Verfahren zur Herstellung von [omega]-Amino-2,2-dialkyl-C3-C[iota]2-alkanamiden.
[omega]-Amino-2,2-dialkyl-C3-Ci2-alkanamide, wie etwa 3-Amino-2,2-dimethylpropionamid stellen wertvolle Intermediate zur Herstellung von Pharmazeutika dar, wie etwa für delta-Amino-gamma-hydroxy-omega-aryl-alkancarbonsäureamide, die Ren inhemmende Eigenschaften aufweisen und als antihypertensive Mittel in pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden können.
Eine Herstellvariante für 3-Amino-2,2-dimethylpropionamid ist in EP 1 548 024 A1 beschrieben. Dabei wird von 3-Amino-2,2-dimethyl-1-propanol ausgegangen, das im ersten Schritt mit N-(Benzyloxy-carbonlyoxy)-succinimid in THF zum entsprechenden 3-Benzyloxycarbonylamino-2,2-dimethyl-1 -propanol umgesetzt wird.
Im zweiten Schritt erfolgt eine Oxidation mit Natrium-meta-periodat und Rutheniumtrichlorid in einem Gemisch aus CCI4, Acetonitril und Wasser zur 3Benzyloxycarbonylamino-2,2-dimethyl-propionsäure. Die Säure wird sodann in THF gelöst und 1,1<'>-Carbonyl-bis-1 H-imidazol und Ammoniak zugesetzt. Das dabei entstehende isolierte 3-Benzyloxycarbonylamino-2,2-dimethyl-propionamid wird dann einer katalytischen Hydrierung in Methanol in Gegenwart eines Pd-C-Katalysators zur Entfernung der Schutzgruppe unterzogen.
Nachteilig bei diesem 4-stufigen Verfahren ist vor allem, dass Schwermetalle (Katalysatorrückstände) aufwendig aus dem gewünschten Endprodukt entfernt werden müssen und dass teure Reagenzien zum Einsatz kommen.
Ein weiteres Verfahren ist beispielsweise aus Tetrahedron Letters 46 (2005), 6337 - 6340 bekannt, wonach 3-Amino-2,2-dimethylpropionamid ebenfalls in 4 Stufen, ausgehend von 2-Cyanoethanamid. Im ersten Schritt erfolgt eine CMethylierung, sodann im zweiten Schritt eine LAH-Reduktion der Cyanogruppe mit nachfolgender Schutzgruppeneinführung (N-Cbz-protection) im dritten Schritt und abschliessender Pd(OH)2/C katalysierter N-Schutzgruppenentfernung. Die Ausbeute an 3-Amino-2,2-dimethylpropionamid ist mit 20% dabei ziemlich gering.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es ein einfaches Verfahren zur Herstellung von [omega]-Amino-2,2-dialkyl-C3-Ci2-alkanamiden, wie etwa 3-Amino-2,2dimethylpropionamid zu finden, das von billigen und im grossen Massstab kommerziell erhältlichen Rohstoffen ausgeht, Schwermetalle und gasförmiges H2vermeidet und in wenigen Schritten zum gewünschten Endprodukt in hoher Ausbeute und Reinheit führt.
Unerwarteterweise konnte diese Aufgabe durch die Verwendung von [omega]-Halogen2,2-dialkyl-C3-Ci2-alkanoylhalogeniden als Ausgangsstoff gelöst werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von [omega]-Amino-2,2-dialkyl-C3-C12-alkanamiden der Formel
NH2
<EMI ID=2.1>
(D in der n eine ganze Zahl von 1 bis 10 sein kann und R1 und R2 unabhängig voneinander einen CrC[beta]-Alkylrest bedeuten oder gemeinsam einen C2-C6Alkylenrest bilden,
das dadurch gekennzeichnet ist, dass a) ein [omega]-Halogen-2,2-dialkyl-C3-C[iota]2-alkanoylhalogenid der Formel
<EMI ID=2.2>
([pi])in der n, R1 und R2 wie oben definiert sind und Xi and X2unabhängig voneinander Cl oder Br sein können, in einem organischen Lösungsmittel oder in Wasser oder in Kombinationen davon, mit Ammoniak bei 0 - 100[deg.]C und einem Druck von 1 bis 50 bar zu dem korrespondierenden [omega]-Halogen-2,2-dialkyl-C3-C12-alkanamid der Formel
<EMI ID=3.1>
in der n, X2, R1 und R2 wie oben definiert sind, umgesetzt wird, das sodann b) bei 5 bis 200[deg.]C und einem Druck von 1 bis 50 bar in einem organischen Lösungsmittel mit 1-5 Äquivalenten einer Base unter Umlagerung der NH2Gruppe zum korrespondierenden CrC[beta]-Alkyl-[omega]-Amino^^-dialkyl-CrCir alkanoat der Formel
<EMI ID=3.2>
nNH,
(IV) in der R CrC6-Alkyl bedeutet und n,
R1 und R2 wie oben definiert sind, reagiert, der c) abschliessend mit NH3bei 10 bis 200[deg.]C und einem Druck von 1 bis 50 bar gegebenenfalls in Gegenwart von 0 - 200 Mol%, bezogen auf den Alkylester der Formel IV, eines Alkali-CrC6-Alkoholates in das gewünschte Endprodukt der Formel (I) überführt wird.
