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Verfahren zur Darstellung einer kristallisierten Salizylosalizylsäure aus Salizylsäure oder ihren Salzen.
In der Literatur ist eine grosse Anzahl von Versuchen beschrieben, die die Darstellung von Salizylsäureanhydriden aus Salizylsäure oder deren Verbindungen zum Ziele haben. Dabei wurden sehr mannigfaltige Produkte erhalten, die wohl am einfachsten nach ihrem Verhalten gegen Azilien und kohlensaure Alkalien in der Kälte in 2 Uruppen geschieden werden können, nämlich in neutrale und saure. Die ersteren sind in neuerer Zeit durch Anschütz (Liebig's Ann. 273. 1893. S. 75 ff., p. 86), Einhorn (Berichte 34, 190], S. 2951 und 35, 1902, S. 3646) und andere genauer erforscht worden. Es sind Methoden angegeben, um reine kristallisierte Verbindungen zu erhalten, wie z.
B. Disalizylid, Tetrasalizylid, Polysalizylid. Alle diese Verbindungen entstehen aus Salizylsäure durch Abspaltung von 1 Molekül Wasser auf 1 Molekül Salizylsäure. Bei nicht so weitgehender Wasserabspaltung sind Körper mit sauren Eigenschaften erhalten worden, als
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6'5 Teile zur Lösung, und beim Erkalten scheidet sie sich sofort in derben Kristallen fast vollständig aus. Durch vorstehende Eigenschaften unterscheidet sich die neue Substanz ganz prägnant von den bereits unter dem Namen Salizylosalizylsäure im Handbuch von Beilstein. 3.
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Säuregemisch, das in den organischen Solventien mit Ausnahme von Ligroin leicht löslich ist und aus der BenzoUösung durch Ausfällen mit Petroläther in Flocken erhalten wird. Im Wasser ist das neue Anhydrid auch beim Kochen ausserordentlich schwer löslich, leicht wird es dagegen von kalten wässerigen Alkalien aufgenommen. Beim Ansäuren wird es wieder unverändert abgeschieden. Sowohl durch längeres Erhitzen wie durch Kondensationsmittel wird die Substanz verändert.
Der neue Körper wird in guter Ausbeute erhalten, wenn dafür gesorgt wird, dass die im Verlaufe der Reaktion bereits entstandene Salizylosalizylsäure nicht weiter verändert wird.
Um dies zu erreichen, müssen je nach der Art der Kondensationsmittel (Flüchtigkeit und Umsetzungsgeschwindigkeit sind insbesondere zu berücksichtigen) und des Ausgangsmateriales verschiedene Bedingungen eingehalten werden, da die Kondensation sonst zu weit geht. Um die gewünschte Stufe festzuhalten, tut man gut, eine nicht zu grosse Menge des Kondensationmittels anzuwenden, und gegebenenfalls durch Niedrighalten der Temperatur einem unerwünschten Fortschreiten der Reaktion vorzubeugen. Verdünnung des Reaktionsgemisches mit Lösungsmitteln ist meistenteils vorteilhaft, aber nicht unbedingt nötig.
Die kristallisierte Salizylosalizylsäure ist geschmacklos, frei von jeder Reizwirkung auf den Magen und wird im Darm leicht und vollständig gespalten. Sie eignet sich daher als Ersatz der Salizylsäure als Heilmittel im ausgezeichnetem Masse.
Beispiel I : In eine Lösung von 5 Teilen Salizylsäure in 5'2 Teilen Dimethylanilin und 1. 5 Teilen Benzol lässt man unter Wasserkühlung 1 Teil Phosphortrichlorid, in 1. 5 Teilen Benzol gelöst, unter Rühren zutropfen. Das Gemisch bleibt mehrere Tage bei Lufttemperatur sich selbst überlassen. Die Masse wird nun in einen Überschuss von ungefähr 12prozentiger Salzsäure unter Rühren eingetragen. Nach mehreren Stunden wird das auskristallisierte Gemisch von Salizylsäure und Salizylosalizylsäure abgesaugt und durch Auskochen mit Wasser getrennt. Die Salizylosalizylsäure wird so unmittelbar in derben Kristallen vom Schmelzpunkt 147-14-8" erhalten und ist analysenrein.
Beispiel II : In eine Lösung von 5 Teilen Salizylsäure in 4. 4 Teilen Dimethylanilin lässt man unter guter Kühlung 1 Teil Phosphortricblorid unter Rühren langsam eintropfen. Nach
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B e i s p i e t III : In eine Lösung von 10 Teilen Salizylsäure in 12 Teilen Dimethylianilin und 10 Teilen Benzol lässt man unter Wasserkühlung 2 Teile Phosphortrichlorid, in 8 Teilen Benzol gelöst, unter Rühren zutropfen.
