BE1001699A3

BE1001699A3 - Forme de dosage comprenant des lamelles paralleles.

Info

Publication number: BE1001699A3
Application number: BE8800392A
Authority: BE
Inventors: David Emil Edgren; Judy A Magruder; Gurdish Kaur Bhatti
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1987-04-06
Filing date: 1988-04-06
Publication date: 1990-02-13
Also published as: KR950003918B1; CA1331739C; KR880012212A; EP0413061A1; GB2203338A; IE67156B1; DE68920578T2; ATE116844T1; PT91442A; SE8801240D0; GR1000053B; ES2069588T3; GB2203338B; SE8801240L; JPH0776181B2; JPH0393731A; DE3811114C2; IT8867302A0; ES2006394A6; LU87189A1

Abstract

Forme de dosage bistratifiée (10) comprenant au moins 30 % en poids d'éther cellulosique, une première lamelle (12) et une seconde lamelle (13), chaque lamelle comprenant une formulation d'éther cellulosique différente, ainsi qu'un médicament dans au moins une des lamelles.

Description

"Forme de dosage comprenant des lamelles parallèles"
La présente invention est relative à une forme de dosage a libération prolongée. D'une manière plus particulière, l'invention concerne une forme de dosage comprenant une première lamelle et une seconde lamelle en contact laminaire. La première lamelle comprend une composition d'ether de cellulose et la seconde lamelle comprend une composition d'éther de cellulose différente, la quantité de composition d'ether de cellulose dans la forme de dosage excédant 30 % en poids. Une quantité de dosage de médicament est présente dans au moins une des lamelles.

Des formes de dosage, souvent fabriquées sous la forme d'un comprime a une seule couche, comprenant un éther de cellulose sont connues dans la technique de distribution de médicaments pharmaceutiques. Par exemple,. des formes de dosage comprenant l'ether de cellulose hydroxypropyimethylceiiuiose sont décrites dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique nO 3. 870. 790, 4. 140. 755, 4. 167. 588, 4. 226. 849, 4. 259. 314, 4. 357. 469, 4. 369. 172, 4. 389. 393 et 4. 540. 566.

Bien que les formes de dosage connues dans la technique antérieure utilisent comme éther de cellulose l'hydroxypropyl- méthylcellulose pour la fabrication de la forme de dosage, les formes de dosage de la technique antérieure présentent des inconvénients majeurs. Par exemple, l'intégrité mécanique de certaines formes de dosage de la technique antérieure est insuffisante pour obtenir à la fois une libération soutenue et contrôlée de médicament sur une période de temps prolongée. Les formes de dosage de la technique antérieure montrent souvent une intégrité mécanique insuffisante, c'est-à-dire la capacité de se maintenir dans un environnement fluide mobile, tel que le tractus gastro-intestinal, sans une rupture prématurée et une libération prématurée de la totalité de son médicament.

Les

propriétés désirables susmentionnées n'apparaissent pas dans les formes de dosage de la technique antérieure qui subissent une désagrégation importante en moins de huit heures dans un environnement d'utilisation fluide.

Un autre inconvénient associé aux formes de dosage de la technique antérieure est que les formes de dosage montrent fréquemment un modèle de vitesse de libération indésirable, variable et difficile a reproduire. Par exemple, les formes de dosage de ia technique antérieure comprenant une petite quantité d'un éther de cellulose montrent fréquement ce comportement, telles que celles ayant moins de 5 % en poids d'hydroxypropyimethylcellulose ayant un poids moléculaire supérieur a 50. 000 et mélangées avec une hydroxy- propylméthyicellulose ayant un poids moléculaire sensiblement inférieur à 50. 000 g par mole.

La presence du polymère de poids moléculaire élevé dans la forme de dosage masque les caractéristiques de libération du polymère de bas poids moléculaire dans la forme de dosage, conduisant à un modèle de vitesse de libération variable qui est difficile à reproduire d'une forme de dosage à l'autre et d'un lot de formes
EMI2.1
de dosage a l'autre.

Encore d'autres inconvénients associés aux formes de dosage de ia technique antérieure sont le fait que la forme de dosage au-delà de sa durée de conservation peut montrer une modification imprévisible de ses caractéristiques de vitesse de liberation ; la forme de dosage de Ia technique antérieure lorsqu'elle est testée dans un test in vitro qui reproduit sensiblement l'environnement in vivo du tractus gastro-intestinal libère souvent le medicament a une vitesse de libération plus grande in vivo qu'in vitro, cette différence pouvant etre attribuée à une désagrégation prématurée de la forme
EMI2.2
de dosage de la technique antérieure ;

et a forme de dosage de la technique antérieure dans un environnement à cisaillement élevé libère son médicament trop rapidement, habituellement en moins de six heures et n'est par conséquent pas adaptée a une libération prolongée.

C'est ainsi que compte tenu des faits précités, les spécialistes de la technique de distribution noteront que si I'on

dispose d'une nouvelle forme de dosage dans les domaines médicaux et pharmaceutiques pour la distribution de médicaments difficiles à distribuer ne présentant pas Jes inconvénients de Ja technique anterieure, cette forme de dosage aurait une utilisation définie et constituerait également une contribution intéressante à la technique de distribution.

Les spécialistes de la technique de distribution noteront également que si l'on peut réaliser une forme de dosage qui (a) présente des propriétés de vitesse de libération et mecaniques désirables pour la distribution d'un médicament sur une periode de temps prolongée, et qui (b) peut être fabriquée à un prix bon marché, cette forme de dosage constituerait une valeur positive et pratique et représen- terait également un progrès dans les techniques pharmaceutiques.

Par conséquent, un but immédiat de la présente invention consiste a prévoir une nouvelle forme de dosage pour la distribution contrôlée d'un medicament bénéfique à un environnement d'utilisation biologique, laquelle forme de dosage représente une ame- lioration et un progrès dans les techniques de distribution.

Un autre but de l'invention consiste à prévoir une nouvelle forme de dosage, intéressante, qui surmonte les difficultés associées à la technique antérieure.

Un autre but de l'invention consiste à prévoir une forme de dosage comprenant une première lamelle et une seconde lamelle comprenant une composition d'ether de cellulose avec au moins une des lamelles comprenant un médicament bénéfique.