Gemäss vorliegendem erfindungsgemässen Verfahren wird ein [omega]-Amino-2,2dialkyl-C3-C[iota]2-alkanamid der Formel
<EMI ID=3.3>
NH,
0) in der n eine ganze Zahl von 1 bis 10 sein kann und R1 und R2 unabhängig voneinander einen C[iota]-C6-Alkylrest bedeuten oder gemeinsam einen C2-C6Alkylenrest bilden, hergestellt.
Unter CrC6-Alkylrest sind dabei lineare oder verzweigte Alkylgruppen, wie etwa Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, sek.-Butyl, u.s.w. zu verstehen.
Bevorzugt sind CrC4-Alkylreste, besonders bevorzugt C[iota]-C2-Alkylreste.
R1 und R2 können auch gemeinsam einen C2-C6-Alkylenrest bilden. Bevorzugt sind dabei Cs-C[beta]-Alkylenreste, besonders bevorzugt C4-C5-Alkylenrest.
R1 und R2 bedeuten bevorzugt unabhängig voneinander einen CrC[beta]-Alkylrest.
n bedeutet eine ganze Zahl von 1 bis 10, bevorzugt von 1 bis 5 und besonders bevorzugt von 1 bis 3.
Als Ausgangsverbindung dient ein [omega]-Halogen-2,2-dialkyl-C3-C12-alkanoylhalogenid (HDAH) der Formel
<EMI ID=4.1>
(II) in der n, R1 und R2 wie oben definiert sind und Xi und X2unabhängig voneinander Chlor oder Brom bedeuten.
Bevorzugt bedeuten sowohl Xi als auch X2Chlor.
Beispiele für geeignete Verbindungen der Formel (II) sind das kommerziell erhältliche 3-Chlor-2,2-dimethylpropanoylchlorid oder 3-Chlor-2,2-diethylpropanoylchlorid, 4-Chlor-2,2-dimethylbutanoylchlorid u.s.w..
Im ersten Schritt wird das HDAH zum korrespondierenden Amid (HDAA) der Formel (III) umgesetzt. Dies erfolgt durch Reaktion mit Ammoniak in Gasform oder in wässriger Lösung. Ammoniak wird dabei in einer Menge von 1 bis 5 Mol pro Mol HDAH eingesetzt.
Bevorzugt werden 1 ,5 bis 4, besonders bevorzugt 1 ,9 bis 2,5 Mol pro Mol HDAH verwendet.
Die Umsetzung erfolgt gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel.
Geeignete Lösungsmittel sind dabei C2-C -Acetate, wie etwa Ethylacetat und Butylacetat, sowie Ether, wie etwa Methyl-tert.-Butylether (MTBE), Diethylether, u.s.w., Kohlenwasserstoffe, wie etwa Toluol, u.s.w., oder Alkohole, wie Methylisobutylcarbinol (MIBC).
Die Umsetzung kann aber auch in Wasser ohne organisches Lösungsmittel durchgeführt werden.
Gegebenenfalls kann das organische Lösungsmittel in Kombination mit Wasser eingesetzt werden.
Die Reaktionstemperatur liegt dabei zwischen 0 und 100[deg.]C, bevorzugt zwischen 5 und 60[deg.]C, besonders bevorzugt zwischen 15 und 50[deg.]C.
Die Reaktion wird bei einem Druck von 1 bis 50 bar, bevorzugt von 1 bis 10 bar und besonders bevorzugt bei Normaldruck durchgeführt.
Das so erhaltene HDAA wird sodann gegebenenfalls isoliert und anschliessend in
Schritt b) in ein organisches Lösungsmittel eingebracht.
Je nach Wahl der Lösungsmittel und der Form des Ammoniaks gestaltet sich die
Isolierung des HDAA unterschiedlich.
Wird beispielsweise Toluol oder MTBE als Lösungsmittel und Ammoniakgas verwendet, dann fällt NH4CI aus, welches abfiltriert wird. Das Produkt bleibt in
Lösung und kann nach Einengen des Lösungsmittels auskristallisiert werden oder direkt nach Lösungsmitteltausch in den Alkohol eingebracht werden.
Wird Ammoniak-Wasser ohne organisches Lösungsmittel verwendet, fällt das
Produkt aus und wird beispielsweise abfiltriert.
