mammifères
Un objectif particulièrement remarquable de l'invention est de fournir des procédés qui, par une administration unique, permettent d'éliminer des ectoparasites avec une efficacité extrêmement élevée pendant une longue durée
L'invention a pour objet des procédés d'élimination des parasites de vertébrés, et notamment, mais pas forcément exclusivement, des ectoparasites de vertébrés et, singulièrement, de mammifères, et notamment les arthropodes, principalement les insectes et les arachnides,

   caractérisé en ce que l'on administre à l'animal par une voie d'administration permettant une bonne absorption et une distribution systémique, une quantité efficacement parasiticide d'un composé de formule (I) 
 EMI2.1 
 dans laquelle
RI est un atome d'halogene, CN ou méthyle. 



   R2 est S (O) nR ; ou haloalkyl,   R,   est   ale-il   ou   haloalk-yl,  
R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogene, ou un radical 
 EMI2.2 
 C (O) R7 OU C (O) R7 ou C (O) OR7, afky). haloalky) ou ORx ou un radical OC (R.) (R11,), R, et R,, représentent mdependamment l'atome d'hydrogène ou un ZD radical aikyi. haloalkyl, alcoxycarbonyl. C (O) alk\l, S (O), CF. ou R, et R,, peuvent 

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 former ensemble un radical alkylène divalent qui peut être interrompu par un ou deux heteroatomes divalents, tels que l'oxygene ou le souffre,
R7 représente un radical alkyl ou haloalkyl,   Rs   représente un radical alkyl, haloalkyl ou un atome   d'hydrogène.   



   R9 représente un radical alkyl ou un atome d'hydrogène   RIo   représente un groupe phényle ou hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes tels que OH, -O-alkyl, -Salkyl cyan ou alkyl,   Ri,   et R12 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène et éventuellement CN ou N02, mais H ou halogène étant préférés,
RI, représente un atome d'halogène ou un groupe haloalkyl, 
 EMI3.1 
 haloalkoxy, S (O), CF ; ou SF,. m, n, q, r représentent, indépendamment l'un de l'autre, un nombre entier égal à z ou 2, 
X représente un atome d'azote trivalent ou un radical   C -RI2, les troiS   autres valences de l'atome de carbone faisant partie du cycle aromatique, sous réserve que, lorsque Ri est méthyle, alors R;

   est haloalkyl, R4 est NH2, R11 est Cl, R1, est CF3, et X est N
Les radicaux alkyle de la définition de la formule (1) comprennent genéralement de 1 à 6 atomes de carbone Le cycle formé par le radical alkylen divalent representant R5 et R (, ainsi que l'atome d'azote auxquels R ; et   Rf.   sont rattaches, est généralement un cycle à 5, 6 ou 7 chaìnons
R5 et   R,   peuvent notamment représenter indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical alkyl, haloalkyl, C (O) alkyl, S (O)   #CF3, ou R5 et R6 peuvent   former ensemble un radical alkylène divalent qui peut être interrompu par un ou deux hetéroatomes   dlvalents, tels   que l'oxygène ou le souffre,
Une   classe préférée   de composés de formule (1)

   comprend les 

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 composés tels que Ri est CN, et/ou R est haloalkyl, et/ou R est NH2, et/ou Ru ! et RI2 sont indépendamment l'un de l'autre un atome d'halogène, et/ou R est haloalkyl, de préférence CF. ;   On'préfère   aussi les composés dans lesquels R2 est S   (O)   nR3, préférentiellement avec n =   t.   R3 étant de préférence CF. ;

   ou alkyl, par exemple méthyl ou éthyl ou encore n = 0, R3 étant de préférence   CF3  
Un composé de formule (1) tout particulièrement préféré dans l'invention est le   1-[2,6-Cl2 4-CF3 phényl] 3-CN 4-[SO-CF3] 5-NH2 pyrazole,   dénommé ci-après le composé A et dont la dénomination commune est fipronil
Un autre composé avantageux, notamment pour une administration orale est le 1-[2,6-Cl2 4-CF3phényl]-3-CN 4-[S-CF3] 5-NHL pyrazole Un autre composé avantageux, par exemple, est le 1-[2,6-CL2 4-CF3phényl]3-CN 4-[S-C2H5] 5-
NHL pyrazol
La préparation de composés de formule (1) peut être faite selon l'un ou l'autre des procédés décrits dans les demandes de brevets WO 87/3781,   93/6089,  
94/21606 ou européenne   295117,