Un autre but de la présente invention consiste à prévoir une forme de dosage qui est utilisable pour distribuer une formulation médicamenteuse bénéfique qui est difficile à distribuer
EMI3.1
et qui à présent peut être distribuée par la forme de dosage de la présente invention à une vitesse thérapeutique significative sur une période de temps prolongée.

Un autre but de la présente invention est de prévoir une forme de dosage comprenant un médicament bénéfique qui peut être insoluble à très soluble dans un liquide aqueux, lequel médicament peut être distribué par la forme de dosage a une vitesse de liberation in vitro parallele a Ia vitesse de libération in vivo.

Un autre but de la présente invention consiste à prévoir une forme de dosage qui permet d'administrer à un hôte à sang chaud un regime pharmaceutique complet comprenant des médicaments très solubles ou faiblement solubles, à une vitesse contrôlée et continue pendant une période de temps particulière dont l'utilisation ne requiert l'intervention que pour l'amorçage et l'éventuel arrêt du régime.

Un autre but de la présente invention consiste a prévoir une forme de dosage permettant de distribuer un médicament dans le tractus gastro-interstinal, qui évite essentiellement une rupture prématurée et qui subit une modification de son intégrité à une vitesse correspondant à la vitesse de libération du médicament sur une période de temps prolongée d'au moins huit heures.

D'autres buts, caractéristiques, aspects et avantages de l'invention apparaîtront plus clairement aux spécialistes de la technique de distribution grace à la description détaillée suivante donnée avec référence aux dessins non limitatifs annexés.

Les dessins ne sont pas à l'échelle mais sont présentés pour illustrer diverses formes de réalisation de l'invention.

La figure I est une vue en élévation, latérale d'une forme de dosage prévue par l'invention, laquelle forme de dosage est conçue et façonnée pour l'administration orale d'un médicament bénéfique au tractus gastro-intestinal d'un receveur.

La figure 2 est une vue en coupe verticale de ta forme de dosage de la figure 1 prise suivant les lignes 2-2 de la forme de dosage pour illustrer la structure intérieure de celle-ci.

Les figures 3, 4, 5 et 6 représentent des modèles de libération en fonction du temps pour des formes de dosage prévues par la présente invention.

Dans les dessins et dans la description qui suivent, les éléments identiques ou analogues sont désignées par les mêmes references. Les termes qui apparaissent précédemment dans le mémoire descriptif et dans la description des dessins, ainsi que les formes de réalisation, sont davantages détaillés dans la description.

Si t'on se réfère a présent aux dessins de façon plus détaillée, ces dessins étant un exemple de la forme de dosage prévue suivant l'invention, exemple qui n'est nullement limitatif, on peut voir un exemple de cette forme de dosage illustrée sur la figure 1 et la figure 2 et représentée par la référence numérique
10. Sur la figure I, la forme de dosage 10 comprend un élément corporel 11. La forme de dosage 10 peut être fabriquée suivant diverses dimensions et formes adaptées pour I'administration orale dans le tractus gastro-intestinal d'un animal à sang chaud.

Par exemple, la forme de dosage 10 peut être d'une forme géométrique appropriée quelconque, telle qu'ellipsordale, en forme de haricot, de forme circulaire, de forme rectangulaire, en forme de petite coiffe, etc.

Sur la figure 2, la forme de dosage 10 est représentée en coupe verticale prise suivant les lignes 2-2 de la figure 1. Sur la figure 2, la forme de dosage 10 comprend un élément corporel 11, lequel élément corporel comprend une première lamelle 12 et une seconde lamelle 13. La première lamelle 12 et la seconde lamelle 13 sont stratifiées ensemble et elles fonctionnent de façon conjointe sous la forme d'une forme de dosage unique 10. La forme de dosage 10 comprend au moins un médicament bénéfique 14 présent dans au moins la première lamelle 12 ou dans la seconde lamelle 13 ou, éventuellement, à la fois dans la première lamelle 12 et dans la seconde lamelle 13.

La forme de dosage 10 comprenant la lamelle 12 et la lamelle 13 comprend une composition d'éther de cellulose non toxique et, éventuellement, d'autres ingrédients formateurs de lamelles pharmaceutiquement acceptables.

La forme de dosage 10 comprend environ 30 % en poids à 90 % en poids d'une composition d'éther de cellulose par rapport au poids total de la forme de dosage. Dans une forme de réalisation actuellement préférée, la composition d'ether de cellulose de la forme de dosage 10 comprend au moins une hydroxypropylméthyl- cellulose et au moins une hydroxypropylceliulose. L'hydroxypropyl- methylcellulose utilisable dans le cadre de la présente invention comprend une teneur en hydroxypropoxyle de 4 % à 12 % et une teneur en méthyloxy de 19 % à 24 %, et l'hydroxypropylcellulose comprend

une teneur en hydroxypropoxyle de 7 % à 16 %.

Des exemples d'hydroxy- propylméthy1celluloses qu'on peut utiliser pour obtenir la forme de dosage 10 sont constitués au moins par un membre du groupe comprenant (a) les hydroxypropylméthylcelluloses ayant un degré de polymérisation (DP) d'environ 50, une viscosité d'environ 3 centipoises sous la forme d'une solution à 2 % dans l'eau, un poids moléculaire moyen numérique d'environ 9. 200, (b) les hydroxypropylméthylcelluloses ayant un DP de 100, une viscosité de 35 centipoises (cps), un poids moléculaire moyen numérique (MWn) de 19. 600, (c) les hydroxpropylméthylcelluloses ayant un DP de 1. 45, une viscosité de 100 cps et un MW de 27.

800, (d) les hydroxypropylméthylcelluloses ayant un DP de 460, une visco-
EMI6.1
sité de 4. 000 cps et un MWn de 88. 300, (e) les hydroxypropylméthyl- celluloses ayant un DP de 690, une viscosité de 15. 000 cps et un M W de 132. 500 et (f) les hydroxypropylméthylcelluloses ayant un DP de 1260, une viscosité de 100. 000 cps et un MW de 242. 000.

LI hydroxypropylcellulose utilisée dans le cadre de la présente invention est un éther non ionique avec une gamme de pH neutre et une teneur en hydroxypropyle de 7 % à 16 %, des hydroxypropylcelluloses plus spécifiques comprenant une teneur en hydroxy-
EMI6.2
propyle de 7 % à 10 %, une teneur en hydroxypropyle de 10 % à 13 % et une teneur en hydroxypropyle de 13 % à 16 %. Dans le cadre de la description, DP représente le degré de polymérisation, indiquant le nombre de monomères polymérisés dans le polymère final et MWn représente le poids moléculaire moyen numérique du polymère.