Verwendet man Ammoniak-Wasser in Kombination mit einem organischen Lösungsmittel, so bleibt NH4CI in der Wasse[phi]hase und das Produkt in der Lösungsmittelphase.
In Schritt b) kommen als organisches Lösungsmittel in Abhängigkeit von der eingesetzten Base CrC6-Alkohole, wie etwa Methanol, Ethanol, i-Propanol, nButanol oder Hexanol, Ether, wie etwa THF, Kohlenwasserstoffe, wie etwa Toluol, DMF oder Kombinationen derselben in Frage.
Bevorzugt wird als Alkohol Methanol oder Ethanol, besonders bevorzugt Methanol verwendet.
Zu der HDAA-Lösung in dem entsprechenden Lösungsmittel wird sodann bei einer Temperatur von 5 bis 40[deg.]C, bevorzugt von 10 bis 30[deg.]C und besonders bevorzugt von 15 bis 25[deg.]C eine Base zugesetzt.
Als Base eignen sich dabei Alkali- CrC6-Alkoholate, NaNH2, NaH, Alkalicarbonat oder Erdalkalicarbonate.
Als Alkali-C C6-Alkoholat eignen sich Na-,
K- oder Li-C C6-Alkoholate. Bevorzugt sind Na- und K-CrC -Alkoholate, besonders bevorzugt Na-C-[iota]-C4Alkoholate.
Wird als Base ein Alkoholat eingesetzt, so wird als Lösungsmittel bevorzugt ein Alkohol verwendet.
Bevorzugt werden solche Alkoholate eingesetzt, die dem als Lösungsmittel eingesetztem Alkohol entsprechen.
Wird kein Alkali-C C[beta]-Alkoholat als Base eingesetzt, so kann man das cyclische Zwischenprodukt der Formel
R2
R1f
O
_n<N H>
(V) in der n, R1 und R2 wie oben definiert sind, isolieren. Die Base wird dabei in einer Menge von 1 bis 5 Äquivalenten bezogen auf HDAA eingesetzt.
Bevorzugt werden 1 ,5 bis 4, besonders bevorzugt 1 ,9 bis 3,0 Äquivalenten bezogen auf HDAA eingesetzt.
Die Umsetzung erfolgt dann bevorzugt in einem organischen Lösungsmittel, wie etwa Toluol, THF, DMF, u.s.w. oder Mischungen derselben bei Temperaturen von 5 bis 200[deg.]C.
Die Umsetzung zu der cyclischen Zwischenverbindung der Formel (V) ist beispielsweise in US 3,711,469 oder DE 201222116 beschrieben. Zum Spalten der ringförmigen Verbindung der Formel (V) wird sodann ein AlkaliCrC[beta]-Alkoholat eingesetzt. Bevorzugt wird das Alkoholat in einem leichten Überschuss zur Verbindung der Formel (V) verwendet.
Wird dem Reaktionsgemisch jedoch ein Alkoholat zugesetzt, so wird in einem Schritt der gewünschte Alkylester (ADCE) erhalten.
Das Alkoholat wird dabei in einer Menge von 1 bis 5 Äquivalenten bezogen auf HDAA eingesetzt.
Bevorzugt werden 1 ,5 bis 3, besonders bevorzugt 1 ,9 bis 2,5 Äquivalenten bezogen auf HDAA eingesetzt.
Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch für einige Zeit auf bis zu
200[deg.]C erwärmt.
Bevorzugt wird auf Rückflusstemperatur erwärmt.
Anschliessend lässt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und gibt gegebenenfalls eine schwach saure Verbindung, bevorzugt ein Salz, wie etwa Ammoniumchlorid in einer Menge von 1 bis 2 Mol pro mol HDAA zu, um einen Überschuss an Alkoholat zu neutralisieren.
Bevorzugt wird der Überschuss an Alkoholat neutralisiert um Ausbeuteverluste zu verhindern.
Die dadurch ausgefallenen Salze werden abfiltriert und das Reaktionsgemisch eingeengt. #
8
Bei der Isolierung bzw.
Reinigung des ADCE kann gegebenenfalls bei der Destillation zur Verdünnung des Rohproduktes Weissöl zugesetzt werden, wodurch der Destillationssumpf nicht so schnell unrührbar zäh wird, sodass die Ausbeute erhöht wird.
Im dritten Schritt wird der ADCE in einem CrC6-Alkohol, bevorzugt Methanol, mit Ammoniak in das gewünschte Endprodukt, das [omega]-Amino-2,2-dialkyl-C3-C[iota]2alkanamid überführt.
Ammoniak kann dabei als Gas oder als alkoholische oder wässrige Lösung eingesetzt werden.
Die Reaktion erfolgt bei Temperaturen von 10 bis 200[deg.]C, bevorzugt von 50 bis 180[deg.]C und besonders bevorzugt von 80 bis 120[deg.]C.