     ou tout autre procédé relevant de la compétence de l'homme du métier spécialiste de synthèse chimique Pour la réalisation chimique des produits de l'invention, l'homme de l'art est considéré comme ayant à sa disposition, entre autres, tout le contenu   des "Chemical Abstracts" et   des documents qui y sont cités
Par quantité efficacement parasiticide on entend une quantité aboutissant à des concentrations sanguines et/ou tissulaire toxiques par ingestion chez des arthropodes parasites, notamment piqueurs, suceurs ou broyeurs
Dans un perfectionnement de l'invention, on peut administrer concomitamment ou simultanément, et de préférence sous la forme d'une seule préparation,

   un ou plusieurs autres parasiticides pertinents De préférence un tel autre parasiticide sera un parasiticide endectocide de type lactone macrocyclique
De préférence ce parasiticide associé est chorsi dans le groupe forme 
 EMI4.2 
 par les avermectmes, l'ivermectine. l'abamectine. la doramectine, la moxydecnne.

   les 

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   mytbémicines   et les dénves de ces composés
Selon un mode de mise en oeuvre préféré de l'invention,   l'admimstration de la   dose efficace à l'animal est effectuée en une seule fois ou en un très petit nombre de fois pour une durée d'activité d'au moins un mois et qui peut être avantageusement de deux ou trois mois ou même six mois En d'autres termes un procédé de lutte permanente dans un milieu dans lequel l'animal subit une forte pression parasitaire, se caractérise par une administration systémique à une fréquence bien au dessous d'une administration quotidienne, telle que, par exemple, une administration mensuelle, ou même inférieure à une fréquence mensuelle,

   par exemple trimestrielle ou semestrielle   U   est d'ailleurs particulièrement remarquable et surprenant de pouvoir agir efficacement et pendant des durées aussi longues contre des ectoparasites qui vivent dans les téguments ou sur la fourrure de l'animal par l'administration de doses relativement faibles et non toxiques par administration systémique, et ceci sans nécessiter la mise en oeuvre de moyens de relargage contrôlé et persistant L'explica- tion de ce phénomène n'est pas, pour le moment, parfaitement comprise, mais semble liée à la combinaison d'une très longue rémanence du composé avec une   exceptais   toxicité par ingestion chez le parasite. 



   La dose efficace administrée dans le procédé selon l'invention est de préférence comprise entre 0, 001, préférentiellement et 0, 01, 100 mg, et de façon   - particulièrement   préférée de 1 à 50 mg/kg de poids d'animal, les doses les plus élevées étant prévues pour une libération très prolongée dans le corps de l'animal
De préférence, pour la majorité des espèces hôtes, la dose et la composition sont choisies de façon à maintenir un taux sérique de composé selon la formule (I) supérieur ou égal à 1   nglml,   par exemple 1 à 50   nglml  
Les procédés selon l'invention sont particulièrement efficaces dans la lutte contre les puces et les tiques des petits animaux de compagnie,

   notamment les chiens On préférera des taux sénques de 20 a 30   nglml   contre les puces et de 30 a 50   ng/n-d   contre les tiques 
 EMI5.1 
 Les procédés sont également particulièrement efficaces contre les c 

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 tiques, les mouches et les myases qui parasitent les grands animaux et notamment les bovms, caprins et ovins. 



   Les procédés se sont également avéres particulièrement efficaces dans le traitement de la gale porcine
L'administration de la dose peut être notamment faite par voie orale, parentérale ou par une formulation topique à effet transcutané
L'invention a pour objet, notamment, des procédés thérapeutiques selon l'invention, destinés à traiter ou prévenir des parasitoses ayant des conséquences pathogènes
De tels procédés se caractérisent, par exemple, par leur application à l'élimination des myases, notamment chez les bovins, équins, caprins ou ovins, dans les régions où existe une pression significative de ces myases, ou à l'élimination des tiques, notamment chez les bovins, ou éventuellement les chiens,