D'autres éthers du type hydroxypropylméthylcellulose que l'on peut utiliser pour former la forme de dosage 10 sont (g) les hydroxypropylméthylcelluloses comprenant un DP de 59, une vis-
EMI6.3
cosité de 6 et un MW, de 11. 900 et (h) les hydroxypropylméthyl- celluloses ayant un DP de 860, une viscosité de 30. 000 et un MW. de 165. 000. Les exemples tels qu'indiqués ci-dessus comprennent d'une manière générale les hydroxypropylméthylcelluloses comprenant un DP de 40 à 1600, une viscosité de 2 à 225. 000 et un MW de 9. 000 à 307. 200 ainsi que leurs mélanges.

La lamelle 12 de la forme de dosage 10 comprend au moins une hydroxypropylméthylcellulose en une quantité d'au moins

30 % en poids à 80 % en poids par rapport au poids total de la forme de dosage 10, ou d'au moins 40 % en poids à 80 % en poids par rapport au poids total de la lamelle 12. La lamelle 13 de la forme de dosage 10 comprend au moins une hydroxypropylcellulose en une quantité d'au moins 2 % en poids à 20 % en poids par rapport au poids total
EMI7.1
de la forme de dosage 10, ou d'environ 10 % en poids a 50 % en poids par rapport au poids total de la lamelle 13. La lamelle 12 et la lamelle 13 peuvent comprendre chacune un seul éther de cellulose, un mélange de deux éthers de cellulose, un mélange tertiaire comprenant trois éthers de cellulose, etc.

Des exemples de compositions d'éther cellulosique constituant la lamelle 12 sont (a) les compositions comprenant une hydroxypropylméthy1cellulose ayant un MW d'environ 242. 000, (b)
EMI7.2
les compositions comprenant une hydroxypropylméthylcellulose ayant un MW d'environ 132. 500, (c) les compositions comprenant à la fois une hydroxypropylméthylcellulose ayant un MW n de 9. 200 et une hydroxypropyimethyiceiiuiose ayant un MWn de 242. 000, (d) les compositions comprenant une hydroxypropylméthylcellulose ayant un MWn de 132.500 et une hydroxypropylméthylcellulose ayant un MW d'environ 242. 000 ;

(e) les compositions comprenant une hydroxypropylméthylcellulose ayant un MW d'environ 27. 800 et une hydroxypropylméthylcellulose ayant un MW d'environ 242. 000, (f) les compositions comprenant
EMI7.3
une hydroxypropylméthylcellulose ayant un MW de 88. 300 et une hydroxypropyimethyiceilulose ayant un MW d'environ 242. 000, (g) les compositions comprenant une hydroxypropyimethyiceilulose ayani un MWn de 132.500 et une hydroxypropylméthylcellulose ayant un
MWn d'environ 242. 000, (h) les compositions comprenant une hydroxy-
EMI7.4
propylméthylcellulose ayant un MWn de 9. 200, une hydroxypropylméthylcellulose ayant un MW de 19. 600 et une hydroxypropylméthyl- cellulose ayant un MW d'environ 242.

000, (i) les compositions comprenant une hydroxypropylméthylcellulose ayant un MWn de 9. 200, une hydroxypropylméthylcellulose comprenant un MW de 88.300 et une hydroxypropylméthylcellulose ayant un MW d'environ 242. 000, (j) les compositions comprenant une hydroxypropylméthylcellulose ayant un MW de 19. 600, une hydroxypropylméthylcellulose ayant un MW

d'environ 27. 800 et une hydroxypropylméthylcel1ulose ayant un M W d'environ 242. 000, etc.

Une composition binaire comprenant deux éthers cellulosiques, suivant une forme de réalisation actuellement préférée, comprend de 1 % en poids à'99 % en poids d'un éther cellu- losique et de 99 % en poids à 1 % en poids de l'autre éther cellulosique. Une composition tertiaire comprend de 1 % en poids à 99 % en poids de chaque éther cellulosique avec une teneur en éther cellulosique totale pouvant atteindre 80 % en poids par rapport au poids total de la lamelle 12.

La lamelle 13, suivant une forme de réalisation actuellement préférée, comprend de 2 % en poids à 30 % en poids d'un seul éther d'hydroxypropylcellulose faiblement substitué ayant une teneur en hydroxypropyle de 7 % à 16 %. La lamelle 13, suivant d'autres formes de réalisation avantageuses, comprend (a) un mélange binaire d'une hydroxypropylcellulose ayant une teneur en hydroxypropyle de 7 à 10 % en poids et d'une hydroxypropylcellulose ayant une teneur en hydroxypropyle de 13 à 16 % en poids, (b) une composition comprenant une hydroxypropylcellulose ayant une teneur en hydroxypropyle de 7 à 10 % en poids mélangée à une hydroxypropylcellulose ayant une teneur en hydroxypropyle d'environ 10 à 13 % en poids, (c)

une composition comprenant une hydroxypropylcellulose et une hydroxy- propylmethylcellulose ayant un MW de 9. 200, (d) une composition comprenant une hydroxypropylcellulose et une hydroxypropylméthyl- cellulose ayant un MWn d'environ 19. 600, (e) une hydroxypropylcellulose et une hydroxypropylméthylcellulose ayant un MW de 27. 800, (f) une composition comprenant une hydroxypropylcellulose et une hydroxy- propyimethylceiluiose ayant un MWn d'environ 88. 300, (g) une composition comprenant une hydroxypropylcellulose et une hydroxypropylméthylcellulose ayant un MWn d'environ 132.

500, (h) une composition comprenant une hydroxypropylcellulose et une hydroxypropylméthyl- cellulose ayant un MWn d'environ 242. 000, etc.

La forme de dosage 10 comprend un médicament bénéfique 14. Le médicament 14 peut être introduit dans la lamelle 12, le médicament 14 peut être introduit dans la lamelle 13 et le médicament 14 peut être introduit à la fois dans la lamelle 12 et

dans la lamelle 13. Dans Je cadre de Ja présente invention, le terme "médicament"englobe toute substance quelconque physiologiquement ou pharmarcologiquement, active, qui produit un effet local ou général chez des animaux, notamment chez les mammifères a sang chaud, J'âtre humain et les primates, les volatiles, les animaux domestiques, de sport et de ferme, les animaux de laboratoires, les poissons, les reptiles et les animaux de zoo.

