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Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren, bei welchem Nitrile in einem Schritt in die entsprechenden N- substituierten Amide überführt werden.
N-substituierte Amide, wie etwa N-substituierte p-Menthan-3-carboxamide oder 2-Methyl-2methylethyl-3-methyl-N-methyl-butanamid, (E)-3-(3-Bromphenyl)-N-ethyl-2-propenamid, N-Benzyl-3-chloropropionamid, N-Benzyl-2-nitroimidazol-1-acetamid, finden beispielsweise in der Pharmazie, in der Kosmetik, in der Nahrungsmittelchemie u. s.w. Anwendung.
So zeichnen sich insbesondere N-substituierte p-Menthan-3-carboxamide oder 2-Methyl-2methylethyl-3-methyl-N-methyl-butanamid durch eine physiologische Kühlwirkung auf die Haut und auf die Schleimhautmembrane des Körpers, besonders auf jene der Nase, des Mundes, des Halses und des Gastrointestinaltraktes aus und können in vielfältiger Weise, beispielsweise in Lotionen, Zahnpflegemitteln, Toilettartikeln, pharmazeutischen Präparaten, Tabakfilter u.s.w., eingesetzt werden.
Die Herstellung dieser N-substituierten Amide erfolgte bisher beispielsweise durch ein zweistufiges Verfahren in ca. 80%iger Ausbeute ausgehend von p-Menthan-3-carbonsäure durch Reaktion mit Thionylchlorid und anschliessender Umsetzung mit einem geeigneten mono- oder disubstituierten Amin in Gegenwart eines Chlorwasserstoffakzeptors, wie etwa in DE 2205255 A beschrieben.
In Tetrahedron Letters 43 (2002) 1397-1399 ist die Herstellung von N-primären-Alkylamiden aus Nitrilen beschrieben. Gemäss dieser Literaturstelle erfolgt die Umsetzung der Nitrile RCN in einer Säure aus der Gruppe H2S04, MeS03H, ClSO3H oder #115%" Polyphosphorsäure, durch Umsetzung mit einem Alkohol oder einem Ester der Formel (R10)nX, in der X gleich H oder Ac oder S02Me bei n=1; S02, C=O oder (C=O)2 bei n=2; oder P=O oder B bei n=3 bedeutet. Dabei entsteht ein Imidat - Zwischenprodukt RC(OX)=NR1, das bei der anschliessenden hydrolytischen Aufarbeitung in das entsprechende N-substituierte Amid umgewandelt wird.
So wird beispielsweise gemäss dieser Literaturstelle Menthylnitril in #115%" Polyphosphorsäure mit (EtO)3PO bei 140 C während 7 Stunden zum entsprechenden N-Ethylamid umgesetzt (Entry 17). Eine isolierte Ausbeute wird jedoch nicht angegeben. Vergleichsversuche mit kommerziell erhältlicher 85%iger Polyphosphorsäure zeigten jedoch, dass nach 7 Stunden lediglich ca. 57% (Flächen% HPLC) des gewünschten N-Ethylamids erhalten wurden. Die Ausbeute nach 16 Stunden betrug etwa 72% (Flächen% HPLC).
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Nsubstituierten Amiden aus den korrespondierenden Nitrilen zu finden, das die Herstellung der gewünschten Amide unter Verwendung von umweltfreundlichen Reagenzien ermöglicht oder das, unter Verwendung von kommerziell erhältlichen Reagenzien bei der Umsetzung der Nitrile, die gewünschten Amide in kurzer Zeit in hohen Ausbeuten liefert.
Unerwarteterweise konnte diese Aufgabe durch die Umsetzung der Nitrile in kommerziell erhältlicher Polyphosphorsäure mit einem Alkohol in Gegenwart von Phosphorpentoxid, Phosphoroxychlorid oder Sulfurylchlorid oder unter Verwendung von Dialkylcarbonaten oder -sulfaten gelöst werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Amiden der Formel RCONHR1 (I)
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zung eines Nitrils der Formel RCN (II), in der R wie oben definiert ist, in Polyphosphorsäure mit
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einem Alkohol der Formel R10H (III), in der R1 wie oben definiert ist, das dadurch gekennzeichnet ist, dass die Umsetzung in Gegenwart einer Verbindung aus der Gruppe Phosphorpentoxid, Phosphoroxychlorid, Sulfurylchlorid, Dialkylcarbonat und Dialkylsulfat bei einer Temperatur zwischen 80 und 190 C zu dem entsprechenden N-substituierten Amid erfolgt.