   dans les régions où la pression des tiques est de nature à entraîner des conséquences pathogènes à une échelle significative
L'invention a également pour objet des procédés à finalité non thérapeutique, notamment de nettoyage du pelage des animaux, et notamment des chiens et animaux de compagnie, qui se trouvent ainsi débarrassés des parasites notamment des puces, ainsi que de leurs résidus et déjections L'animal traité présente un pod agréable à la vue et au toucher
D'autres procédés non thérapeutiques selon l'invention s'appliquent, par exemple, à la lutte contre les mouches de nuisance, chez   t'animai   de compagnie ou l'animal de rente,

   notamment élevé de façon concentrée ou en troupeaux
L'invention a également pour objet des compositions pour la mise en oeuvre de procédés à finalité thérapeutique selon l'invention
Elle a également pour objet des compositions pour la mise en oeuvre de procédés non thérapeutiques, notamment de nettoyage de pelage selon l'invention
Les compositions selon l'invention sont, de préférence, prévues pour une administration par dose unique ou répétée un petit nombre de fois et comprennent, 

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 EMI7.1 
 de préférence, une dose de composé de formule (f) comprise entre 0, 01 et 100 mg et de préférence 1 à 50 mgfkg de poids corporel de l'arumal
Les compositions sont efficaces sur une plage de doses assez élevée,

   ce qui permet de prévoir des mêmes dosages pour les petits animaux ayant des tailles relativement différentes
Pour une administration par voie orale la composition peut éventuellement être préparée de façon extemporanée, par exemple par simple mélange d'une préparation en poudre, ou de préférence en solution, d'un composé de formule (I), à la nourriture de l'animal, et notamment les aliments préparés pour chien ou chat On   préférera   utiliser le dérivé de formule II 
 EMI7.2 
 
La composition peut cependant également être prévue sous tout autre forme convenable pour une administration orale, telle que, par exemple, solutions ou suspensions buvables, émulsions, microémulsions, crèmes, pastilles, compnmés,

   gélules ou autres
On préfère que t'excipient entrant dans la composition pour   administration   orale permette un   relargage   dans   l'intestm   et on préfère   parliculierement   

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 les   gélules gastro-protégés   ou comprimés gastrorésistants
Pour les grands animaux on préfère les formulations sous forme de poudres, de formulations rumen-résistantes, boli ou dispositifs intra-ruminaux
Pour'une administration par voie parentérale, de préférence sous-cutanée ou intra-musculaire, le composé de formule (I) peut être contenu dans un excipient liquide biologiquement convenable pour l'injection, sous forme de solution, suspension,

   émulsion ou   microémulsion  
La composition parentérale peut également être réalisée sous forme articulaire, notamment nanoparticules et   nanocapsules. microparticules,   microcapsules, liposomes ou encore sous forme d'implant
La composition selon l'invention peut être présentée sous forme d'une dose unique sans moyens de relargage contrôlé Dans ce cas la dose est de préférence comprise entre 1 et 20 mg/kg de poids corporel, permettant une activité persistante de plusieurs semaines à plusieurs mois, ce qui est tout à fait remarquable
Le composé de formule (I) peut également être contenu dans un matériau assurant un relargage contrôlé Par exemple le composé selon l'invention peut être contenu dans des microsphères, granules ou implants permettant un relargage par diffusion et/ou par érosion
Aussi,

   une composition relarguable avec une dose comprise entre 1 et 50 mg, de préférence de 10 à 30 mg, par exemple 20   mg/kg   de poids corporel permet une activité persistante pendant plusieurs mois, voire une année
De telles formulations à relargage contrôlé sont particulièrement adaptées pour une administration par voie parentérale, par exemple par injection Elles sont particulièrement adaptées au cas des chats ou d'autres animaux à   métabolisatlon   rapide 
 EMI8.1 
 Pour les formulations à passage transcutané la composition peut comprendre les formes particulaires ou liposomiales précitées, de préférence associées a un promoteur d'absorption
Dans un perfectionnement de l'invention,

   la composition selon l'invention peut également comprendre au moins un autre parasiticide pertinent De 