Die Durchführung der Reaktion erfolgt bei einem Druck von 1 bis 50 bar,
bevorzugt von 2 bis 40 bar und besonders bevorzugt von 5 bis 30 bar.
Gegebenenfalls können dem Reaktionsgemisch noch 0 bis 200 Mol% bezogen ADCE eines Alkali-CrC6-Alkoholates zugesetzt werden. Bevorzugt wird das Alkoholat dem Reaktionsgemisch in einer Menge von 1 bis 100 Mol%, besonders bevorzugt von 10 bis 30 Mol% zugesetzt.
Nach erfolgter Umsetzung und Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wird dem Reaktionsgemisch falls ein Alkalialkoholat zugesetzt wird, eine schwach saure Verbindung, bevorzugt ein Salz, wie etwa Ammoniumchlorid in einer Menge von 1 bis 2 Mol pro mol HDAA zu, um einen Überschuss an Alkoholat zu neutralisieren.
Die Isolierung des gewünschten Endproduktes, des [omega]-Amino-2,2-dialkyl-C3-C[iota]2alkanamids, erfolgt auf übliche Weise, beispielsweise durch Extraktion, Destillation, Kristallisation oder Kombinationen davon.
Durch das erfindungsgemässe Verfahren werden [omega]-Amino-2,2-dialkyl-C3-C[iota]2alkanamide, bevorzugt 3-Amino-2,2-dimethylpropanamid auf einfache und kostengünstige Weise mit hohen Reinheiten erhalten.
Beispiel 1: 3-Chlor-2,2-dimethylpropanamid - Schritt a):
Zu einer gut gerührten Mischung aus 143 g (2,1 mol) Ammoniumhydroxid (25% in Wasser), 125 g Wasser und 500 g Ethylacetat wurden bei 15-40[deg.]C über 30 Minuten 155 g (1,0 mol) 3-Chlor-2,2-dimethylpropanoylchlorid zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde noch eine Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt, dann wurden die Phasen getrennt und die wässrige Phase einmal mit Ethylacetat nach extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet.
Man erhielt so 131 g (97%) 3-Chlor-2,2-dimethylpropanamid.<1>H-NMR (300 MHz): [delta] = 5,77 (bs, 2H, NH2), 3,61 (s, 2H, CICH2), 1 ,32 (s, 6H, C(CH3)2).
Beispiel 2: Methyl-3-amino-2,2-dimethylpropanoat - Schritt b):
Zu einer Lösung von 20 g (0,15 mol) 3-Chlor-2,2-dimethylpropanamid in 120 ml Methanol wurden bei 20[deg.]C 55,6 g (0,31 mol) Natriummethylat (30% in Methanol) zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionsmischung 29 Stunden unter Rückfluss (65[deg.]C) gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 8,4 g (0,16 mol) Ammoniumchlorid zugesetzt und noch eine Stunde bei 20[deg.]C gerührt. Danach wurden die ausgefallenen Salze abfiltriert, zwei mal mit Methanol nachgewaschen und die Reaktionsmischung am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Rohprodukt wurde in 100 g Dichlormethan aufgenommen, erneut filtriert und die organische Phase eingeengt.
Danach wurde das Rohprodukt über eine kurze (-10 cm) Vigreuxkolonne destilliert und dabei die bei 63-66[deg.]C und 15 mbar übergehende Fraktion gesammelt. Auf diese Weise erhielt man 8,0 g (42%) Methyl-3-amino-2,2-dimethylpropanoat.<1>H-NMR (300 MHz): [delta] = 3,69 (s, 3H, OCH3), 2,75 (s, 2H, NCH2), 1 ,24 (s, 2H, NH2), 1 ,17 (s, 6H, C(CH3)2).
11
Beispiel 3: Methyl-3-amino-2,2-dimethylpropanoat - Schritt b):
Zu einer Lösung von 20 g (0,15 mol) 3-Chlor-2,2-dimethylpropanamid in 90 ml Methanol wurden bei 20[deg.]C 55,6 g (0,31 mol) Natriummethylat (30% in Methanol) zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionsmischung 23 Stunden unter Rückfluss (65[deg.]C) gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 8,4 g (0,16 mol) Ammoniumchlorid zugesetzt und noch eine Stunde bei 20[deg.]C gerührt.
Danach wurden die ausgefallenen Salze abfiltriert, zwei mal mit Methanol nachgewaschen und die Reaktionsmischung am Rotationsverdampfer eingeengt. Anschliessend wurde das Rohprodukt in 30 g MTBE aufgenommen, erneut filtriert und die organisch Phase eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit 10,5 g Weissöl verdünnt, über eine kurze (-10 cm) Vigreuxkolonne destilliert und dabei die bei 65-66[deg.]C und 13 mbar übergehende Fraktion gesammelt.