Durch das erfindungsgemässe Verfahren werden Nitrile der Formel (II) mit Alkoholen der Formel (III) in einem Schritt zu den entsprechenden N-substituierten Amiden der Formel (I) umgesetzt.
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Unter C1-C20-Alkyl sind dabei gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte, lineare, verzweigte oder cyclische Alkylreste zu verstehen.
Dies sind beispielsweise CrC2o-Alkylreste, wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, t-Butyl, Butenyl, Butinyl, Pentyl, Cyclopentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, Pentenyl, Pentinyl, Hexyl, iso-Hexyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, 4-Isopropyl-1-methyl-cyclohexyl, 3-Methylpentyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, (Di-i-propyl)-methyl, Octyl, Cyclooctyl, Decyl, Cyclodecyl, Dodecyl, Cyclododecyl u.s.w.
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kylgruppe kann gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch unter den Reaktionsbedingungen inerte Gruppen substituiert sein.
Geeignete Substituenten sind beispielsweise gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppen, wie Phenyl-, Phenoxy- oder Indolylgruppen, C1-C6-
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Carbonsäure-, Carbonsäureester-, Carbonsäureamid-, Sulfoxid-, Sulfon-, Sulfonsäure, Sulfonsäureester-, Sulfinsäure-, Cyano- oder Nitrogruppen.
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Die Arylgruppe kann dabei gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein. Geeignete Substituenten sind dabei wiederum gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppen,
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no-, bevorzugt C6-C20-Arylamino-, Ether-, Thioether, Carbonsäure-, Carbonsäureester-, Carbonsäureamid-, Sulfoxid-, Sulfon-, Sulfonsäure, Sulfonsäureester-, Sulfinsäure-, Cyano- oder Nitrogruppen.
Unter Heterocyclus sind cyclische Reste mit zu verstehen die zumindestens ein S-, 0- oder NAtom im Ring enthalten. Dies sind beispielsweise Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Pyrazinyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzothienyl, Isobenzofuryl, Pyrazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzoimidazolyl, Purinyl, Carbazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, Isoxazolyl, Pyrrolyl, Chinazolinyl, Pyridazinyl, Phthalazinyl, Morpholinyl, Triazolyl, Imidazolidinyl, Chinoxalinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, u.s.w.
Die Heteroarylgruppe bzw. der Heterocyclus kann dabei gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch die bereits oben angeführten Substituenten substituiert sein.
Bevorzugt bedeutet R einen gesättigten oder einfach ungesättigten, linearen, verzweigten oder
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substituiert sein können.
R1 bedeutet in der Formel (I) und in der Formel (III) einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach
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Unter C1-C20-Alkyl sind dabei wiederum die oben angeführten Reste zu verstehen.
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Die Reste können gegebenenfalls ein- oder mehrfach, bevorzugt einfach, durch Phenyl oder Halogen substituiert sein.
Als Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemässe Verfahren werden Nitrile der Formel (II) und Alkohole der Formel (III) eingesetzt.
Beispiele für geeignete Nitrile sind etwa Acetonitril, Propionitril, n-Butyronitril, p-Menthon-3carbonitril, Benzonitril u.s.w.
Die Nitrile der Formel (II) sind zum Teil käuflich erwerbbar oder können durch bekannte Verfahren hergestellt werden.
Beispiele für geeignete Alkohole sind Methanol, Ethanol, n-Propanol, i-Propanol, n-Butanol, u.s.w..
Das Nitril und der Alkohol werden bei dem erfindungsgemässen Verfahren in einem Molverhältnis von 1:1 bis 1 :5 und bevorzugt von 1:1 bis 1:3,5 eingesetzt.
Die Umsetzung erfolgt in Polyphosphorsäure. Bevorzugt wird für das erfindungsgemässe Verfahren kommerziell erhältliche, etwa 85%ige Polyphosphorsäure eingesetzt.
Das Molverhältnis von Polyphosphorsäure zu Alkohol beträgt bei dem erfindungsgemässen Verfahren 1:0,1 bis 1:2, bevorzugt 1:0,2 bis 1 :1,8 besonders bevorzugt 1:0,3 bis 1:1,5.
Weiters erfolgt die erfindungsgemässe Umsetzung in Gegenwart einer Verbindung aus der Gruppe Phosphorpentoxid, Phosphoroxychlorid, Sulfurylchlorid, Dialkylcarbonat und Dialkylsulfat, wobei die Alkylkette 1 bis 6, bevorzugt 2 bis 4 C-Atome aufweist.