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 préférence, ce parasiticide sera un parasiticide endectocide de type lactone macrocyclique
De préférence ce parasiticide est choisi dans le groupe formé par les 
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 avermectines, l'ivermectine, l'abamectine, la doramectine, la moxydectme, les mylbémicines et les dérivés de ces composés
La quantité efficace de l'endectocide, dans une dose, est de préférence comprise entre 0,1 mg, préférentiellement 1 mg, et 1 mg, et, de façon particulièrement préférée, de 1 à 200 mglkg de poids d'animal
Les proportions en poids entre parasiticide de formule (I)

   et le parasiticide associé sont de préférence comprises entre 5/1 et 20   0001 !     ri   peut être particulièrement avantageux que le parasiticide de formule (I) et le parasiticide endectocide associé soient contenus dans une préparation à libération prolongée contrôlée, telle que, par exemple, des   micro, sphères,   granules ou implants Ceci peut être obtenu, de préférence, par un mélange, dans un véhicule convenable, tel que de l'eau, de l'huile ou un triglycéride à chaîne moyenne, d'une préparation à libération contrôlée de produit tel que le fipronil et d'une préparation de libération contrôlée d'endectocide, de préférence l'ivermectine
Dans de telles préparations à libération contrôlée, les formulations sont établies, de préférence, de façon à libérer entre 5 et 100 mg,

   par exemple 45 
 EMI9.2 
 mg/kg/jour de composé de formule (I), par exemple le fipronil et de 0, 01 à 15 mg. par -exemple 0, 5   mg/kg/jour   d'endectocide, notamment l'ivermectine
Dans le cas de telles préparations à libération contrôlée, une dose pour un traitement de très longue durée d'un animal, comprendra, de préférence, entre 
 EMI9.3 
 1 et 20 mg/1 < g de fipronil ou autre produit de formule (1) et entre 2 mg et 3 mg/kg d'endectocide, notamment d'ivermectine
L'invention a également pour objet l'utilisation du composé précite répondant à la formule (I) pour la préparation des   compositions   susceptibles d'être mises en oeuvre dans les procédés selon l'invention Parry les composés que l'on préfère utiliser à cette fin se trouvent le   1-[2, 6-Cb 4-CF phenyle]3-CN 4-[SO-CF ;

   ] 5-     N'H,   pyTazole (fiprorul) 

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D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront à la lecture de la description suivante, faite à titre d'exemple non lirrutatif
Exempte
16 porcs, d'un poids moyen de 21 kg,   naturellement Infestés   par la gale sarcoptique (Sarcoptes scabiei   variété   suis) ont été azotés au hasard dans 4 groupes de 4 porcs chacun (1 groupe témoin non traité, 3 groupes de traitement)
Le traitement à base de fipronil était mélangé à l'aliment et administrée une seule fois le jour 0 aux doses de 1 5, 6 25 et 25 mg/kg dans les 3 groupes de traitement
Tous les porcs étaient fortement infestés par l'agent de la gale sacoptique (grattages jusqu'à rosée sanguine puis examen microscopique),

   et montraient des signes cliniques visibles de cette infestation, du type rougeur de la peau, prurit et papules
Les examens cliniques et parasitologiques conduits chaque semaine après traitement pendant 1 mois ont révélé 100 % d'efficacité dans les groupes traités alors que la gale sarcoptique persiste chez les animaux non traités Exemple 2
20 chiens de races diverses, ont été assignés au hasard à 4 g de cinq animaux chacun Un premier groupe a servi de témoin non traité Dans les 3 autres groupes chaque chien a été traité une seule fois à JO par voie orale avec du   éprend   sous forme de gélule aux doses de   t.   10 et 20 mg/kg respectivement dans chaque groupe
Ces animaux ont été expérimentalement infestés avec 100 puces (Ctenocephalidess felis) et 50 tiques (Rhipicephalus sangumeus)

   à   J-ll   J7 et à un rythme hebdomadaire ensuite jusqu'à 42 jours après traitement
Des comptages de puces et tiques étaient realisés 2 jours après chaque infestation expérimentale pour évaluer l'activité insecticide dans les groupes traites
Une réponse dose-durée d'activité a été clairement mise en évidence 
 EMI10.1 
 le 

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A la dose de 1   mglkg,   100 % de contrôle puce a été obtenu pendant 2 semaines et   100 %   de contrôle tique a été obtenu pendant 1 semaine
A la dose de 10 mg/kg, 100 % de contrôle puce a été obtenu pendant 3 semaines et   100 %   de contrôle tique a été obtenu pendant 1 semaine
A la dose de 20 mg/kg,