Auf diese Weise erhielt man 8,1 g (43%) Methyl-3-amino-2,2-dimethylpropanoat.<1>H-NMR (300 MHz): [delta] = 3,69 (s, 3H, OCH3), 2,75 (s, 2H, NCH2), 1 ,24 (s, 2H, NH2), 1 ,17 (s, 6H, C(CH3)2).
Beispiel 4: 3-Amino-2,2-dimethylpropanamid - Schritt c):
30 g (230 mmol) Methyl-3-amino-2,2-dimethylpropanoat und 8,2g (46 mmol) Natriummethylat (30% in Methanol) wurden in einem Parr Autoklaven in 270 ml methanolischer Ammoniaklösung (10% bzw. 8,5 mol/l) gelöst. Dann wurde Ammoniak aufgepresst bis ein Druck von 2 bar erreicht war. Anschliessend wurde mit Stickstoff ein Überdruck von 15 bar eingestellt und die Reaktionsmischung auf 100[deg.]C erwärmt, wobei der Druck auf etwa 20 bar anstieg. Nach 21 Stunden wurden weitere 4,1 g (23 mmol) Natriummethylat zugegeben.
Nachdem die Reaktionsmischung insgesamt 44 Stunden bei 100[deg.]C und 20-23 bar gerührt worden ist, wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und der Überdruck entspannt. Es wurden 3,54 g (69 mmol) Ammoniumchlorid zugegeben und noch eine Stunde bei 20[deg.]C gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung am Rotationsverdampfer einge engt, das Rohprodukt in 300 ml Dichlormethan aufgenommen und die Salze filtriert. Nachdem das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt wurde, wurde das Rohprodukt mit 80 ml MTBE gewaschen, um nicht umgesetztes Ausgangsmaterial zu entfernen und die Nebenprodukte abzureichern. Schliesslich wurde das Produkt (19g) aus MTBE/Ethylacetat (210 bzw 56ml) umkristallisiert. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit wenig MTBE gewaschen und getrocknet.
Auf diese Weise erhielt man 12 g (45%) 3-Amino-2,2dimethylpropanamid.<1>H-NMR (300 MHz): [delta] = 5,14 (s, 4H, NH2), 3,12 (s, 2H, NCH2), 1 ,44 (s, 6H, C(CH3)2).
Process for the preparation of [omega] -amino-2,2-dialkyl-C3-C [iota] 2-alkanamides.
[omega] -Amino-2,2-dialkyl-C 3 -C 12 alkanamides, such as 3-amino-2,2-dimethylpropionamide, are valuable intermediates for the preparation of pharmaceuticals, such as for delta-amino-gamma-hydroxy-omega -aryl-alkanecarboxamides which have ren inhibitory properties and can be used as anti-hypertensive agents in pharmaceutical preparations.
A preparation variant for 3-amino-2,2-dimethylpropionamide is described in EP 1 548 024 A1. This is based on 3-amino-2,2-dimethyl-1-propanol, which reacted in the first step with N- (benzyloxy-carbonyloxy) succinimide in THF to give the corresponding 3-benzyloxycarbonylamino-2,2-dimethyl-1-propanol becomes.
In the second step, an oxidation with sodium meta-periodate and ruthenium trichloride in a mixture of CCI4, acetonitrile and water to 3Benzyloxycarbonylamino-2,2-dimethyl-propionic acid. The acid is then dissolved in THF and 1,1 '' - carbonyl-bis-1H-imidazole and ammonia added. The resulting isolated 3-benzyloxycarbonylamino-2,2-dimethyl-propionamide is then subjected to catalytic hydrogenation in methanol in the presence of a deprotecting Pd-C catalyst.
The disadvantage of this 4-stage process is, above all, that heavy metals (catalyst residues) must be removed from the desired end product in a complicated manner and that expensive reagents are used.
Another method is known for example from Tetrahedron Letters 46 (2005), 6337-6,340, according to which 3-amino-2,2-dimethylpropionamide also in 4 stages, starting from 2-cyanoethanamide. In the first step, a CMethylierung, then in the second step, a LAH reduction of the cyano group with subsequent protective group introduction (N-Cbz protection) in the third step and final Pd (OH) 2 / C catalyzed N-protecting group removal. The yield of 3-amino-2,2-dimethylpropionamide is quite low at 20%.
The object of the present invention was to find a simple process for the preparation of [omega] -amino-2,2-dialkyl-C 3 -C 12 -alkanamides, such as 3-amino-2,2-dimethylpropionamide, which is cheap and on a large scale commercially starting materials available, avoiding heavy metals and gaseous H2 and leads in a few steps to the desired end product in high yield and purity.