Das Molverhältnis von Alkohol zu Phosphorpentoxid, Phosphoroxychlorid, Sulfurylchlorid, Dialkylcarbonat oder Dialkylsulfat liegt dabei bei 1:0,1 bis 1:2, bevorzugt bei 1:0,2 bis 1:1,3 und besonders bevorzugt bei 1:0,3 bis 1:1,1.
Wird ein Dialkylcarbonat als Reagens verwendet, kann gegebenenfalls auf die Zugabe des Alkohols der Formel (III) verzichtet werden.
Die Reaktionstemperatur liegt bei 80 bis 190 C, bevorzugt bei 100 bis 170 C.
Bei dem erfindungsgemässen Verfahren wird bevorzugt Polyphosphorsäure und der Alkohol der Formel (III) vorgelegt und unter Kühlen Phosphorpentoxid, Phosphoroxychlorid, Sulfurylchlorid, Dialkylcarbonat oder Dialkylsulfat zugegeben. Anschliessend wird die Lösung mit dem entsprechenden Nitril der Formel (II) versetzt und die Reaktionslösung, im Falle von Phosphorpentoxid, Phosphoroxychlorid oder Sulfurylchlorid bevorzugt für etwa 1 bis 10 Stunden und im Falle von Dialkylcarbonat oder Dialkylsulfat bis zu mehreren Tagen, auf der gewünschten Temperatur gekocht.
Die Isolierung des erhaltenen N-substituierten Amids erfolgt sodann durch übliche Verfahren, wie etwa Extraktion, Säulenchromatographie, Destillation oder Kristallisation.
Durch das erfindungsgemässe Verfahren werden die gewünschten N-substituierten Amide auf umweltfreundlichere Weise und/oder in wesentlich schnellerer Zeit verglichen zum Stand der Technik in hohen Ausbeuten erhalten.
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Beispiel 1 : 0,89 g (9,1 mmol) 85 %ige Polyphosphorsäure und 0,42 g (9,1 mmol) Ethanol wurden eingewogen und dazu unter Kühlung 0,61 g (4,5 mmol) Sulfurylchlorid zugetropft. Die Lösung wurde anschliessend mit 0,5 g (3,0 mmol) p-Menthon-3-carbonitril versetzt. Die Reaktionslösung wurde 2 Stunden lang bei 150 C gekocht.
Die GC Analyse ergab einen Umsatz von 94,5 %. Das gewünschte Produkt, das Menthamid, wurde anhand des Massenspektrums identifiziert.
Beispiel 2 : 0,89 g (9,1 mmol) 85 %ige Polyphosphorsäure und 0,62 g (13,5 mmol) Ethanol wurden eingewogen und dazu unter Kühlung 0,7 g (4,5 mmol) Phosphoroxychlorid zugetropft. Die Lösung wurde anschliessend mit 0,5 g (3,0 mmol) p-Menthon-3-carbonitril versetzt. Die Reaktionslösung wurde 8 Stunden lang bei 140 C gekocht.
Die GC Analyse ergab einen Umsatz von 92,5 %. Das gewünschte Produkt, das Menthamid wurde anhand des Massenspektrums identifiziert.
Beispiel 3 : Es wurden 0,89 g (9,1 mmol) Polyphosphorsäure (85%) und 0,14 g (3mmol) Ethanol eingewogen. Unter Kühlung im Eisbad wurden langsam 0,41 g (3mmol) Sulfurylchlorid zugetropft, wobei die Temperatur leicht anstieg. Nach ca. 5 Minuten wurden 0,5 g (3mmol) p-Menthon-3carbonitril zugegeben. Diese Reaktionslösung wurde nun für 2 Stunden bei 140 C gekocht.
Nach den 2 Stunden war das Ausgangsmaterial zu 90 % (laut GC) zu N-Ethyl-p-menthan-3carboxamid umgesetzt.
Vergleichsbeispiel gemäss Stand der Technik: Es wurden 1 g (10,2 mmol) 85%ige Polyphosphorsäure, 1,98 g (10,9mmol) Triethylphosphat und 1 g (6 mmol) p-Menthon-3-carbonitril 16h lang bei 140 C gekocht. Die Umsetzung zu Menthamid wurde mittels HPLC verfolgt.
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<tb>
<tb>
PO(OEt)3 <SEP> Nitril <SEP> Amid
<tb> Reaktionszeit <SEP> Flächen% <SEP> HPLC
<tb> 2h <SEP> 16,4 <SEP> 69,6 <SEP> 5,1
<tb> 4h <SEP> 26,4 <SEP> 34,0 <SEP> 27,2
<tb> 7h <SEP> 24,7 <SEP> 9,4 <SEP> 56,8
<tb> 16h <SEP> 13,3 <SEP> 5,1 <SEP> 72,4
<tb>
Nach 16h wurden 78% Rohamid isoliert.