Le terme "physiologiquement" tel qu'utilisé dans le cas présent, signifle 1'administration d'un médicament pour produire des fonctions et des niveaux normaux chez un animal à sang chaud. Le terme"pharmacologiquement"signifie d'une manière générale des variations en réponse à la quantité de médicament administrée à l'hotte Voir Stedman's Medical Dictionary, 1966, publié par Williams et Wilkins, Baltimore, Maryland.

Le médicament actif qui peut être distribué englobe les composés inorganiques et organiques sans limitation, tels que
EMI9.1
les médicaments qui agissent sur le nerf périphérique, les récepteurs adrénergiques, les récepteurs cholinergiques, le système nerveux, les muscles du squelette, le système cardiovasculaire, les muscles lisses, le système circulatoire sanguin, les sites synaptiques, les sites de jonction neuroeffecteurs, le système endocrinien, les systèmes hormonaux, le système immunologique, les systèmes d'organes, le système reproducteur, le système du squelette, les systèmes autocoides, les systèmes alimentaire et excréteur, les inhibiteurs d'autocoides et les systèmes d'histamine.

Le médicament actif qui peut être dis-
EMI9.2
tribué pour agir sur ces receveurs sont les anticonvulsifs, les analgé- siques, les anti-parkinsonniens, les anti-inflammatoires, les anesthésiques, les antimicrobiens, les agents antimalariens, les agents antiparasitaires, les agents antihypertensifs, I'inhibiteur d'enzyme de conversion d'angiotensine, les antihistamines, les antipyrétiques, l'agnorste alpha-
EMI9.3
adrénergique, les alpha-bloquants, les biocides, les bactéricides, les dilatateurs bronchiques, les stimulateurs bêta-adrénergiques, les medicaments de blocage bêta-adrénergiques, les contraceptifs, les médicaments cardiovasculaires, les inhibiteurs de canaux de calcium, les déprimants, les agents de diagnostic, les diurétiques, les électrolytes, les hypnotiques, les agents hormonaux, les agents hyperglycemiques,

les agents de contraction des muscles, les agents de relaxation des muscles, les agents ophtalmiques, les activateurs psychiques, les parasympathomimétiques, les sédatifs, les sympathomimétiques, les tranquilisants, les médicaments des voies urinaires, les médicaments vaginaux, les vitamines, etc.

Des exemples de médicaments qui sont très solubles dans l'eau et qui peuvent être distribués par la forme de dosage 10 de Ja présente invention sont l'édisylate de prochlorpérazine, le sulfate ferreu, l'acide aminocaproïque, le chlorure de potassium, le chlorhydrate de mécamyline, le chlorhydrate de procaïnamide, le sulfate
EMI10.1
d'amphétamine, le chlorhydrate de benzphétamine, le sulfate d'iso- proteronoi, le chlorhydrate de methamphetamine, le chlorhydrate de phenmétrazine, le chlorure de béthanechol, le chlorure de méthacholine, le chlorhydrate de pilocarpine, le sulfate d'atropine, le bromure de scopolamine, l'iodure d'isopropamide, le chlorure de tridiihexéthyle,
EMI10.2
le chlorhydrate de phenformine, le chlorhydrate de méthylphénidate, le chlorhydrate de cémitidine,

le cholinate de théophylline, le chlorhydrate de cephaiexine, etc.

Des exemples de médicaments qui sont faiblement solubles dans J'eau et qui peuvent être distribués par la forme de dosage 10 de la présente invention sont le diphénidol, le chlorhydrate de meciizine, le mainate de prochlorpérazine, la phénoxybenzamine,
EMI10.3
le maléate de thiéthylperazine, 1'anisindone, la diphénadione, le tetranitrate d'erythrityle, la digoxine, l'isofluorophate, i'acetazoiamide, le méthazo1amide, le bendrofluméthiazide, le chlorpropamide, le tolazamide, I'acétate de chlormadinone, le phénag1ycodoJ, l'allopurinol, I'aspirine d'aluminum, le méthotrexate, le sulfisoxazole d'acétyle, 1'érythromycine, les progestines, les stéroïdes oestrogènes, les stéroïdes progestatifs, les corticostéroïdes, l'hydrocortisone, J'acétate d'hydro- corticostérone, l'acétate de cortisone, la triamcinolone,

la méthyltestérone, le 17-bêta-oestraidol, l'oestradiol d'éthinyle, le chlorhydrate de prazosine, l'éther 3-méthylique d'éthinyl oestradiol, la prednisolone, l'acétate de 17-alpha-hydrocyprogestérone, la. 19-nor-
EMI10.4
progestérone, le norgestrel, la norethindrone, la progestérone, la norgestérone, le noréthynodrel, etc.

EMI11.1

Des exemples d'autres médicaments qui peuvent être distribués par la forme de dosage 10 sont I'aspirine, l'indométhacine, le naproxène, le fénoprofène, le sulindac, I'indoprofène, la nitroglycérine, le propranolol, le timoiol, t'atenolol, i'aiprenotot,) la cimétidine, la clonidine, Pimipramine, le lévodopa, 1a chlorpromazine, le méthyldopa, la dihydroxyphénylalanine, fester pivaloyjoxyeihy) ique d'aiphamethytdopa, la théophylline, le gluconate de calcium, le cétoprofène, i'ibuprofène, la céphalexine, J1érythromycine, 1'halopéridol, le zomépirac, le lactate ferreux, la vincamine, le diazépam, le captropril, la phénoxybenzamine, la nifédipine, le diltiazem, le vérapamil, la milrinone, le madol, ! e quanbenz, I'hydrochlorthiazide, etc.

Les agents bénéfiques sont décrits dans la technique dans Pharmaceutical Sciences, 14ème edition, édité par Remington (1979) et publie par Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvanie, dans The Drug, The Nurse, The Patient, Including Current Drug Handbook, de Falconer et coil. (1974-1976), publié par Saunder Co., Philadelphie, Pennsylvanie, dans Medicinal Chemistry, 3ème édition, Volumes 1 et 2 de Burger, publié par WileyInterscience, New York et dans Physicians'Desk Reference, 38ème édition (1984), publié par Medical Economics Co., Oradell, New Jersey.