Unexpectedly, this problem could be solved by the use of [omega] -halogen 2,2,2-dialkyl-C3-Ci2-alkanoyl halides as starting material.
The present invention accordingly provides a process for the preparation of [omega] -amino-2,2-dialkyl-C 3 -C 12 -alkanamides of the formula
NH2
<EMI ID = 2.1>
(D in which n can be an integer from 1 to 10 and R 1 and R 2, independently of one another, denote a C 1 -C [beta] -alkyl radical or together form a C 2 -C 6 -alkylene radical,
which is characterized in that a) a [omega] -halogen 2,2-dialkyl-C3-C [iota] 2-alkanoyl halide of the formula
<EMI ID = 2.2>
([pi]) wherein n, R1 and R2 are as defined above and Xi and X2 independently of one another may be Cl or Br, in an organic solvent or in water or in combinations thereof, with ammonia at 0-100 ° C and a pressure of 1 to 50 bar to the corresponding [omega] -halogen 2,2-dialkyl-C3-C12-alkanamide of the formula
<EMI ID = 3.1>
in which n, X2, R1 and R2 are as defined above, which is then b) at 5 to 200 ° C and a pressure of 1 to 50 bar in an organic solvent with 1-5 equivalents of a base Rearrangement of the NH2 group to the corresponding CrC [beta] -alkyl- [omega] -amino ^^ - dialkyl-CrCir alkanoate of the formula
<EMI ID = 3.2>
n NH,
(IV) in which R is C 1 -C 6 -alkyl and n,
R1 and R2 are as defined above, the c) finally with NH3bei 10 to 200 ° C and a pressure of 1 to 50 bar, optionally in the presence of 0 - 200 mol%, based on the alkyl ester of formula IV, of an alkali CrC6 alcoholate is converted into the desired end product of formula (I).
According to the present inventive method is a [omega] -amino-2,2dialkyl-C3-C [iota] 2-alkanamide of the formula
<EMI ID = 3.3>
NH,
0) in which n can be an integer from 1 to 10 and R1 and R2 independently of one another denote a C [iota] -C6-alkyl radical or together form a C 2 -C 6 -alkylene radical.
By CrC6-alkyl radical here are linear or branched alkyl groups, such as methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, sec-butyl, u.s.w. to understand.
Preference is given to C 1 -C 4 -alkyl radicals, more preferably C 1-C 2 -C 2 -alkyl radicals.
R1 and R2 can also together form a C2-C6-alkylene radical. Preference is given here to Cs-C [beta] -alkylene radicals, particularly preferably C4-C5-alkylene radical.
R 1 and R 2 independently of one another preferably denote a C 1 -C [beta] -alkyl radical.
n is an integer from 1 to 10, preferably from 1 to 5 and particularly preferably from 1 to 3.
The starting compound is a [omega] -halogen 2,2-dialkyl-C3-C12-alkanoyl halide (HDAH) of the formula
<EMI ID = 4.1>
(II) wherein n, R1 and R2 are as defined above and Xi and X2 independently of one another are chlorine or bromine.
Preferably, both Xi and X2 are chlorine.
Examples of suitable compounds of the formula (II) are the commercially available 3-chloro-2,2-dimethylpropanoyl chloride or 3-chloro-2,2-diethylpropanoyl chloride, 4-chloro-2,2-dimethylbutanoyl chloride and the like.
In the first step, the HDAH is converted to the corresponding amide (HDAA) of the formula (III). This is done by reaction with ammonia in gaseous form or in aqueous solution. Ammonia is used in an amount of 1 to 5 moles per mole of HDAH.
Preference is given to using from 1.5 to 4, particularly preferably from 1.9 to 2.5, moles per mole of HDAH.
The reaction is optionally carried out in an organic solvent.
Suitable solvents are C2-C acetates, such as ethyl acetate and butyl acetate, and ethers, such as methyl tert-butyl ether (MTBE), diethyl ether, etc., hydrocarbons, such as toluene, etc., or alcohols, such as methyl isobutylcarbinol (MIBC ).
The reaction can also be carried out in water without organic solvent.
Optionally, the organic solvent may be used in combination with water.
The reaction temperature is between 0 and 100.degree. C., preferably between 5 and 60.degree. C., more preferably between 15 and 50.degree.
The reaction is carried out at a pressure of 1 to 50 bar, preferably from 1 to 10 bar and more preferably at atmospheric pressure.
The resulting HDAA is then optionally isolated and then in
Step b) introduced into an organic solvent.
Depending on the choice of solvents and the shape of the ammonia designed the
Isolation of the HDAA different.
If, for example, toluene or MTBE is used as solvent and ammonia gas, then NH4Cl precipitates, which is filtered off. The product stays in
Solution and can be crystallized after evaporation of the solvent or introduced directly after solvent exchange in the alcohol.