Beispiel 4 : Es wurden 1,62 g (0,0165mol) Polyphosphorsäure (85%) und 0,25 g (0,0055mol) Ethanol eingewogen. Unter Kühlung im Eisbad wurden langsam 0,74 g (0,0055mol) Sulfurylchlorid zugetropft, wobei die Temperatur leicht anstieg. Nun wurde nach ca. 5 Minuten 1,0 g (0,0055mol)
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p-Brombenzonitril zugegeben. Diese Reaktionslösung wurde aufgeheizt und für 1 Stunden bei 170 C gerührt.
Am Ende betrug der Umsatz laut GC ca. 85% zum gewünschten N-Ethyl-p-brombenzocarboxamid Beispiel 5 : Es wurden 2,69 g (0,0275mol) Polyphosphorsäure (85%) und 0,42 g (0,0092mol) Ethanol eingewogen. Unter Kühlung im Eisbad wurden langsam 1,24 g (0,0092mol) Sulfurylchlorid zugetropft, wobei die Temperatur leicht anstieg. Nun wurde nach ca. 5 Minuten 1,0 g (0,0092mol) 2-Thiophencarbonsäurenitril zugegeben. Diese Reaktionslösung wurde aufgeheizt und für 1,5 Stunden bei 100 C gerührt.
Am Ende betrug der Umsatz laut GC ca. 50% zum gewünschten Ethylthiophencarboxamid.
Beispiel 6 : Es wurden 0,89 g (0,0091 mol) Polyphosphorsäure (85%) und 0,42 g (0,0091 mol) Ethanol eingewogen. Unter Kühlung im Eisbad wurden langsam 0,54 g (0,0046mol) Diethylcarbonat zugetropft, wobei die Temperatur leicht anstieg. Nun wurde nach ca. 5 Minuten 0,5 g (0,0030mol) p-Menthan-3-carbonitril zugegeben. Diese Reaktionslösung wurde aufgeheizt und für 102 Stunden bei 150 C gerührt.
Am Ende betrug der Umsatz laut GC ca. 70% zum gewünschten N-Ethyl-p-menthancarboxamid.
Beispiel 7 : Es wurden 2,21 g (0,0225mol) Polyphosphorsäure (85%) und 0,35 g (0,0075mol) Ethanol eingewogen. Unter Kühlung im Eisbad wurden langsam 1,01 g (0,0075mol) Sulfurylchlorid zugetropft, wobei die Temperatur leicht anstieg. Nun wurde nach ca. 5 Minuten 1,0 g (0,0075mol) Anissäurenitril zugegeben. Diese Reaktionslösung wurde aufgeheizt und für 1 Stunden bei 150 C gerührt.
Am Ende betrug der Umsatz laut GC ca. 60% zum gewünschten N-Ethyl-methoxybenzocarboxamid.
Beispiel 8 : Es wurden 2,29 g (0,0234mol) Polyphosphorsäure (85%) und 0,72 g (0,0156mol) Ethanol eingewogen. Unter Kühlung im Eisbad wurden langsam 2,10 g (0,0156mol) Sulfurylchlorid zugetropft, wobei die Temperatur leicht anstieg. Nun wurde nach ca. 5 Minuten 1,0 g (0,0078mol) 2,4-Dicyanobenzen zugegeben. Diese Reaktionslösung wurde aufgeheizt und für 2,5 Stunden bei 140 C am Rückfluss gerührt.
Am Ende betrug der Umsatz laut GC ca. 50% zum gewünschten 2,4-Diethyl-benzo-carboxamid.
Beispiel 9 : Es wurden 2,21 g (0,0225mol) Polyphosphorsäure (85%) eingewogen und unter Kühlung im Eisbad wurden langsam 0,89 g (0,0075mol) Diethylcarbonat zugetropft, wobei die Temperatur leicht anstieg. Nun wurde nach ca. 5 Minuten 1,0 g (0,0075mol) Anissäurenitril zugegeben.
Diese Reaktionslösung wurde aufgeheizt und für 13 Stunden bei 150 C am Rückfluss gerührt.