Le médicament dans la forme de dosage 10 peut être sous diverses formes, telles que des molécules non chargées, des complexes moléculaires, des sels pharmacologiquement acceptables, tels que des chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, laurate, palmitate, phosphate, nitrate, borate, acétate, maléate, tartrate, oléate et salicylate. Pour ce qui est des medicaments acides, on peut utiliser des sels de métaux, d'amines ou de cations organiques, par exemple d'ammonium quaternaire. On peut utiliser des dérivés de médicaments, tels que des esters, des éthers et des amides.

De même, on peut utiliser un médicament qui est insoluble dans l'eau sous une forme correspondant à un dérivé de celui-ci soluble dans t'eau pour servir de soluté, et lors de sa libération du dispositif ce dérivé est converti par des enzymes, hydrolysé par le pH corporel ou d'autres processus métaboliques en la forme biologiquement active de départ.

Le médicament 14 peut etre présent dans la forme de dosage 10 à l'état homogène ou, suivant une forme de réalisation

effectivement avantageuse, en mélange avec un liant, un dispersant, un agent de mouillage, un lubrifiant ou un colorant. Des exemples de ceux-ci sont le caroube, l'agar, la carragénine de calcium, l'acide alginique, l'algine, la poudre d'agarose, le collagène, le silicate de magnésium colloïdaal, la pectine, la gélatine, etc., des liants tels que la polyvinyl pyrrolidone, des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, des agents de mouillage tels que les amines grasses, les sels d'ammonium quaternaire gras, les esters de sorbitol, etc.

L'expression "formulation médicamenteuse" indique que le medicament est présent dans la forme de dosage 10 à !'état homogène ou accompagné d'un liant, etc. La quantité de médicament bénéfique dans la forme de dosage 10 est d'une manière générale d'environ 0, 05 ng à 5 g ou plus, la forme de dosage individuelle 10 comprenant, par exemple,
EMI12.1
25 ng, I mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 250 mg, 750 mg, 1, 0 g, 1, 2 g, 1, 5 g, etc. Suivant une forme de réalisation avantageuse, la lamelle 12 comprend plus de medicament 14 que la lamelle 13 ; toutefois, la quantité de médicament 14 peut être la même. Q'une manière générale Ja quantité de médicament sera dans un rapport de Ja lamelle 12 à la lamelle 13 de 1/1 a 1511. La forme de dosage peut être administrée une fois, deux ou trois fois par jour.

La forme de dosage 10 est obtenue en fabriquant d'abord indépendamment la lamelle 12 ou la lamelle 13, lesquelles lamelles sont obtenues au départ d'une composition bien mélangée d'éléments formateurs de lamelles. Par exemple, une lamelle particulière est obtenue de la façon suivante : tout d'abord, les ingrédients comprenant une lamelle sont chacun indépendamment tamises et ensuite mélangés ensemble, à t'exception du lubrifiant. Ensuite, le mélange homogène est granulé par voie humide par l'addition d'un solvant, tel que l'éthanol anhydre, et les deux ingrédients humides sont mélangés jusqu'a ce que l'on obtienne un mélange uniforme par ce processus. Ensuite, on fait passer le mélange humide a travers un tamis et on le sèche pour évaporer le solvant.

On fait passer les granules résultants à nouveau a travers un tamis. Ensuite, une petite quantité d'un lubrifiant finement divisé est ajoutée aux granules secs et le lubrifiant et les granules sont mélangés pour former un mélange

uniforme. Ensuite, on répète le procédé décrit ci-dessus pour l'autre lamelle.

Ensuite, les deux compositions formatrices de lamelle sont amenées indépendamment dans des trémies séparées d'une machine à comprimer. La machine comprime légèrement une lamelle et ensuite ajoute le granulé formateur de la seconde lamelle suivant un agencement laminaire à la première lamelle et comprime les deux lamelles ensemble. D'une manière caractéristique, une pression d'environ 2 tonnes est appliquée pour stratifier les lamelles et donner la forme de dosage finale.

La forme de dosage peut être obtenue également par un processus de fabrication de granulation à sec. Le processus a sec comprend tout d'abord le mélange, pour une lamelle particulière, de tous les ingrédients formateurs de lamelle, à l'exception du lubrifiant, le passage des ingrédients mélangés à travers un broyeur jusqu'a 1'obtention de particules de petites dimensions, et ensuite le transfert de la poudre dimensionnée dans un dispositif de compaction a sec. Le dispositif de c : ompaction densWe 1a poudre, laquelle poudre dense est ensuite amenée dans un broyeur de calibrage pour rebroyer la composition. La composition est broyée a une petite dimension, d'une manière caractéristique jusqu'à l'obtention d'une dimension de particule de 0, 833 mm ou plus petite.

Finalement, on ajoute un-lubrifiant sec et on mélange les ingrédients pour obtenir la composition formatrice de lamelle finale. La seconde lamelle est faite d'une manière similaire. Ensuite, chaque composition est amenée indépendamment dans la presse à comprimer et comprimée en la forme de dosage comprenant des lamelles parallèles.

On peut utiliser d'autres procédés de fabrication standards pour former les lamelles et la forme de dosage stratifiée. Par exemple, les divers ingrédients peuvent être mélangés avec un solvant par broyage aux boulets, calandrage, agitation ou broyage aux rouleaux, et ensuite comprimes sous la forme d'une lamelle dimen- sionnée et façonnée préalablement choisie. Une seconde lamelle faite suivant un procédé analogue ayant une forme et une dimension correspondant à la première lamelle est ensuite stratifiée avec l'application

d'une pression sur la première lamelle pour donner la forme de dosage.

Des exemples de solvants intéressants pour fabriquer la lamelle sont les solvants inorganiques et organiques, qui n'influen- cent pas de façon défavorable la lamelle, les ingrédients formateurs de lamelle et la forme de dosage finale. Comme solvants, on peut citer d'une manière générale tes elements choisis dans le groupe comprenant les alcools, les cétones, les esters, les ethers. les hydro- carbures aliphatiques, les solvants halogénés, les solvants cycloalipha- tiques, les solvants aromatiques, les solvants hétérocycliques et leurs mélanges.