   100   %   de contrôle puce a été obtenu pendant 5 semaines et 100 % de contrôle tique a été obtenu pendant 2 semaines
Outre la réponse dose effet mise en évidence, cette méthode a permis de révéler que l'activité systémique de   fipronil   par voie orale était supérieure en durée contre la puce par rapport à la tique Exemple 3
On traite un groupe de 3 chiens de poids 10 kg avec une solution de Fipronil à 3, 3 % m/V dans un mélange de solvants organiques et d'huile végétale par voie sous-cutanée à raison de 0,3 ml/kg
Des concentrations plasmatiques minimum efficaces sont obtenues pendant une durée d'au moins 3 mois (puces et tiques) Exemple 4
On traite 4 groupes de 3 chiens de poids 10 kg avec des microsphères de polymère acide polylactique,

   ou polylactique-glycolique permettant un 
 EMI11.1 
 relargage contrôlé de fipronil Le polymère emprisonnant le fipronil peut être c notamment PLA 100   DL   de poids moléculaire 100 000, PLA 100 DL. de poids
26 000, PLGA 75/25 de poids 19 000, ou PLGA 75/25 de poids 120   000,   environ, à 
 EMI11.2 
 ri¯glycé   de à chaine 15 % m/V dans l'eau ou dans une huile végétale ou dans un triglycéride à chaîne moyenne (soit   3, 3 % rnIV   en   fipronil)   par voie sous-cutanée à raison de 0, 3 ml/kg
La dose de   fipronil   administrée est donc d'environ 9   mglkg  
En fonction des formulations injectées, des concentrations plasmatiques minimum efficaces sont obtenues pendant des durées d'au moins 2 mois à 6 à 7 mois (puces et tiques)

   Exempte 5
On prepare une préparation de   rrucrospheres   contenant du fiprorul, 

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 selon l'exemple 4
Séparément on prépare des microsphères contenant de l'ivermectine De telles microsphères peuvent être préparées, de façon en soi connue, comme décrite, par exemple, dans la demande WO   95113799   De préférence ces rrucrosphères sont contenues dans le même véhicule liquide que les microsphères contenant le fipronil, à savoir de   l'eau,   une huile végétale ou un triglycéride à chaine moyenne
On mélange les deux préparations dans des proportions telles que la dose injectable contienne 9 mg de   fipronil   et 200 mg   d'iverrnectinelkg,   et on administre la dose à 4 groupes de 3 chiens

Claims (1)

1. REVENDICATIONS 1 Procédés d'élimination des ectoparasites non pathogènes de vertebrés et, singulièrement, de mammifères, et notamment les arthropodes, principale- EMI13.1 ment les insectes et les arachnides, caractérisés en ce que l'on administre à l'animal par 1 une voie d'administration permettant une bonne absorption et une distribution systémi que, une quantité efficacement parasiticide d'un composé de formule (I) EMI13.2 dans laquelle RI est un atome d'halogene, CN ou méthyle, R2 est S (O) nR; ou haloalkyl, R3 est alkyl ou haloalkyl, R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical EMI13.3 R. Rf, S (O) ,, R7, C (O) R7 ou C (O) OR7, alkyl, haloal"1'1 ou OR ou un radical N=C (R.) (R,,,).

   Rs et R (, représentent indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical alkyl, haloalkyl, alcoxy carbonyl, C (O) alkyl, S (O), CF ;, ou Ri et R,. peuvent tonner ensemble un radical alkylène divalent qui peut ètre interrompu par un ou deux <Desc/Clms Page number 14> EMI14.1 hetéroatomes divalents, tels que l'oxygène ou le soufre c R7 représente un radical alkyl ou haloalkyl, Rs représente un radical alkyl, haloalkyl ou un atome d'hydrogène, Ru représente un radical alkyl ou un atome d'hydrogène, R) o représente un groupe phényle ou hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes tels que OH, -O-alkyl,-Salkyl cyano, ou alkyl, R.

   H et R12 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène et éventuellement CN ou N02, mais H ou halogène étant preférés.

