AT413382B - Verfahren zur herstellung von ceftriaxon unter verwendung eines silylierten 3-mercapto-2-methyl-(2,5-dihydro-6-hydroxy-5-ox - as)-triazins als schwefelnucleophil - Google Patents

Description

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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

Via: R=H Vlb: R=Na wobei R Wasserstoff, ein einwertiges Metallatom oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz bedeuten. 15

Zahlreiche Verfahren zur Herstellung von 3'-schwefelsubstituierten Cephalosporinantibiotika sind beschrieben. Die Einführung des 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2(Z)-(methoxyimino)acetylrestes in Position 7 kann beispielsweise durch Reaktion eines aktivierten Derivates der 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2(Z)-methoxyiminoessigsäure mit dem entsprechenden 3'-schwefel-20 substituierten ß-Lactamnucleus erfolgen. Eine weitere Möglichkeit stellt eine im USP 4,266,049 offengelegte Technologie dar. Hierbei wird ein 7-Acyl-3-acetoxymethylcephalosporinderivat mit Hilfe eines Jodtrialkylsilans in die entsprechende (persilylierte) 3-Jodmethylverbindung überführt und diese dann in i'-Position nucleophil substituiert. Bei diesen Verfahren kann es jedoch beispielsweise Probleme geben, die Aktivierungskomponente nach erfolgter Acylierungsreaktion 25 vom Produkt abzutrennen, und bei der Verwendung von Jod oder Jodverbindungen können aufgrund der geringen Stabilität gefärbte Verbindungen entstehen, die ebenfalls schwer abtrennbar sind und/oder sich unvorteilhaft auf die Qualität der Produkte auswirken. 30

Diese möglichen Nachteile können umgangen werden, wenn man zur Herstellung von Verbindungen der Formel Via oder Vlb nach dem erfindungsgemäßen Verfahren vorgeht, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2(Z)-(methoxyimino)acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure oder ein Alkali- oder Ammoniumsalz der Formel

35 40 wobei R’ für Wasserstoff oder ein Alkali- oder Ammoniumion steht, in eine Verbindung der Formel 45 50

CH,

III worin R" für Wasserstoff oder eine Trialkylsilylgruppe steht, überführt, diese Verbindung der Formel III mit einem Schwefelnucleophil der Formel IVa oder IVb oder einem Gemisch der 55 beiden Verbindungen IVa und IVb 5 3

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IVa: Re=H. R,=Si(CH3), IVb: R6,R7=Si(CH3)3 in Gegenwart eines aktivierten Trialkylsilans der Formel 10 15 o

II R2R3R4S* o s ι?5 V o worin R2i R3 und R4 gleich oder verschieden sind und je für einen Aryl- oder Ci-C4-Alkylrest stehen und R5 für einen Alkyl-, Perfluoroalkyl- oder gegebenenfalls substituierten Arylrest steht, umsetzt und aus dem Reaktionsgemisch die Verbindung der Formel I isoliert. 20 Der Austausch der Acetoxygruppe in der Ausgangsverbindung der Formel II wird hierbei mit Hilfe eines aktivierten Trialkylsilans der Formel V bewerkstelligt. Bei der Überführung von Cefo-taxim der Formel II in ein silyliertes, reaktives Derivat der Formel III sowie bei der Herstellung des Nucleophils der Formel IV ist die Wahl der Silylierungsmittel entscheidend. 25 Da aktivierte Trialkylsilane der Formel V selbst starke Silylierungsmittel sind, ist es wünschenswert, bei der Darstellung der Reaktanden der Formeln III und IV einen hohen Silylierungsgrad zu erreichen, um so die einzusetzende Menge an Verbindung der Formel V möglichst gering zu halten. Die Reaktion läuft jedoch auch ohne hohen Silylierungsgrad der Reaktanden der Formeln III und IV ab, wenn man eine entsprechend größere Menge an Verbindung der Formel V 30 einsetzt.