If ammonia water is used without organic solvent, it will fall
Product and is filtered off, for example.
If ammonia-water is used in combination with an organic solvent, NH4Cl remains in the water phase and the product in the solvent phase.
In step b) suitable organic solvents, depending on the base used, are CrC6 alcohols, such as, for example, methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol or hexanol, ethers, such as THF, hydrocarbons, such as, for example, toluene, DMF or combinations thereof ,
The alcohol used is preferably methanol or ethanol, particularly preferably methanol.
To the HDAA solution in the appropriate solvent is then added a base at a temperature of 5 to 40 ° C, preferably 10 to 30 ° C and more preferably 15 to 25 ° C.
Suitable bases are alkali metal CrC6-alcoholates, NaNH2, NaH, alkali metal carbonate or alkaline earth metal carbonates.
Suitable alkali C C6 alkoxide are Na,
K or Li-C C6-alcoholates. Preference is given to Na and K-CrC-alcoholates, more preferably Na-C- [iota] -C4-alcoholates.
If an alcoholate is used as the base, an alcohol is preferably used as the solvent.
Alcoholates which correspond to the alcohol used as solvent are preferably used.
If no alkali C [beta] -alkyl alcoholate is used as the base, then the cyclic intermediate of the formula
R2
1f
O
_n <N H>
(V) in which n, R1 and R2 are as defined above, isolate. The base is used in an amount of 1 to 5 equivalents based on HDAA.
Preference is given to using from 1.5 to 4, more preferably from 1.9 to 3.0, equivalents, based on HDAA.
The reaction is then preferably carried out in an organic solvent, such as toluene, THF, DMF, etc. or mixtures thereof at temperatures of 5 to 200 ° C.
The conversion to the cyclic intermediate compound of the formula (V) is described, for example, in US Pat. No. 3,711,469 or DE 201222116. For cleaving the ring-shaped compound of the formula (V), an AlkaliCrC [beta] -alcoholate is then used. Preferably, the alkoxide is used in a slight excess to the compound of formula (V).
However, if an alcoholate is added to the reaction mixture, the desired alkyl ester (ADCE) is obtained in one step.
The alkoxide is used in an amount of 1 to 5 equivalents based on HDAA.
Preference is given to using from 1.5 to 3, particularly preferably from 1.9 to 2.5, equivalents based on HDAA.
When the addition is complete, the reaction mixture is allowed to rise for some time
Heated 200 ° C.
Preference is given to heating to reflux temperature.
Subsequently, the reaction mixture is allowed to cool to room temperature and optionally added to a weakly acidic compound, preferably a salt such as ammonium chloride, in an amount of 1 to 2 moles per mole of HDAA to neutralize excess alcoholate.
Preferably, the excess of alkoxide is neutralized to prevent yield losses.
The resulting precipitated salts are filtered off and the reaction mixture is concentrated. #
8th
In the insulation or
Purification of the ADCE may optionally be added during the distillation to dilute the crude white oil, whereby the distillation bottoms is not so quickly stir barely stir, so that the yield is increased.
In the third step, the ADCE is converted in a CrC6 alcohol, preferably methanol, with ammonia into the desired end product, the [omega] -amino-2,2-dialkyl-C3-C [iota] 2alkanamide.
Ammonia can be used as a gas or as an alcoholic or aqueous solution.
The reaction takes place at temperatures of from 10 to 200 ° C., preferably from 50 to 180 ° C. and more preferably from 80 to 120 ° C.
The reaction is carried out at a pressure of 1 to 50 bar,
preferably from 2 to 40 bar and more preferably from 5 to 30 bar.
Optionally, the reaction mixture can be added 0 to 200 mol% based on ADCE of an alkali CrC6 alcoholate. The alkoxide is preferably added to the reaction mixture in an amount of from 1 to 100 mol%, particularly preferably from 10 to 30 mol%.
After reaction and cooling of the reaction mixture to room temperature, if an alkali metal alcoholate is added, a weakly acidic compound, preferably a salt such as ammonium chloride in an amount of 1 to 2 moles per mole of HDAA is added to the reaction mixture to neutralize excess alcoholate ,
The isolation of the desired end product, the [omega] -amino-2,2-dialkyl-C3-C [iota] 2alkanamide, is carried out in a customary manner, for example by extraction, distillation, crystallization or combinations thereof.
By the inventive method [omega] -Amino-2,2-dialkyl-C3-C [iota] 2alkanamide, preferably 3-amino-2,2-dimethylpropanamide obtained in a simple and inexpensive manner with high purities.