Des solvants caractéristiques sont i'acetone, Ia diacetone,
EMI14.1
le méthanol, I'éthanol, l'alcool isopropylique, I'alcool butylique, l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, t'acetate d'isopropyle, l'acétate de n-butyle, la méthyl isobutyl cétone, la méthyl propyl cétone. le nhexane. le n-heptane, le dichlorure de méthylène, le dichlorure d'éthylène, le dichlorure de propytene, i'ether ethyque. ainsi que des mélanges tels que t'acetone et l'éthanol, l'acétone et le méthanol, le dichlorure de méthylène et le méthanol, le dichlorure d'éthylène et le méthanol etc.

Les exemples suivants illustrent des moyens et des procédés permettant de réaliser la présente invention Les exemples sont donnés uniquement à titre illustratif et ils ne doivent en aucun cas être considérés comme limitant le cadre de l'invention ; les 6qui- valents de ces exemples apparaltront aux spécialistes versés dans la technique de distribution pharmaceutique a la lumière de la présente
EMI14.2
description, des dessins et des revendications qui suivent.

Exemple I Une composition formatrice de lamelle comprenant 29, 5 % en poids de dinitrate d'isosorbide, 29, 5 % en poids de lactose, 40, 0 % en poids d'hydroxypropylméthylcellulose, ayant un poids moléculaire moyen de 27. 800 et 1, 0 % en poids de stearate de magnésium est comprimée sous la forme d'une première lamelle. Ensuite, une seconde composition formatrice de lamelle comprenant 97, 0 % en poids d'hydroxypropylméthylcellulose ayant un poids moléculaire de 242. 000, 1, 0 % en poids d'oxyde ferrique et 2, 0 % en poids de stéarate de magnesium est déposée sur la premiere lamelle et la seconde

lamelle est stratifiée sur la première lamelle avec une compression de 2 tonnes.

La première lamelle pèse 271 mg et la seconde lamelle pèse 100 mg. Les lamelles sont cornprimées dans une matrice ronde de 10, 3 mm. Le modèle de libération de la forme de dosage mesuré dans un récipient a secousses contenant de l'eau et quelques billes pour produire une dégradation mécanique, mqntre une libération cumulative de 98 % pour une période de temps de 24 heures. La lamelle I comprenant l'ether de cellulose de poids moleculaire inférieur se corrode dans l'environnement aqueux et libère le medicament en fonction du temps. La lamelle 2 comprenant l'ether de poids moléculaire supérieur conserve son intégrité mécanique plus longtemps du fait
EMI15.1
de sa composition. La lamelle 2 sert d'élément de support à la lamelle l.

Exempte 2 On suit dans cet exemple les processus décrits ci-dessus. Tout d'abord, une composition formatrice de lamelle comprenant 58, 0 % en poids d'acétaminophène, 25, 0 % en poids d'hydroxy- propylméthylcellulose d'un poids moléculaire moyen numérique de 242. 000, d'un degré de polymérisation moyen numérique d'environ
1260 et d'une viscosité de 100. 000 centipoises, 15, 0 % en poids d'hydroxypropylmethylcelluiose d'un poids moléculaire moyen numérique de 9. 200, d'un. degré de polymérisation moyen numérique de 50 et d'une viscosité de 3 centipoises et 2, 0 % en poids de stéarate de magnésium, est comprimée sous la forme d'une première lamelle.

La lamelle pèse 604 mg. Ensuite, une seconde composition formatrice de lamelle pesant 170, 5 mg comprenant 88, 0 % en poids d'acétaminophène, 10, 0 % en poids d'hydroxypropylcellulose d'une teneur en hydroxypropoxyle de 10-13 % en poids et 2, 0 % en poids de stéarate de magnésium, est stratifiée sur la première lamelle pour donner la forme de dosage. La vitesse de libération mesurée en mg/hre pour cette forme de dosage bistratifiée est représentée sur la figure 3.

La quantité cumulative d'acétaminophène libérée sur une base en pourcent sur une période de temps de 12 heures est illustrée par la figure 4. La forme de dosage montre une libération initiale de 200 mg de médicament dans Ja première heure, suivie d'une vitesse

de libération moyenne de 24 mg par heure pour les 11 heures suivantes.

Exemple 3
On suit dans cet exemple Je procédé décrit ci-dessus.

Une première composition formatrice de lamelle pesant 690 mg et comprenant 58, 0 % en poids d'ibuprofène, 25, 0 % en poids d'hydroxy- propylcellutose d'un poids moléculaire moyen numérique de 242. 000.

15, 0 % en poids d'hydroxypropylméthylcellulose d'un poids moléculaire moyen numérique de 9. 200 et 2, 0 % en poids d'acide stéarique, est comprimée sous la forme d'une première lamelle. Ensuite, une seconde lamelle pesant 230 mg comprenant 87, 0 % en poids d'ibuprofene, 10, 0 % en poids d'hydroxypropylcellulose avec une teneur en hydroxypropoxyle de 10-13 % en poids, 2, 0% en poids d'hydroxypropylméthyl- cellulose d'un poids moléculaire numérique moyen de 9. 200 et 2, 0 % en poids d'acide stéarique, est déposée sur la surface de la première lamelle et la seconde lamelle est comprimée sur celle-ci.

La forme de dosage montre une brusque libération initiale de 200 mg de médicament dans la première heure suivie d'une vitesse de libération moyenne de 28 mg/hre au cours des onze heures suivantes. La vitesse de libération en mg/hre est illustrée par la figure 5. La quantité cumulative d'ibuprofène libérée en fonction du temps est illustrée par la figure 6.