Ebenso ist es vorteilhaft, daß bei der Darstellung der Verbindungen der Formeln III und IV nur solche Silylierungsmittel eingesetzt werden, deren Nebenprodukte nicht oder nur in geringem Maße mit dem Trialkylsilan der Formel V reagieren. 35

Bei der Darstellung des Reaktanden der Formel III hängt die Wahl des Silylierungsmittels weiterhin davon ab, ob man von Cefotaxim-Säure, bei der R ein Wasserstoffatom bedeutet, oder von einem Salz, beispielsweise vom Natriumsalz, bei dem R für Natrium steht, ausgeht. Für Cefotaxim-Säure eignen sich beispielsweise 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan (HMDS), N,0-Bis-40 (trimethylsilyl)-trifluoracetamid (BSTFA), N-Methyl-N-trimethylsilyltrifluoracetamid (MSTFA) oder eine Kombination der genannten Silylierungsmittel. Bei Cefotaxim-Natrium können zum Beispiel Bis-(trimethylsilyl)-sulfat (BSS) oder auch BSTFA oder HMDS in Gegenwart eines Halotrialkylsi-lans, beispielsweise Trimethylchlorsilan (TMCS), eingesetzt werden. Hat man die Wahl, entweder Cefotaxim-Säure oder das Natriumsalz einzusetzen, ist das Natriumsalz eindeutig vorzuzie-45 hen. Cefotaxim-Säure ist ein stark solvatisierendes Molekül. Beispielsweise sind in der Literatur ein Ethanolsolvat und das Acetonsolvat beschrieben. Zusätzlich kann es beträchtliche Mengen an Wasser enthalten. Cefotaxim-Natrium hingegen ist arm an Restlösungsmittel und besitzt einen relativ niedrigen Wasserwert, verbraucht also weniger Silylierungsmittel, die einen erheblichen Kostenfaktor darstellen können. 50

Zur Darstellung des Reaktanden der Formel IV eignet sich vorzugsweise BSTFA, mit dem in der Regel eine vollständige Silylierung der Thiolfunktion und anderer im Molekül vorhandener, silylierbarer Gruppen erreicht wird, es können aber auch preiswerte Silylierungsmittel, zum Beispiel HMDS, Bis-(trimethylsilyl)-harnstoff (BSU), 2-Trimethylsilyl-1-oxazolidinon (TMSO) oder 55 TMCS in Gegenwart einer Base oder auch eine Kombination eines der letztgenannten Silylie- 4

AT 413 382 B rungsmittel, zur vollständigen S-Silylierung vorzugsweise mit BSTFA, verwendet werden. Auch mit Bis-(trimethylsilyl)-acetamid (BSA) wird in der Regel die S-silylierte Verbindung der Formel IV erhalten. 5 Wählt man potente und universelle Silylierungsmittel, beispielsweise BSTFA, bietet sich ebenfalls eine Eintopf-Variante an. So kann beispielsweise Cefotaxim-Säure mit dem gewählten Schwefelnucleophil gemeinsam silyliert und schließlich im selben Gefäß mit dem aktivierten Silan der Formel V versetzt und zur Reaktion gebracht werden. io Je nach erreichtem Silylierungsgrad der 7-Amidfunktion der Verbindung der Formel III und der Thiolfunktion (und gegebenenfalls anderer silylierbarer funktioneller Gruppen) im Rest X der Verbindung der Formel IV wird dann nach Kombination der Reaktanden der Formeln III und IV mit einem entsprechenden Überschuß des aktivierten Silylsulfonsäureesters der Formel V versetzt. 15