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Am Ende betrug der Umsatz laut GC >70% zum gewünschten N-Ethyl-anissäure-carboxamid Beispiel 10 : Es wurden 1,62 g (0,0165mol) Polyphosphorsäure (85%) und 0,18 g (0,0055mol) Methanol eingewogen. Unter Kühlung im Eisbad wurden langsam 0,74 g (0,0055mol) Sulfurylchlorid zugetropft, wobei die Temperatur leicht anstieg. Nun wurde nach ca. 5 Minuten 1,0 g (0,0055mol) p-Brombenzo-carbonitril zugegeben. Diese Reaktionslösung wurde aufgeheizt und für 1 Stunden bei 150 C am Rückfluss gerührt.
Am Ende betrug der Umsatz laut GC ca. 75% zum gewünschten N-Methyl-p-brombenzocarboxamid.
Beispiel 11 : Es wurden 1,62 g (0,0165mol) Polyphosphorsäure (85%) und 0,33 g (0,0055mol) iso-Propanol eingewogen. Unter Kühlung im Eisbad wurden langsam 0,74 g (0,0055mol) Sulfurylchlorid zugetropft, wobei die Temperatur leicht anstieg. Nun wurde nach ca. 5 Minuten 1,0 g (0,0055mol) p-Brombenzo-carbonitril zugegeben. Diese Reaktionslösung wurde aufgeheizt und für 1 Stunden bei 150 C am Rückfluss gerührt.
Am Ende betrug der Umsatz laut GC ca. 50% zum gewünschten Iso-propyl-p-brombenzocarboxamid.
Patentansprüche : 1. Verbessertes Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Amiden der Formel
RCONHR1 (I)
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durch Umsetzung eines Nitrils der Formel RCN (II), in der R wie oben definiert ist, in Poly- phosphorsäure mit einem Alkohol der Formel R10H (III), in der R1 wie oben definiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart einer Verbindung aus der
Gruppe Phosphorpentoxid, Phosphoroxychlorid, Sulfurylchlorid, Dialkylcarbonat und Dial- kylsulfat bei einer Temperatur zwischen 80 und 190 C zu dem entsprechenden N-subs- tituierten Amid erfolgt.
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The present invention relates to an improved process in which nitriles are converted in one step into the corresponding N-substituted amides.
N-substituted amides, such as N-substituted p-menthane-3-carboxamide or 2-methyl-2-methylethyl-3-methyl-N-methylbutanamide, (E) -3- (3-bromophenyl) -N-ethyl- 2-propenamide, N-benzyl-3-chloropropionamide, N-benzyl-2-nitroimidazole-1-acetamide are found, for example, in pharmacy, cosmetics, food chemistry and the like. S. W. Application.
Thus, in particular, N-substituted p-menthane-3-carboxamides or 2-methyl-2-methylethyl-3-methyl-N-methyl-butanamide are characterized by a physiological cooling effect on the skin and on the mucosal membrane of the body, especially those of the nose, of the mouth, throat and gastrointestinal tract and can be used in a variety of ways, for example, in lotions, dentifrices, toilet articles, pharmaceutical preparations, tobacco filters, etc ..
The preparation of these N-substituted amides has hitherto been carried out, for example, by a two-stage process in about 80% yield starting from p-menthane-3-carboxylic acid by reaction with thionyl chloride and subsequent reaction with a suitable mono- or disubstituted amine in the presence of a hydrogen chloride acceptor. as described for example in DE 2205255 A.
Tetrahedron Letters 43 (2002) 1397-1399 describes the preparation of N-primary alkylamides from nitriles. According to this reference, the reaction of the nitriles RCN in an acid from the group H2S04, MeS03H, ClSO3H or # 115% "polyphosphoric acid, by reaction with an alcohol or an ester of formula (R10) nX in which X is H or Ac or S02Me at n = 1, S02, C = O or (C = O) 2 at n = 2, or P = O or B at n = 3, resulting in an imidate intermediate RC (OX) = NR1, which is at the subsequent hydrolytic workup is converted to the corresponding N-substituted amide.
Thus, for example, according to this reference, menthyl nitrile is reacted in # 115% "polyphosphoric acid with (EtO) 3PO at 140 ° C. for 7 hours to give the corresponding N-ethylamide (Entry 17), but an isolated yield is not indicated Comparative experiments with commercially available 85% strength However, polyphosphoric acid showed that only about 57% (area% HPLC) of the desired N-ethylamide was obtained after 7 hours, the yield after 16 hours being about 72% (area% HPLC).
The object of the present invention was to find an improved process for the preparation of N-substituted amides from the corresponding nitriles, which enables the preparation of the desired amides using environmentally friendly reagents or, using commercially available reagents in the implementation of the nitriles desired amides in a short time in high yields.