Exemples 4 à 21
On suit Jes procédés décrits ci-dessus pour fabriquer des formes de dosage comprenant les médicaments suivants : (a) 150 mg d'ibuprofène dans la première lamelle et 50 mg d'ibuprofène dans la seconde lamelle ; (b) 400 mg d'ibuprofène dans la première lamelle et 200 mg d'ibuprofène dans la seconde lamelle, (c) 300 mg d'aspirine dans la première lamelle et 200 mg d'aspirine dans la seconde lamelle ; (d) 400 mg de cimétidine dans la première lamelle et 200 mg
EMI16.1
de cimétidine dans la seconde lamelle ; (e) 200 mg d'umétidine dans la première lamelle et 100 mg d'umétidine dans la seconde lamelle ; (f) 100 mg de ranitidine dans la première lamelle et 50 mg de ranitidine dans la seconde lamelle ;

(g) 250 mg d'acétaminophène dans la première lamelle et 250 mg d'acétaminophène dans la seconde lamelle ; (h) 250 mg d'aspirine dans la première familie et 20 mg

de caféine dans la seconde lamelle ; (i) 150 mg d'aspirine dans la première lamelle et 12 mg de caféine dans la seconde lamelle ; (j)
350 mg de naproxène dans la première lamelle et 175 mg de naproxène dans la seconde lamelle ; (k) 50 mg de phénylpropanolamine dans la première lamelle et 25 mg de phénylpropanolamine dans la seconde lamelle ; ( !) 80 mg de pseudoéphédrine dans Ja première lamelle et
40 mg de pseudoéphédrine dans la seconde lamelle ; (m) 40 mg de chlorhydrate de pseudoéphédrine dans Ja première lamelle et 20 mg de chlorhydrate de pseudoéphédrine dans la seconde lamelle ;

(n) 20 mg de pseudoéphédrine dans la première lamelle et 1 mg de maléate de chlorphénìramìne dans la seconde lamelle ; (o) 40 mg de pseudo- éphédrine dans la première lamelle et 3 mg de maléate de chlor- pheni. ramine dans la seconde lamelle ; (p) de l'acétaminophène dans la première lamelle et de la codéine dans la seconde lamelle ; et (q) de l'ibuprofene dans la première lamelle et de la codéine dans la seconde lamelle.

Exemple 22
Une forme de dosage pour l'administration contrôlée et continue du médicament l'acide 6-méthoxy-alpha-méthyl-2- naphtaleneacetique est préparée en suivant le procédé de fabrication décrit ci-dessus. La forme de dosage est fabriquée en préparant une première lamelle comprenant 59 % en poids du médicament, avec 39 % en poids d'hydroxypropylméthylcellulose de bas poids moléculaire d'un poids moléculaire numérique moyen de 19. 600, d'un degré de Polymerisation moyen numérique de 100 et d'une viscosité de 35 centipoises ;

une seconde lamelle comprenant 1 % en poids d'hydroxypropylcellulose avec une teneur en hydroxypropoxyle de 10-13 % en poids et 1 % en poids de stéarate de magnésium ainsi qu'une hydroxypropylmethylcellulose différente d'un poids moléculaire numérique moyen de 242.000, d'un degré de polymérisation moyen numérique de 1260 et d'une viscosité de 100. 000 centipoises mesurée sous la forme d'une
EMI17.1
solution aqueuse à 2 % à 20oC, est stratifiée sur la première lamelle. Les deux lamelles servent de forme de dosage unitaire pour la libération du médicament à une vitesse contrôlée en fonction du temps.

ExempJe 23
Une forme de dosage pour l'administration contrôlée et continue de dinitrate d'isosorbide est préparée en suivant le procédé de fabrication décrit ci-dessus. La forme de dosage est préparée en fabriquant une première lamelle comprenant 59 % en poids d'isosorbide/lactose (50/50) avec 39 % en poids d'hydroxypropylméthyl- cellulose de bas poids moléculaire d'un poids moléculaire numérique moyen de 27. 000, d'un degré de polymérisation numérique moyen de 145 et d'une viscosité de 100 centipoises, ainsi qu'une seconde lamelle comprenant 1 % en poids d'hydroxypropylcellulose ayant une teneur en hydroxypropoxyle de 10-13 % en poids, 97 % en poids d'une hydroxypropylméthylcellulose différente d'un poids moléculaire numérique moyen d'environ 242.

000, d'un degré de polymérisation moyen numérique de 1260 et d'une viscosité de 100. 000 centipoises mesurée
EMI18.1
sous la forme d'une solution aqueuse à 2 % à 20oC, I % d'oxyde ferrique et 1 % en poids de stéarate de magnésium.

Exemple 24
La forme de dosage 10 de ta presente invention confère un grand nombre d'avantages a la technique de distribution. Par exemple, la structure de dosage bistratifiée 10 comprend une lamelle de libération de médicament rapide 12 et une lamelle de libération de médicament plus lente 13. La lamelle de libération de medicament rapide 12 commence à distribuer immédiatement du médicament 14 pour produire une concentration plasmatique initiale de médicament 14 chez un animal à sang chaud, cette expression englobant l'être humain. La lamelle de libération de médicament plus lente 13 libère du médicament 14 de façon continue et en fonction du temps pour produire une concentration en médicament 14 régulière.

L'expression "lamelle 12 de libération de médicament 14 rapide et lamelle 13 de libération de médicament 14 plus lente" telle qu'utilisée dans le cadre de la présente invention, signifie que la lamelle
EMI18.2
12 libère du médicament 14 à une vitesse plus rapide par unite de temps que ne le fait la lamelle 13. De même, la lamelle 13 du fait de ses propriétés physiques procure un support mécanique à la lamelle 12, en prolongeant ainsi sa période de libération de medicament en

fonction du temps. Un autre avantage obtenu par la forme de dosage 10 est qu'elle se maintient dans I'estomac au cours d'une partie de sa période de libération du médicament. Cette rétention stomacale permet une libération de médicament 14 dans l'estomac et, en conséquence, une absorption de medicament dans le tractus gastro-intestinal supérieur.

Cette rétention dans Je tractus gastro-intestinal supérieur et cette distribution de médicament au départ de l'estomac permettent l'absorption du médicament dans la totalité du tractus gastro-intestinal.

Le système de distribution s'avère particulièrement intéressant pour les médicaments ayant des fenêtres d'absorption connues dans le
EMI19.1
tractus supérieur.

D'autres avantages de la forme de dosage 10 sont le fait qu'elle 1ibère le médicament 14 à une vitesse indépendante du pH de l'environnement d'utilisation, qu'elle libère le médicament 14 a environ la même vitesse par unité de temps dans un liquide stomacal artificiel et dans un liquide intestinal artificiel, qu'elle libère le médicament 14 pratiquement sans irriter les tissus muqueux en laboratoire, et éventuellement le fait qu'elle s'érode totalement et qu'elle se dissout dans le tractus gastro-intestinal essentiellement sans particules résiduelles.