Die Wahl des aktivierten Silans der Formel V hängt von dessen Reaktivität aber auch von seiner Verfügbarkeit ab. Es bieten sich z.B. die kommerziell erhältlichen Trialkylsilyl-sulfonsäureester T rimethylsilyl-trifluormethansulfonat (TMSTf), t-Butyl-dimethylsilyl-trifluor-methansulfonat, Trimethylsilyl-heptafluoropropansulfonat, Trimethylsilyl-methansulfonat oder 20 Trimethylsilyl-benzolsulfonat an. Besonders geeignet sind hier Verbindungen der Formel V, bei der R2, R3 und R4 obige Bedeutung haben und R5 ein stark elektronenziehender Substituent, beispielsweise eine perfluorierte Alkylgruppe oder eine Arylgruppe mit elektronenziehenden Substituenten, ist. 25 Das Lösungsmittel sollte gegenüber allen während der Synthese verwendeten Reagenzien inert sein, aber auch mit den Reaktionsbedingungen (Temperatur, Konzentration, Silylierungsmittel) kompatibel sein. Hier eignen sich beispielsweise chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan oder Toluol, Nitrile wie Acetonitril, Ether wie Tetrahydrofuran, aber auch Gemische der erwähnten Lösungsmittel. 30 Typischerweise wird sowohl bei den Silylierungen zur Darstellung der Verbindungen der Formeln III und IV als auch bei der Umsetzung mit der Verbindung der Formel V das gleiche Lösungsmittel verwendet, um eine einfache Lösungsmittelregenerierung zu gewährleisten. Vorzugsweise verwendet man Dichlormethan, aber auch Cyclohexan oder Toluol, um so gegebenenfalls aus den Silylierungen anfallende, schwerlösliche Nebenprodukte, beispielsweise Harn-35 Stoff aus BSU, vor der Umsetzung mit einer Verbindung der Formel V abfiltrieren zu können.

Nach vollständiger Umsetzung der Reaktanden der Formeln III und IV in Gegenwart einer Verbindung der Formel V wird das Reaktionsgemisch in einem wäßrigen oder alkoholischen System, gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, mit einer Base neutrali-40 siert und nach bekannten Methoden in die Verbindung der Formel Via oder Vlb überführt.

Das Reaktionsprodukt wird dabei zunächst aus dem Reaktionsgemisch im pH-neutralen Bereich gegen ein geeignetes organisches Lösungsmittel, vorzugsweise Dichlormethan, mit Wasser extrahiert. Dies geschieht bevorzugt nach einem Desilylierungsschritt mit einer alkoholi-45 sehen Lösung von Natriumacetat oder einem anderen Alkalisalz einer schwachen Säure in Gegenwart von wenig Wasser und durch anschließende Zugabe von organischem Lösungsmittel und Wasser.

Gegebenenfalls wird nach der Extraktion mit Kohle oder Adsorberharz entfärbt und anschlie-50 ßend die Verbindung der Formel Via im entsprechenden pH-Bereich, üblicherweise zwischen 2.0 und 3.5, gefällt und isoliert. Anschließend kann gegebenenfalls eine Umarbeitung der Säure der Formel Via in die gewünschte, pharmazeutisch verträgliche Form erfolgen. Desgleichen ist aber auch eine Isolierung der pharmazeutisch verträglichen oder verwendeten Form ohne Zwischenisolierung der Säure möglich. 55 5 5 5

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Nach dem gegenständlichen Verfahren wird zu Herstellung von Ceftriaxon-Dinatrium der Formel

Via: R=H Vlb: R=Na demnach vorzugsweise wie folgt vorgegangen: 15

Eine Suspension von Cefotaxim-Natrium der Formel II, bei der R’ Natrium darstellt, wird in Dichlormethan suspendiert, gekühlt und mit 2 bis 4 Molequivalenten BSS versetzt. Gleichzeitig wird eine Suspension von 3-Mercapto-2-methyl-(2,5-dihydro-6-hydroxy-5-oxo-as)-triazin in Dichlormethan mit 1 bis 5 Molequivalenten BSTFA versetzt. Nach erfolgter Silylierung werden 20 die beiden Komponenten der Formeln III und IVa bzw. IVb

IVa: Re=H, R7=Si(CH3)3 IVb: Re,R7=Si(CH3)3 30 dann vereinigt, gekühlt und mit 1 bis 10 Molequivalenten TMSTf versetzt. Im Falle der Reaktionsführung im selben Gefäß (Eintopf-Variante) werden bevorzugt Cefotaxim-Säure der Formel II, bei der R für Wasserstoff steht, und 3-Mercapto-2-methyl-(2,5-dihydro-6-hydroxy-5-oxo-as)-triazin zusammen mit Dichlormethan suspendiert und mit einem Überschuß Silylierungsmittel umgesetzt. Zur so erhaltenen Lösung wird anschließend wie oben beschrieben TMSTf gege-35 ben.

Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch in eine wäßrige oder wässrig-methanolische Lösung von Natriumacetat entsilyliert, wobei der Wassergehalt bevorzugt klein gehalten wird und vorzugsweise etwa 5% beträgt. 40

Durch weitere Zugabe von Wasser und einem nicht mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel (zur leichteren Regenerierbarkeit vorzugsweise Dichlormethan) wird die Extraktion des Produktes als Natriumsalz der Formel Vlb in die wäßrige Phase ermöglicht. Der pH-Wert liegt hierbei üblicherweise zwischen 5 und 7, vorzugsweise zwischen 6 und 6.5, und wird gege-45 benenfalls durch Zugabe einer Base, vorzugsweise von Natriumhydrogencarbonat oder Natriumacetat, nachgestellt.

Nach Abtrennen der organischen Phase kann nun gegebenenfalls eine Entfärbung mit Aktivkohle oder Adsorberharz, vorzugsweise durch Rühren mit Aktivkohle, erfolgen. 50

Zur Abtrennung wasserlöslicher Bestandteile wird gegebenenfalls der pH-Wert auf einen Bereich zwischen 1.0 und 3.5, vorzugsweise 3.0 gestellt, wobei das Produkt als Säure der Formel Via ausfällt. Nach Filtration kann Ceftriaxon-Säure der Formel Via dann nach bekannten Methoden in die Zielverbindung der Formel Vlb umgearbeitet werden, indem man mit dem Natri-55 umsalz einer schwachen Säure, beispielsweise Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natrium- 6

AT 413 382 B hydrogencarbonat oder Natriumacetat, bei einem pH-Wert von 4 bis 8, vorzugsweise von 5.8, Ceftriaxon-Dinatrium der Formel Vlb erzeugt und aus Wasser/Aceton kristallisiert.

Gegebenenfalls wird auf der Stufe der Ceftriaxon-Säure der Formel Via noch eine Reinigungs-5 Operation durchgeführt. Dazu wird die Verbindung der Formel Via in einem Alkohol, vorzugsweise Methanol gelöst, die alkoholische Lösung mit Aktivkohle oder Adsorberharz behandelt und nach Abdampfen des größten Teils des Alkohols die Verbindung der Formel Vlb wie oben beschrieben erzeugt und, gegebenenfalls in Gegenwart von wenig Alkohol, aus Wasser/Aceton kristallisiert. Dabei wird Ceftriaxon-Dinatrium der Formel Vlb in hervorragender Qualität erhal-io ten.

Das bevorzugte, erfindungsgemäße Verfahren läßt sich wie folgt zusammenfassen: a) Silylierung von Cefotaxim-Natrium mit Bis-(trimethylsilyl)-sulfat und Herstellung des Schweis felnucleophils der Formel IVb durch Silylierung der Thiolfunktion und der Hydroxylfunktion mit Bis-(trimethylsilyl)-trifluoracetamid oder gemeinsame Silylierung von Cefotaxim-Säure und Erzeugung des Schwefelnucleophils der Formel IVb durch Silylierung der Thiolfunktion und der Hydroxylfunktion mit BSTFA im Lö-20 sungsmittel Dichlormethan. b) Reaktion der Verbindung der Formel III, bei der R" eine Trialkylsilylgruppe oder Wasserstoff sein kann, mit einem Schwefelnucleophil der Formel IVa bzw. IVb in Gegenwart von Tri-methylsilyltrifluormethansulfonat. c) Isolierung von Ceftriaxon-Säure der Formel Via nach wäßrig-alkoholischer Aufarbeitung und 25 gegebenenfalls Behandlung der Verbindung der Formel Via mit Aktivkohle in einem Alkohol oder in einem Wasser-Alkohol-Gemisch. d) Überführung von Ceftriaxon-Säure der Formel Via in Ceftriaxon-Dinatrium der Formel Vlb und Kristallisation der Verbindung der Formel I aus Aceton und Wasser, gegebenenfalls in Gegenwart von wenig Alkohol. 30

In den folgenden Beispielen, die die Erfindung erläutern sollen, ohne jedoch den Umfang einzuschränken, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.