   Ru représente un atome d'halogène ou un groupe haloalkyL EMI14.2 haloalkoxy, S (O) qCF ; ou Su ;, m, n, q, r représentent, indépendamment l'un de l'autre, un nombre entier égal à 0, 1 ou 2.

   X représente un atome d'azote trivalent ou un radical C-RI2, les trois autres valences de l'atome de carbone faisant partie du cycle aromatique, sous réserve que, lorsque RI est méthyle, alors ou bien R, est EMI14.3 haloal[ky). R, est NH ;-. R,, est CI, R est CF , et X est N 2 Procédés selon la revendication 1, caractérisés en ce que l'on utilise un composé tel que RI est CN, et/ou R. ; est haloalkyl, et/ou Itt est NH2, et/ou Ri, et R12 sont indépendamment l'un de l'autre un atome d'halogène, et/ou RI :

   est haloalkyl 3 Procedes selon la revendication 2, caractérisés en ce que le cou- posé est le 1-[2,6-Cl2 4-CF3 phényl] 3-CN 4-[SO-CF3]5-NH2 pyrazole 4 Procédés selon les revendications 1 ou 2, caractérisés en ce que le EMI14.4 composé de formule (1) est tel que R2 est S (O) nR. préférentiellement avec n = .

   R, etant de préférence CF. ou alkyle, notamment méthyle ou éthyle, ou n = 0, R étant de préférence CF <Desc/Clms Page number 15> 5 Procédés selon l'une des revendications I a 4, caracténsés en ce que la dose efficace est administrée à l'animal, en une seule fois ou en un très petit nombre de fois, à une fréquence nettement inférieure à une administration quonenne 6 Procédés selon la revendication 5, caractérisés en ce que la dose est admistrée à l'animal à une fréquence mensuelle ou à une fréquence inférieure à une fréquence mensuelle, notamment deux ou trois ou six mois 7 Procédés selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisés en ce que l'on administre une dose efficace comprise entre 0, 01 et 100 mg,

   et notamment de EMI15.1 1 a 50 mglkg de poids de l'animal 8 Procédés selon la revendication 7, caractérisés en ce que l'on administre une dose efficace comprise entre 10 et 30 mg, notamment 20 mg/kg de poids de l'animal 9 Procédés selon l'une des revendications [ à 8, caractérisés par l'obtention d'un taux sérique de composé de formule (I) supérieur ou égal à 1 nglml 10 Procédé selon l'une des revendications I à 9, caractérisé en ce que les doses sont choisies de maintenir un taux sérique de 20 à 30 ng/mi contre les puces ou de 30 à 50 ng/ml contre les tiques chez les petits animaux II Procédés selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisés en ce que l'administration de la dose est effectuée par voie orale,

   parentérale ou par une formulation topique à effet transcutané 12 Procédés selon l'une des revendications 1 à ! !. caractérisés en ce que l'on administre concomitamment ou simultanément un ou plusieurs autres parasiticides, notamment un parasiticide endectocide de type lactone macrocyclique 13 Procédés selon la revendication 12, caractensés en ce que le parasiticide associé est choisi dans le groupe formé par les avermectmes, l'ivermectine, EMI15.2 l'abamectine, la doramectine, la moxydectine, les mylbérrucmes et les dérivés de ces composés 14 Composition, notamment pour la rruse en oeuvre d'un procédé d'elimination des parasites de vertébrés, et notamment,

   mais pas forcement exclusivement des ectoparasites de vertébrés et, pnncipalement les Insectes et les <Desc/Clms Page number 16> EMI16.1 arachnides, y compris d'un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisé en ce qu'elle comporte, dans un véhicule convenable pour une adminis- tration à distribution systémique, une quantité de composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 3, efficace pour éliminer sensiblement les ectoparasites de l'animal 15 Composition selon la revendication 14, caractérisée en ce qu'elle est formulée pour permettre l'administration d'une dose dudit composé de formule (I) en une seule fois ou en un très petit nombre de fois à l'animal 16 Composition selon la revendication 15,

   caractérisée en ce qu'elle est réalisée sous la forme d'une dose unique.