La nouvelle forme de dosage de la présente invention est un moyen permettant d'obtenir une vitesse de libération précise dans l'environnement d'utilisation tout en procurant simultanément une thérapie intéressante à un receveur. U doit être entendu que la présente invention n'est en aucune façon limitée aux formes de réalisation ci-dessus et que bien des modifications peuvent y etre apportées sans sortir du cadre du présent brevet.

Claims

REVEND ! CAT ! ONS 1. Systeme bistratifié (10) pour distribuer un medicament bénéfique à un environnement d'utilisation, ce système bistratifié comprenant au moins 30 % en poids d'une composition d'ether cellulosique, cette composition comprenant une première lamelle comprenant un éther cellulosique choisi dans le groupe comprenant les éthers du type hydroxypropylméthylcellulose d'un poids moléculaire moyen numérique de 9.000 à 250.000 et une quantité de dosage de médicament bénéfique, ainsi qu'une seconde lamelle en agencement de contact avec la première lamelle, la seconde lamelle comprenant une composition d'éther cellulosique comprenant une hydroxypropylcellulose ayant une teneur en hydroxypropoxyle de 7 % a 16 %.

2. Système bistratifié suivant la revendication I, caractérisé en ce que la seconde lamelle comprend un éther du type hydroxypropylméthylcellulose d'un poids moléculaire moyen numé- EMI20.1 rique d'environ 9. 000 à 250. 000.

3. Système bistratifié suivant Ja revendication 1 t caractérisé en ce que la seconde lamelle comprend une quantité de dosage d'un médicament bénéfique.

4. Système bistratifié suivant Ja revendication 1, caractérisé en ce que la seconde lamelle comprend un éther du EMI20.2 type hydroxypropylméthylcellulose d'un poids moleculaire moyen numerique d'environ 9. 000 à 250. 000 et une quantité de dosage d'un midicament bénéfique.

5. Système bistratifié suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le medicament dans la première lamelle est l'ibuprofène et en ce que la seconde lamelle comprend une quantité de dosage d'ibuprofène.

6. Système bistratifié suivant la revendication EMI20.3 1, caractérisé en ce que le médicament dans la première couche est l'acétaminophène et en ce que la seconde lamelle comprend une quantité de dosage d'acétaminophène.

7. Système bistratifié suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la première lamelle comprend de t'acetamino- phène et en ce que la seconde lamelle comprend de la codéine. <Desc/Clms Page number 21>

8, Système bistratifie suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la première lamelle comprend de l'ibuprofène et en ce que la seconde lamelle comprend de la codéine. EMI21.1

9. Système bistratifié suivant Ja revendication 1, caractérisé en ce que la première lamelle comprend plus d'un einer du type DydroxypropyimethyiceUulose.

10. Système bistratifié (10) pour distribuer un médicament bénéfique à un environnement d'utilisation, ce système bistratifié comprenant (a) au moins 30 % en poids d'une composition d'ether cellulosique, (b) une première lamelle comprenant un éther cellulosique choisi dans le groupe comprenant les éthers du type hydroxypropylméthylcellulose d'un poids moléculaire numérique moyen de 9. 000 à 250. 000 et (c) une seconde lamelle agencée parallèlement à et en concordance avec la première lamelle, la seconde lamelle comprenant une composition d'éther cellulosique comprenant une hydroxy- EMI21.2 propylcellulose ayant une teneur en hydroxypropoxyle de 7 % a 16 % et une quantité d'unité de dosage d'un agent bénéfique. li.

Système bistratifie suivant la revendication 10, caractérisé en ce que la seconde lamelle comprend un ether du type hydroxypropylméthylcellulose d'un poids moléculaire moyen nume- rique de 9. 000 à 250. 000.

12. Système bistratifié suivant la revendication 10, caractérisé en ce que le médicament bénéfique dans la seconde EMI21.3 lamelle es ! 1a codéine.

13. Système bistratifié suivant la revendication 10, caractérisé en ce que la seconde lamelle comprend un éther du type hydroxypropylméthylcellulose d'un poids moléculaire moyen numérique de 9. 000 à 250. 000 et en ce que le médicament bénéfique est l'ibuprofène.

14. Système bistratìfié suivant la revendication 10, caractérisé en ce que la seconde lamelle comprend un éther du type hydroxypropylméthylcellulose d'un poids moléculaire moyen numérique d'environ 9. 000 à 250. 000 et en ce que le médicament est l'acétaminophène. <Desc/Clms Page number 22>

15. Système bistratifié (10) pour la distribution d'un médicament bénéfique à un environnement d'utilisation, caracté- rise en ce qu'il comprend (a) au moins 30 % en poids d'une composition d'éther cellulosique présente dans une première lamelle et une seconde lamelle, (b) la première lamelle comprenant comme éther cellulosique une hydroxypropylméthylcellulose d'un poids moléculaire moyen numérique de 9.000 à 250,000, (c) la seconde lamelle comprenant comme éther cellulosique une hydroxypropylméthylcellulose d'un poids moléculaire moyen numérique différent de 9. 000 à 250. 000, une quantité de dosage d'un médicament bénéfique et étant plus épaisse que la première lamelle.

16. Système bistratifié suivant la revendication 15, caractérisé en ce que la première lamelle comprend plus d'un éther du type hydroxypropylméthylcellulose.

17. Système bistratifie suivant la revendication 15, caractérisé en ce que la seconde lamelle comprend plus d'un éther du type hydroxypropylméthylcel1ulose.

18. Système bistratifie (10) pour la distribution d'un médicament bénéfique a un environnement d'utilisation, caracté- risé en ce qu'il comprend (a) au moins 30 % en poids d'une composition d'éther cellulosique comprenant une première lamelle et une seconde lamelle, (b) la première lamelle comprenant comme éther cellulosique une hydroxypropylméthy1cellulose d'un poids moléculaire moyen numérique de 9. 000 à 250. 000 et une quantité unitaire de dosage d'un medicament bénéfique, (c) la seconde lamelle comprenant comme éther cellulosique une hydroxypropylméthylcellulose d'un poids moléculaire moyen numérique différent de 9. 000 à 250. 000.

19. Système bistratifié suivant la revendication 18, caractérisé en ce que la première lamelle comprend plus d'un éther cellulosique et la seconde lamelle comprend plus d'un éther cellulosique .