Beispiel 1: 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2(Z)-(methoximino)acetamido]-3-{[(2,5-dihydro-6-hydroxy-35 2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl}-3-cephem-4-carbonsäure.Dinatriumsalz (Ceftriaxon-Dinatrium) Lösung A: 23.87 g 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2(Z)-(methoxyimino)acetamido]-3-(acetyloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure.Natriumsalz (Cefotaxim-Natrium) werden in 100 ml wasserfreiem 40 Dichlormethan suspendiert und unter Eiskühlung, Schutzgas und Lichtausschluß mit 30.31 g BSS versetzt. Die Lösung ist nach etwa 30 Minuten klar und wird insgesamt 3 Stunden im Eisbad gerührt. Lösung B: 7.95 g 3-Mercapto-2-methyl-(2,5-dihydro-6-hydroxy-5-oxo-as)-triazin werden in 32 ml 45 wasserfreiem Dichlormethan suspendiert und unter Schutzgas mit 32.18 g BSTFA versetzt. Die entstehende Lösung wird insgesamt 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Lösung B wird unter Rühren auf einmal zu Lösung A gegeben, und die Mischung wird unter Eiskühlung, Schutzgas und Lichtausschluß mit 38.90 g TMSTf versetzt. Die Reaktionsmischung 50 wird über Nacht 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und die rötliche Lösung anschließend in eine intensiv gerührte, eiskalte Lösung von 20.50 g Natriumacetat in 350 ml Metha-nol/Wasser (95/5) eingetragen. Nach 30 Minuten Rühren wird mit 250 ml Wasser und 500 ml Dichlormethan versetzt und der pH des klaren, zweiphasigen Gemisches mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung auf 6.5 gestellt. Nach 15 Minuten wird die organische Phase abge-55 trennt, die wäßrige Phase mit 100 ml Dichlormethan nachgewaschen und anschließend mit

Claims (5)