Unexpectedly, this object could be achieved by reacting the nitriles in commercially available polyphosphoric acid with an alcohol in the presence of phosphorus pentoxide, phosphorus oxychloride or sulfuryl chloride or using dialkyl carbonates or sulfates.
The present invention accordingly provides an improved process for the preparation of N-substituted amides of the formula RCONHR1 (I)
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tion of a nitrile of the formula RCN (II), in which R is as defined above, in polyphosphoric acid with
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an alcohol of the formula R 10 H (III), in which R 1 is as defined above, characterized in that the reaction in the presence of a compound from the group phosphorus pentoxide, phosphorus oxychloride, sulfuryl chloride, dialkyl carbonate and dialkyl sulfate at a temperature between 80 and 190 C. the corresponding N-substituted amide.
By the process according to the invention, nitriles of the formula (II) are reacted with alcohols of the formula (III) in one step to give the corresponding N-substituted amides of the formula (I).
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By C1-C20-alkyl are meant saturated or mono- or polyunsaturated, linear, branched or cyclic alkyl radicals.
These are, for example, C 1 -C 20 -alkyl radicals, such as, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, butenyl, butynyl, pentyl, cyclopentyl, isopentyl, neopentyl, pentenyl, pentynyl, hexyl isohexyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, 4-isopropyl-1-methylcyclohexyl, 3-methylpentyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, (di-i-propyl) -methyl, octyl, cyclooctyl, decyl , Cyclodecyl, dodecyl, cyclododecyl, etc
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kylgruppe may optionally be mono- or polysubstituted by inert under the reaction conditions groups.
Suitable substituents are, for example, optionally substituted aryl or heteroaryl groups, such as phenyl, phenoxy or indolyl groups, C1-C6-
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Carboxylic acid, carboxylic acid ester, carboxylic acid amide, sulfoxide, sulfonic, sulfonic acid, sulfonic acid ester, sulfinic acid, cyano or nitro groups.
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The aryl group may optionally be monosubstituted or polysubstituted. Suitable substituents are again optionally substituted aryl or heteroaryl groups,
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no-, preferably C6-C20-arylamino, ether, thioether, carboxylic acid, carboxylic ester, carboxylic acid amide, sulfoxide, sulfonic, sulfonic, sulfonic, sulfinic, cyano or nitro groups.
By heterocycle are meant cyclic radicals which contain at least one S, O or N atom in the ring. These are, for example, furyl, pyridyl, pyrimidyl, thienyl, isothiazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, pyrazinyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, quinolyl, isoquinolyl, benzothienyl, isobenzofuryl, pyrazolyl, indolyl, isoindolyl, benzoimidazolyl, purinyl, carbazolyl, oxazolyl, thiazolyl, 1,2 , 4-thiadiazolyl, isoxazolyl, pyrrolyl, quinazolinyl, pyridazinyl, phthalazinyl, morpholinyl, triazolyl, imidazolidinyl, quinoxalinyl, piperazinyl, piperidinyl, etc
The heteroaryl group or the heterocycle may optionally be monosubstituted or polysubstituted by the abovementioned substituents.
R is preferably a saturated or monounsaturated, linear, branched or
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may be substituted.
R1 in the formula (I) and in the formula (III) denotes an optionally one or more times
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By C1-C20-alkyl are again meant the radicals mentioned above.
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The radicals may optionally be mono- or polysubstituted, preferably monosubstituted, by phenyl or halogen.
The starting compounds used for the process according to the invention are nitriles of the formula (II) and alcohols of the formula (III).
Examples of suitable nitriles are, for example, acetonitrile, propionitrile, n-butyronitrile, p-menthone-3 carbonitrile, benzonitrile and the like.
The nitriles of formula (II) are in part commercially available or can be prepared by known methods.
Examples of suitable alcohols are methanol, ethanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol, u.s.w ..
The nitrile and the alcohol are used in the process according to the invention in a molar ratio of from 1: 1 to 1: 5 and preferably from 1: 1 to 1: 3.5.
The reaction takes place in polyphosphoric acid. Preferably, commercially available, about 85% polyphosphoric acid is used for the inventive method.
The molar ratio of polyphosphoric acid to alcohol in the process according to the invention is 1: 0.1 to 1: 2, preferably 1: 0.2 to 1: 1.8, more preferably 1: 0.3 to 1: 1.5.
Furthermore, the reaction according to the invention is carried out in the presence of a compound from the group of phosphorus pentoxide, phosphorus oxychloride, sulfuryl chloride, dialkyl carbonate and dialkyl sulfate, wherein the alkyl chain has 1 to 6, preferably 2 to 4, carbon atoms.