Das Gemisch bleibt 10-12 Stunden bei Lufttemperatur sich selbst, überlassen und wird nun 1-2 Stunden gegen 80"erwärmt. Die Masse wird dann mit überschüssiger, gesättigter Sodalösung bis zur Erschöpfung kalt ausgerührt und die wässerige Schicht von der Benzoldimethylianilinlösung getrennt. Beim Ansäuern der Sodalösung fällt zunächst die Salizylosalizylsäure als rasch erstarrende Masse aus. während zum Schluss die überschüssige Salizylsäure ausfällt. Durch Auskochen mit Wasser und Umlösen aus Benzol wird die Salizylosalizylsäure rein erhalten.
Beispiel IV : In eine Lösung von 14 Teilen Salizylsäure in 12 Teilen Dimethyvhanilin und 25 Teilen Benzol lässt man unter Eiskühlung eine lOprozentige Lösung von 2 Teilen Phosgen in Benzol langsam unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit zulaufen. Nal'h 10-12stündigem Aufbewahren bei Lufttemperatur wird der Reaktionsmasse das Dimethylianilin durch Ausführen mit wässerigen Säuren entzogen. Durch Ausrühren mit zur vollständigen Neutralisation nicht hinreichenden Mengen von Sodalösung kann die in der Benzollösung enthaltene Salizylosalizylsäure von der Salizylsäure befreit und durch Abdampfen des Benzols gewonnen werden.
B e i s p i e 1 V : In das Gemisch von 14 Teilen Salizylsäure und 12 Teilen Dimethylianilin wird in der Kälte die Lösung von 3 Teilen Phosphoroxychlorid in 10 Teilen Benzol eingetragen.
Nach 12stündigem Stehen wird wie oben angegeben aufgearbeitet.
Beispiel VI : Das Gemisch von 10 Teilen Salizylsäure mit 10 Teilen Dimethylanilin wird mit der Lösung von 3 Teilen Thionylchlorid in 5 Teilen Toluol unter Eiskühlung und Rührung langsam versetzt. Nach 12stündigem Stehen wird wie oben aufgearbeitet.
Beispiel VII : 14 Teile Salizylsäure werden in 18 Teilen Pyridin aufgelöst und unter Eiskühlung mit 4 : Teilen Phosgen in 5 prozentiger Benzollösung unter Rührung versetzt. Nach 12stündigem Stehen wird kurze Zeit im Wasserbad erwärmt und wie bei Beispiel IV aufgearbeitet.
Beispiel VYII : 1 Teil scharf getrocknetes, fein gepulvertes Dikaliumsalizylat wird
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lösung wird die Salizylosalizylsäure extrahiert und wie vorstehend weiter behandelt.
Beispiel IX : 10 Teile Mononatriumsalizylat (trocken) werden in 100 Teilen Benzol suspendiert und unter gutem Rühren langsam mit 2 Teilen Phosphoroxychlorid versetzt. Dann wird die Temperatur langsam auf 50"gesteigert und die Masse während 4 Stunden bei dieser Temperatur unter Rühren gehalten. Das Filtrat wird wie oben aufgearbeitet.
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Beispiel X : 10 Teile Salizylsäure werden in 10 Teilen Toluol suspendiert und mit 2 Teilen Phosphoroxychlorid 5 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Es wird mit Sodalösung ausgezogen und wie oben aufgearbeitet.
Beispiel XI: Man lässt Pyridinchlorkarbonat (vgl. D. R. P. Nr. 109933, Kl. 12) aus
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durch einmaliges Umkristallisieren reine Salizylosalizylsäure.
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Process for the preparation of a crystallized salicylic salicylic acid from salicylic acid or its salts.
A large number of experiments are described in the literature which aim at the preparation of salicylic acid anhydrides from salicylic acid or its compounds. A very diverse range of products was obtained, which, according to their behavior against acilia and carbonic alkaline alkalis, can most easily be divided into two primary groups, namely, neutral and acidic. The former have more recently been published by Anschütz (Liebig's Ann. 273. 1893, pp. 75 ff., P. 86), Einhorn (reports 34, 190], pp. 2951 and 35, 1902, p. 3646) and others been researched. Methods are given to obtain pure crystallized compounds, such as.
B. disalicylide, tetrasalicylide, polysalicylide. All these compounds are formed from salicylic acid by splitting off 1 molecule of water for 1 molecule of salicylic acid. If the elimination of water is not as extensive, bodies with acidic properties have been obtained as
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6'5 parts to the solution, and when it cools it separates out almost completely in coarse crystals. Due to the above properties, the new substance differs quite distinctly from the one already under the name salicylosalicylic acid in the Beilstein manual. 3.