Example 1: 3-Chloro-2,2-dimethylpropanamide - Step a):
To a well-stirred mixture of 143 g (2.1 mol) of ammonium hydroxide (25% in water), 125 g of water and 500 g of ethyl acetate was added 155 g (1.0 mol) at 15-40 ° C. over 30 minutes. Added 3-chloro-2,2-dimethylpropanoyl chloride. After completion of the addition, the mixture was stirred for a further hour at room temperature, then the phases were separated and the aqueous phase extracted once with ethyl acetate. The combined organic phases were concentrated on a rotary evaporator and the residue was dried in vacuo.
131 g (97%) of 3-chloro-2,2-dimethylpropanamide were thus obtained. <1> H-NMR (300 MHz): [delta] = 5.77 (bs, 2H, NH 2), 3.61 (s , 2H, CICH2), 1, 32 (s, 6H, C (CH3) 2).
Example 2: Methyl 3-Amino-2,2-dimethylpropanoate - Step b):
55.6 g (0.31 mol) of sodium methylate (30% in methanol) were added to a solution of 20 g (0.15 mol) of 3-chloro-2,2-dimethylpropanamide in 120 ml of methanol at 20 ° C. added. After completion of the addition, the reaction mixture was stirred at reflux (65 ° C.) for 29 hours. After cooling to room temperature, 8.4 g (0.16 mol) of ammonium chloride were added and the mixture was stirred at 20.degree. C. for a further hour. Thereafter, the precipitated salts were filtered off, washed twice with methanol and the reaction mixture was concentrated on a rotary evaporator. The crude product was taken up in 100 g of dichloromethane, filtered again and the organic phase was concentrated.
Thereafter, the crude product was distilled through a short (-10 cm) Vigreux column, collecting the fraction passing at 63-66 ° C. and 15 mbar. 8.0 g (42%) of methyl 3-amino-2,2-dimethylpropanoate were thus obtained. <1> H-NMR (300 MHz): [delta] = 3.69 (s, 3H, OCH3) , 2.75 (s, 2H, NCH2), 1, 24 (s, 2H, NH2), 1, 17 (s, 6H, C (CH3) 2).
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Example 3: Methyl 3-amino-2,2-dimethylpropanoate - Step b):
55.6 g (0.31 mol) of sodium methylate (30% in methanol) were added at 20 ° C. to a solution of 20 g (0.15 mol) of 3-chloro-2,2-dimethylpropanamide in 90 ml of methanol. added. When the addition was complete, the reaction mixture was stirred at reflux (65 ° C.) for 23 hours. After cooling to room temperature, 8.4 g (0.16 mol) of ammonium chloride were added and the mixture was stirred at 20.degree. C. for a further hour.
Thereafter, the precipitated salts were filtered off, washed twice with methanol and the reaction mixture was concentrated on a rotary evaporator. Subsequently, the crude product was taken up in 30 g MTBE, filtered again and the organic phase was concentrated. The crude product was diluted with 10.5 g of white oil, distilled through a short (-10 cm) Vigreux column while the fraction passing at 65-66 [deg.] C and 13 mbar collected.
Thus, 8.1 g (43%) of methyl 3-amino-2,2-dimethylpropanoate was obtained. <1> H-NMR (300 MHz): [delta] = 3.69 (s, 3H, OCH3) , 2.75 (s, 2H, NCH2), 1, 24 (s, 2H, NH2), 1, 17 (s, 6H, C (CH3) 2).
Example 4: 3-Amino-2,2-dimethylpropanamide - Step c):
30 g (230 mmol) of methyl 3-amino-2,2-dimethylpropanoate and 8.2 g (46 mmol) of sodium methylate (30% in methanol) were dissolved in a Parr autoclave in 270 ml of methanolic ammonia solution (10% and 8.5 mol / l) dissolved. Then ammonia was pressed on until a pressure of 2 bar was reached. Subsequently, an excess pressure of 15 bar was set with nitrogen and the reaction mixture was heated to 100 ° C., the pressure rising to about 20 bar. After 21 hours, an additional 4.1 g (23 mmol) of sodium methylate was added.
After the reaction mixture was stirred for a total of 44 hours at 100 ° C. and 20-23 bar, the mixture was cooled to room temperature and the pressure was released. 3.54 g (69 mmol) of ammonium chloride were added and the mixture was stirred at 20.degree. C. for a further hour. Thereafter, the reaction mixture was concentrated on a rotary evaporator, the crude product was taken up in 300 ml of dichloromethane and the salts were filtered. After the solvent was removed on a rotary evaporator, the crude product was washed with 80 ml of MTBE to remove unreacted starting material and deplete the by-products. Finally, the product (19 g) was recrystallized from MTBE / ethyl acetate (210 or 56 ml). The crystals were collected by filtration, washed with a little MTBE and dried.
This gave 12 g (45%) of 3-amino-2,2-dimethylpropanamide. <1> H-NMR (300 MHz): [delta] = 5.14 (s, 4H, NH 2), 3.12 (s , 2H, NCH2), 1, 44 (s, 6H, C (CH3) 2).