The molar ratio of alcohol to phosphorus pentoxide, phosphorus oxychloride, sulfuryl chloride, dialkyl carbonate or dialkyl sulfate is from 1: 0.1 to 1: 2, preferably from 1: 0.2 to 1: 1.3 and particularly preferably from 1: 0.3 to 1: 1.1.
If a dialkyl carbonate is used as the reagent, it may be possible to dispense with the addition of the alcohol of the formula (III).
The reaction temperature is 80 to 190 C, preferably 100 to 170 C.
In the process according to the invention, preference is given to initially introducing polyphosphoric acid and the alcohol of the formula (III) and adding phosphorus pentoxide, phosphorus oxychloride, sulfuryl chloride, dialkyl carbonate or dialkyl sulfate with cooling. Subsequently, the solution with the corresponding nitrile of the formula (II) is added and the reaction solution, in the case of phosphorus pentoxide, phosphorus oxychloride or sulfuryl chloride preferably for about 1 to 10 hours and in the case of dialkyl or dialkyl sulfate to several days, cooked at the desired temperature ,
The isolation of the resulting N-substituted amide is then carried out by conventional methods such as extraction, column chromatography, distillation or crystallization.
By the inventive method, the desired N-substituted amides are obtained in a more environmentally friendly manner and / or in a much faster time compared to the prior art in high yields.
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Example 1: 0.89 g (9.1 mmol) of 85% strength polyphosphoric acid and 0.42 g (9.1 mmol) of ethanol were weighed in and 0.62 g (4.5 mmol) of sulfuryl chloride were added dropwise with cooling. The solution was subsequently admixed with 0.5 g (3.0 mmol) of p-menthone-3-carbonitrile. The reaction solution was boiled for 2 hours at 150.degree.
GC analysis showed a conversion of 94.5%. The desired product, menthamide, was identified by mass spectrum.
Example 2: 0.89 g (9.1 mmol) of 85% strength polyphosphoric acid and 0.62 g (13.5 mmol) of ethanol were weighed in and 0.7 g (4.5 mmol) of phosphorus oxychloride were added dropwise with cooling. The solution was subsequently admixed with 0.5 g (3.0 mmol) of p-menthone-3-carbonitrile. The reaction solution was boiled at 140 ° C for 8 hours.
GC analysis showed a conversion of 92.5%. The desired product, the menthaide was identified by the mass spectrum.
Example 3: Weighed 0.89 g (9.1 mmol) of polyphosphoric acid (85%) and 0.14 g (3 mmol) of ethanol. While cooling in an ice bath, 0.41 g (3 mmol) of sulfuryl chloride were slowly added dropwise, with the temperature rising slightly. After about 5 minutes, 0.5 g (3 mmol) of p-menthone-3carbonitrile was added. This reaction solution was then boiled for 2 hours at 140.degree.
After the 2 hours, the starting material was 90% (by GC) converted to N-ethyl-p-menthane-3-carboxamide.
Comparative Example According to the Prior Art: 1 g (10.2 mmol) of 85% strength polyphosphoric acid, 1.98 g (10.9 mmol) of triethyl phosphate and 1 g (6 mmol) of p-menthone-3-carbonitrile were stirred at 140 ° C. for 16 h cooked. The conversion to menthide was monitored by HPLC.
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<Tb>
<Tb>
PO (OEt) 3 <SEP> nitrile <SEP> amide
<tb> reaction time <SEP> area% <SEP> HPLC
<tb> 2h <SEP> 16.4 <SEP> 69.6 <SEP> 5.1
<tb> 4h <SEP> 26,4 <SEP> 34,0 <SEP> 27,2
<tb> 7h <SEP> 24.7 <SEP> 9.4 <SEP> 56.8
<tb> 16h <SEP> 13.3 <SEP> 5.1 <SEP> 72.4
<Tb>
After 16 hours, 78% of crude amide was isolated.
Example 4: Weighed 1.62 g (0.0165 mol) of polyphosphoric acid (85%) and 0.25 g (0.0055 mol) of ethanol. Under cooling in an ice bath, 0.74 g (0.0055 mol) of sulfuryl chloride was slowly added dropwise, with the temperature rising slightly. Now, after about 5 minutes, 1.0 g (0.0055 mol)
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Added p-bromobenzonitrile. This reaction solution was heated and stirred for 1 hour at 170.degree.