   17 Composition selon l'une des revendications 15 et 16, caractérisée en ce qu'elle comporte une dose dudit composé de formule (I) comprise entre 0, 001, notamment 0, 01 et 100 mg, et notamment 1 à 50 mg/kg de poids corporel de l'animal 18 Composition selon la revendication 17, caractérisée en ce qu'elle comporte une dose comprise entre 10 et 30, notamment 20 mg/kg 19 Composition selon l'une des revendications 15 à 18, caractérisée en ce qu'elle comporte, en outre, un parasiticide endectocide de type lactone macrocyclique 20 Composition selon la revendication 19, caractérisée en ce que ledit parasiticide endectocide est choisi dans le groupe formé par les avermectines.

   EMI16.2 l'ivermectine, l'abamectine, la doramectine, la moxydectine, les mylbémicines et les dérivés de ces composés 21 Composition selon l'une des revendications 14 à 20, caractérisée en ce qu'elle est conditionnée pour une administration orale 22 Composition selon la revendication 21, caractérisée en ce qu'elle est conditionnée pour un relargage dans t'intestin. notamment sous forme de gélules gastro-protégées ou de comprimés gastro-résistants 23 Composition selon l'une des revendications 14 à 20, caracténsee en ce que ledit composé de formule (1) est contenu dans un excipient convenable pour <Desc/Clms Page number 17> l'adrmrustration parentérale, notamment l'injection 24 Composition selon la revendication 23,

   caractérisée en ce qu'elle comporte un véhicule liquide biologiquement acceptable EMI17.1 25. Composition selon l'une des revendications 23 ou 24, cal p ractérisée en ce que ledit composé de formule (t) est contenu dans un matériau assurant son relargage progressif 26 Composition selon la revendication 25, caractérisée en ce qu'elle EMI17.2 est agencée de façon à libérer entre 1 et 100 mglkgljour de composés de fonnule (I) ¯g/jour de composés de formule (1) 27 Composition selon l'une des revendications 25 et 26, prises en combinaison avec l'une des revendications 19 et 20, caractérisée en ce qu'elle est agencée pour libérer de 0, 01 à 15 mglkg (jour d'endectocide 28 Composition selon la revendication 27,

   caractérisée en ce qu'elle est constituée par le mélange de préparation de la libération contrôlée contenant l'une le composé de formule (I) et l'autre l'endectocide de type lactone macrocyclique 29 Composition selon l'une des revendications 23 et 24, caractérisée en ce que ledit composé de formule 1 est associé à un adjuvant huileux 30 Composition selon l'une des revendications 14 à 20, caractérisée en ce que ledit composé de formule (I) est contenu dans un véhicule topique pour un passage transcutané 31 Composition selon l'une des revendications 14 à 22, caractérisée en ce que le composé est un composé de formule II 32 Utilisation d'un composé de formule (1) tel que défini dans les revendications 1 à 3, pour la préparation d'une composition,

   notamment d'une composition selon l'une des revendications 14 à 3 l, pour la lutte contre les puces des petits animaux de compagnie, notamment les chiens et chats 33 Utilisation d'un composé de formule (I), tel que defini dans les revendications f à 3, pour la préparation d'une composition, notamment d'une composition selon l'une des revendications 14 à 31, pour la lutte contre les tiques des petits arumaux de compagnie, notamment les chiens et chats 34 Utilisation d'un composé de formule cri), tel que défini dans les <Desc/Clms Page number 18> revendications 1 à 3, pour la préparation d'une composition, notamment d'une composition selon l'une des revendications 14 à 31,

   pour la lutte contre les tiques des grands animaux, notamment bovins, caprins et ovins 35, Utilisation d'un composé de formule (1), tel que défini dans les revendications 1 à 3, pour la préparation d'une composition, notamment d'une composition selon l'une des revendications 14 à 31, pour la lutte contre les myases des grands animaux, notamment bovins, caprins et ovins.

   36 Utilisation d'un composé de formule (1), tel que défini dans les revendications 1 à 3, pour la préparation d'une composition, notamment d'une composition selon l'une des revendications 14 à 3 l, pour la lutte contre les mouches de nuisance 37 Utilisation d'un composé de formule (I), tel que défini dans les revendications 1 à 3, pour la préparation d'une composition, notamment d'une composition selon l'une des revendications 14 à 31, pour la lutte contre la gale sarcoptique du porc