Edition
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Acid mixture which is easily soluble in organic solvents with the exception of ligroin and which is obtained from the benzo solution by precipitation with petroleum ether in flakes. The new anhydride is extremely sparingly soluble in water, even when it is boiled, whereas it is easily absorbed by cold aqueous alkalis. With acidification it is deposited again unchanged. The substance is changed by prolonged heating as well as by condensation agents.
The new body will be obtained in good yield if care is taken that the salicylosalicylic acid that has already formed in the course of the reaction is not further changed.
To achieve this, depending on the type of condensation agent (volatility and conversion rate must be taken into account in particular) and the starting material, various conditions must be observed, since otherwise the condensation will go too far. In order to maintain the desired level, it is advisable to use a not too large amount of the condensing agent and, if necessary, to prevent undesired progress of the reaction by keeping the temperature low. Dilution of the reaction mixture with solvents is mostly advantageous, but not absolutely necessary.
The crystallized salicylosalicylic acid is tasteless, free of any irritation to the stomach and is easily and completely broken down in the intestine. It is therefore an excellent substitute for salicylic acid as a remedy.
EXAMPLE I 1 part of phosphorus trichloride, dissolved in 1.5 parts of benzene, is added dropwise with stirring to a solution of 5 parts of salicylic acid in 5'2 parts of dimethylaniline and 1.5 parts of benzene. The mixture is left to its own devices for several days at air temperature. The mass is then introduced into an excess of approximately 12 percent hydrochloric acid while stirring. After several hours, the crystallized mixture of salicylic acid and salicylic salicylic acid is filtered off with suction and separated by boiling with water. The salicylosalicylic acid is thus obtained directly in coarse crystals with a melting point of 147-14-8 "and is analytically pure.
Example II: 1 part of phosphorus tricloride is slowly added dropwise with stirring to a solution of 5 parts of salicylic acid in 4.4 parts of dimethylaniline. After
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EXAMPLE III: 2 parts of phosphorus trichloride, dissolved in 8 parts of benzene, are added dropwise with stirring to a solution of 10 parts of salicylic acid in 12 parts of dimethylianiline and 10 parts of benzene.
The mixture remains on its own for 10-12 hours at air temperature, and is now heated to 80 "for 1-2 hours. The mass is then stirred with excess, saturated soda solution until it is exhausted and the aqueous layer is separated from the benzene dimethylianiline solution Salicylic salicylic acid precipitates out of the soda solution as a rapidly solidifying mass, while at the end the excess salicylic acid precipitates.
EXAMPLE IV A 10 percent solution of 2 parts of phosgene in benzene is slowly run into a solution of 14 parts of salicylic acid in 12 parts of dimethylaniline and 25 parts of benzene, with the exclusion of atmospheric moisture, while cooling with ice. After 10-12 hours of storage at air temperature, the dimethylianiline is removed from the reaction mass by carrying out with aqueous acids. The salicylic acid contained in the benzene solution can be freed from the salicylic acid and recovered by evaporation of the benzene by stirring with sodium carbonate solution which is not sufficient for complete neutralization.
EXAMPLE 1 V: A solution of 3 parts of phosphorus oxychloride in 10 parts of benzene is introduced into the mixture of 14 parts of salicylic acid and 12 parts of dimethylianiline in the cold.
After standing for 12 hours, it is worked up as indicated above.
Example VI: The mixture of 10 parts of salicylic acid with 10 parts of dimethylaniline is slowly mixed with a solution of 3 parts of thionyl chloride in 5 parts of toluene while cooling with ice and stirring. After standing for 12 hours, it is worked up as above.
Example VII: 14 parts of salicylic acid are dissolved in 18 parts of pyridine and, while cooling with ice, 4: parts of phosgene in 5 percent benzene solution are added while stirring. After standing for 12 hours, the mixture is warmed for a short time in a water bath and worked up as in Example IV.
Example VYII: 1 part of sharply dried, finely powdered dipotassium salicylate is used
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solution, the salicylosalicylic acid is extracted and treated as above.
Example IX: 10 parts of monosodium salicylate (dry) are suspended in 100 parts of benzene and 2 parts of phosphorus oxychloride are slowly added with thorough stirring. The temperature is then slowly increased to 50 "and the mass is kept at this temperature for 4 hours with stirring. The filtrate is worked up as above.
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Example X: 10 parts of salicylic acid are suspended in 10 parts of toluene and refluxed with 2 parts of phosphorus oxychloride for 5 hours. It is drawn out with soda solution and worked up as above.
Example XI: Pyridine chlorocarbonate (cf. D. R. P. No. 109933, class 12) is left out
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pure salicylosalicylic acid by recrystallising once.