In the end, according to GC, the conversion was about 85% to the desired N-ethyl-p-bromobenzocarboxamide. Example 5: 2.69 g (0.0275 mol) of polyphosphoric acid (85%) and 0.42 g (0.0092 mol) of ethanol weighed. With cooling in an ice bath, 1.24 g (0.0092 mol) of sulfuryl chloride were slowly added dropwise, with the temperature rising slightly. Now, after about 5 minutes, 1.0 g (0.0092 mol) of 2-thiophenecarbonitrile was added. This reaction solution was heated and stirred for 1.5 hours at 100.degree.
At the end of the conversion was according to GC about 50% to the desired Ethylthiophencarboxamid.
Example 6: Weighed 0.89 g (0.0091 mol) of polyphosphoric acid (85%) and 0.42 g (0.0091 mol) of ethanol. With cooling in an ice bath, 0.54 g (0.0046 mol) of diethyl carbonate were slowly added dropwise, the temperature rising slightly. Then, after about 5 minutes, 0.5 g (0.0030 mol) of p-menthane-3-carbonitrile was added. This reaction solution was heated and stirred for 102 hours at 150.degree.
At the end of the conversion was according to GC about 70% to the desired N-ethyl-p-menthancarboxamid.
Example 7: 2.21 g (0.0225 mol) of polyphosphoric acid (85%) and 0.35 g (0.0075 mol) of ethanol were weighed. While cooling in an ice bath, 1.01 g (0.0075 mol) of sulfuryl chloride were slowly added dropwise, with the temperature rising slightly. Now, after about 5 minutes, 1.0 g (0.0075 mol) of anisonitrile was added. This reaction solution was heated and stirred for 1 hour at 150.degree.
In the end, according to GC, the conversion was about 60% to the desired N-ethyl-methoxybenzocarboxamide.
Example 8: Weighed 2.29 g (0.0234 mol) of polyphosphoric acid (85%) and 0.72 g (0.0156 mol) of ethanol. Under cooling in an ice bath, 2.10 g (0.0156 mol) of sulfuryl chloride were slowly added dropwise, with the temperature rising slightly. Now, after about 5 minutes, 1.0 g (0.0078 mol) of 2,4-dicyanobenzene was added. This reaction solution was heated and stirred for 2.5 hours at 140 C at reflux.
At the end of the conversion was according to GC about 50% to the desired 2,4-diethyl-benzo-carboxamide.
Example 9 2.21 g (0.0225 mol) of polyphosphoric acid (85%) were weighed in and, while cooling in an ice bath, 0.89 g (0.0075 mol) of diethyl carbonate were slowly added dropwise, the temperature rising slightly. Now, after about 5 minutes, 1.0 g (0.0075 mol) of anisonitrile was added.
This reaction solution was heated and stirred for 13 hours at 150 C at reflux.
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In the end, the conversion was> 70% of the desired N-ethyl-anisic acid carboxamide according to GC. Example 10: 1.62 g (0.0165 mol) of polyphosphoric acid (85%) and 0.18 g (0.0055 mol) of methanol were weighed , Under cooling in an ice bath, 0.74 g (0.0055 mol) of sulfuryl chloride was slowly added dropwise, with the temperature rising slightly. Now, after about 5 minutes, 1.0 g (0.0055 mol) of p-bromobenzo-carbonitrile was added. This reaction solution was heated and stirred for 1 hour at 150 C at reflux.
In the end, according to GC, the conversion was about 75% to the desired N-methyl-p-bromobenzocarboxamide.
Example 11: Weighed 1.62 g (0.0165 mol) of polyphosphoric acid (85%) and 0.33 g (0.0055 mol) of isopropanol. Under cooling in an ice bath, 0.74 g (0.0055 mol) of sulfuryl chloride was slowly added dropwise, with the temperature rising slightly. Now, after about 5 minutes, 1.0 g (0.0055 mol) of p-bromobenzo-carbonitrile was added. This reaction solution was heated and stirred for 1 hour at 150 C at reflux.
At the end of the conversion was according to GC about 50% to the desired iso-propyl p-brombenzocarboxamid.
Claims 1. Improved process for the preparation of N-substituted amides of the formula
RCONHR1 (I)
EMI6.1
by reacting a nitrile of the formula RCN (II), in which R is as defined above, in polyphosphoric acid with an alcohol of the formula R 10 H (III), in which R 1 is as defined above, characterized in that the reaction is carried out in the presence of a Connection from the
Group phosphorus pentoxide, phosphorus oxychloride, sulfuryl chloride, dialkyl carbonate and dialkyl sulfate is carried out at a temperature between 80 and 190 C to the corresponding N-substituted amide.