1. 7 AT 413 382 B 10 g Aktivkohle Norit CG-1 15 Minuten entfärbt. Die Aktivkohle wird abfiltriert und 3 x mit je 50 ml Wasser nachgewaschen, worauf man den pH des Filtrates mit 2N HCl innerhalb von 15 Minuten auf 3.0 stellt. Hierbei fällt ein gelblicher Niederschlag an, dessen Fällung durch 15 Minuten Nachrühren im Eisbad vervollständigt wird. Das Feuchtprodukt kann nach Filtration 5 und Nachwaschen mit Eiswasser (5 x je 50 ml) bis zur Umarbeitung zersetzungsfrei bei -20 ° aufbewahrt werden. Das Feuchtprodukt (ca. 200 g) wird in 3000 ml Methanol gelöst und die Lösung nach Zugabe von 2.5 g Aktivkohle Norit CG-1 15 Minuten gerührt. Die Aktivkohle wird abfiltriert, dreimal mit je io 50 ml Methanol nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum bei 30-35 ° eingedampft. Der Rückstand wird nun mit 300 ml Aceton und 150 ml Wasser versetzt und der pH der Suspension mit 5 M wäßriger Natriumacetatlösung auf 5.8 gestellt. Die Titelverbindung wird anschließend durch Zugabe von insgesamt 1500 ml Aceton innerhalb von 1 Stunde unter Lichtausschluß kristallisiert, der Niederschlag abfiltriert und dreimal mit je 100 ml Aceton nachgewaschen. Nach Trock-15 nen des Niederschlages bei 50 mbar wird die Titelverbindung als Hemiheptahydrat in einer Reinheit von 99.9% (HPLC, area) erhalten. Beispiel 2: 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2(Z)-(methoximino)acetamido]-3-{[(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl}-3-cephem-4-carbonsäure.Dinatriumsalz 20 (Eintopf-Variante) 23.87 g 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2(Z)-(methoxyimino)acetamido]-3-(acetyloxy)methyl-3-cephem-4-carbonsäure (Cefotaxim-Säure) und 7.95 g 3-Mercapto-2-methyl-(2,5-dihydro-6-hydroxy-5-oxo-as)-triazin werden in 150 ml wasserfreiem Dichlormethan suspendiert und unter Schutzgas 25 und Lichtausschluß mit 57.92 g BSTFA versetzt. Die entstehende Lösung wird insgesamt 3 Stunden unter Feuchtigkeits- und Lichtausschluß am Rückfluß erhitzt und anschließend unter Schutzgas im Eisbad gekühlt. Nach Zugabe von 33.34 g TMSTf wird das Eisbad entfernt und die Lösung 5 Stunden unter Lichtausschluß gerührt. 30 Zur Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung eine intensiv gerührte, eiskalte Lösung von 20.50 g Natriumacetat in 350 ml Methanol/Wasser (95/5) eingetragen und dann wie in Beispiel 1 behandelt. Es wird die Titelverbindung als Hemiheptahydrat in einer Reinheit von 99.6% (HPLC, area) erhalten. 35 Patentansprüche: 1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   Via: R=H Vlb: R=Na so wobei R Wasserstoff oder ein einwertiges Metallion, insbesondere ein Natriumion bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-[2-(Aminothiazol-4-yl)-2(Z)-(methoxyimino)-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure oder ein Alkali- oder Ammoniumsalz der Formel 55 δ 5

   >ν^ΟΗ3 τ ιι ΑΤ 413 382 Β 10 15 20 wobei R' für Wasserstoff oder ein Alkali- oder Ammoniumion steht, durch Umsetzen mit einem Silylierungsmittel in eine Verbindung der Formel

   worin R" für Wasserstoff oder eine Trialkylsilylgruppe steht, überführt, diese Verbindung der Formel III mit einem Schwefelnucleophil der Formel IVa oder IVb oder einem Gemisch der beiden Verbindungen der Formel IVa und IVb 25 30

   IVa: R6=H, R7=Si{CH3)3 IVb: R6,R7=Si(CH3)3 in Gegenwart eines aktivierten Trialkylsilans der Formel o II 35 40 R^SI-O-S—Rs V O worin R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und je für einen Aryl- oder Ci-C4-Alkylrest stehen und R5 für einen Alkyl-, Perfluoroalkyl- oder gegebenenfalls substituierten Arylrest steht, umsetzt, desilyliert und aus dem Reaktionsgemisch, gegebenenfalls nach Überführung in die Salzform wobei R ein einwertiges Metallion ist, die Verbindung der Formel Via oder Vlb isoliert.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Ceftriaxon-Säure der 45 Formel Via isoliert und anschließend in das Dinatriumsalz der Formel Vlb überführt.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Trimethylsilyltrifluor-methansulfonat als aktiviertes Silan der Formel V, worin R2, R3 und R4 für Methylgruppen stehen und R5 eine Trifluoromethylgruppe bedeutet, verwendet. 50
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Schwefelnucleophil mit N,0-Bis-(trimethylsilyl)-trifluoracetamid oder mit N,0-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid in einen S-silylierten Reaktanden der Formel IV, bei dem R7 eine Trimethylsilylgruppe ist, umwandelt. 55 9 AT 413 382 B
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktanden der Formeln III und IV im selben Reaktionsgefäß silyliert und anschließend mit der Verbindung der Formel V umsetzt. 5 6. 3-Mercapto-2-methyl-[2,5-dihydro-5-oxo-6-(trimethylsilyl)oxy-as]-triazin der Formel IVa. Keime Zeichnung 10 15 20 25 30 35 40 45 50