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Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines 8-Chlorochinolonderivats mit starker antimikrobieller Aktivität und hoher Sicherheit und vielversprechend als synthetisches antimikrobielles Mittel.
8-Chloro-7-substituierte-1-(2-fluorocyclopropyl)-4-chinolonderivate dargestellt durch die Im weiteren be-
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lichte japanische Patentanmeldung").
Diese Verbindungen wurden ausgehend von 3-Chloro-2,4,5-trifluorobenzoesäure hergestellt. Da die Herstellung von 3-Chloro-2, 4. 5-trifluorobenzoesäure mit grosser Reinheit durch Probleme bel der Synthese relativ schwierig ist, wird das von dieser Verbindung ausgehende Verfahren als wirtschaftlich nicht vorteilhaft betrachtet.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ISt die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung von 8- Chlorochlnolondenvaten mit Hilfe von einfachen Vorgängen und mit hoher wirtschaftlicher Effizienz.
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Chlorochinolonderivat einfach und leicht hergestellt werden kann und gleichzeitig zufnedenstellende Ausbeuten und Reinheit erreicht werden.
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Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom als Ringglied enthalten kann und einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, welche ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus einer Aminogruppe, einer Mono- oder Dialkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in ihrem Alkylteil, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die an ein die heterocyclische Gruppe bildendes Kohlenstoffatom gebunden sein können, um einen Spiroring zu bilden, einem Halogenatom und einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bei dem eine Chinolon-Verbindung der Formel
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worin X ein Halogenatom darstellt ;
RI ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe, welche eventuell eine Nitrogruppe, ein Chloratom oder eine Alkoxygruppe auf deren Phenylteil aufweist, darstellt ; und R2 eine 4- bis 8-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe
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ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom als Ringglied enthalten kann und ein oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einer Aminogruppe, einer Mono- oder Dialkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in ihrem Alkylteil, weiters als Schutzgruppe aus einer Alkylcarbonylaminogruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, einer Alkyloxycarbonylaminogruppe mit 2 bis 7
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ihrem Phenylteil eine Nitrogruppe oder ein Chloratom aufweisen kann,
einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die an ein heterocyclische Gruppe bildendes Kohlenstoffatom gebunden einen Spiroring bilden, einem Halogenatom und einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, mit einem Chlorierungsmittel zur Reaktion gebracht wird
Chlorierungsmittel, welche in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen Sutfuryl-
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Chlorkylgruppe darstellt.
Von den oben angeführten Chlonerungsmitteln wird der hypochlonge Säureester aus den im weiteren genannten Gründen bevorzugt.
Die Chlorierung einer Verbindung der Formel (I) mit einer Aminogruppe auf Ihrer heterocyclischen Gruppe R2 neigt dazu, von Nebenreaktionen begleitet zu sein, welche zu Verringerungen der Ausbeute und Produktreinheit führen, wenn die Aminogruppe nicht geschützt ist. Bei der Verwendung einer Verbindung
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gruppe und Entfernen der Schutzgruppe. Abgesehen von der erhöhten Anzahl von Schntten entstehen beim Einführen und Entfernen einer Schutzgruppe häufig ungünstige Nebenreaktionen, die zu weiteren Vernnger- ungerungen der Ausbeute und Reinheit führen.
Im Laufe der Studien bezüglich einer wirtschaftlichen und einfachen Synthese von 8-Chlorochinolonden- vaten wurde nun sichergestellt, dass dieses Problem beseitigt werden kann durch die Verwendung des hypochlongen Säureesters der Formel (IV) als Chlorierungsmittel. Die Verwendung des hypochlorigen Säureesters der Formel (IV) als Chlonerungsmittel ermöglicht nämlich die Chlorierung der Verbindung der Formel (1), welche auf ihrer heterocyclischen Gruppe R2 eine Aminogruppe aufweist.
Der hypochlorige Säureester der Formel (IV) umfasst Alkylester, z. B. Propylester (z. B. n-Propylhypochlo- rit und Isopropylhypochlorit), Butylester (z. B. n-Butylhypochlorit, Isobutylhypochlorit, sek.-Butylhypochlorit und t-Butylhypochlorit) und einen Benzylester, wobei t-Butylhypochlont bevorzugt wird.
Diese Hypochlorite werden In üblicher Weise synthetisch hergestellt, nämlich indem ein Alkohol mit einem hypochlorigen Säuresalz oder eine Mischung aus einem Alkohol und einem Alkalihydroxid (z. B.
Natriumhydroxid) mit Chlor zur Reaktion gebracht wird.
Wenn der Substituent R2 weiters durch eine Aminogruppe substituiert ist, kann diese Aminogruppe durch eine Schutzgruppe geschützt werden. Schutzgruppen, welche für die Aminogruppe auf R2 verwendet werden können, umfassen eine Alkylcarbonylgruppe, eine Alkyloxycarbonylgruppe, eine Halogenalkylcarbonylgruppe, eine Halogenalkyloxycarbonylgruppe, eine Phenylalkyloxycarbonylgruppe und eine Nitro- oder Chlorphenylalkyloxycarbonylgruppe. Spezifische Beispiele für Schutzgruppen sind Acetyl-, Chloracetyl-, 2, 2, 2-Trich lorethyloxycarbonyl-, p-Nitrobenzyloxycarbonyl- und p-Ch lorbenzyloxycarbonylgruppen.
In den Formeln (I) und (111) ist die heterocyclische Gruppe, wie durch R2 oder R3 dargestellt, eine sogenannte cyclische Aminogruppe abgeleitet aus einem cyclische Amin. Ein cyclische Amin ist eine Verbindung, die von einer alicyclischen Verbindung abgeleitet wird, wobei das ringbildende Kohlenstoffatom durch ein Stickstoffatom ersetzt wird. Die cyclische Aminogruppe R2 ist vorzugsweise ein 4-bis 7-gliedriger Ring, und noch günstiger ein 5- oder 6-gliedriger Ring, und kann in Ihrem Ring weiters ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom und/oder ein anderes Stickstoffatom enthalten.
Beispiele für eine solche cyclische Aminogruppe sind ein Oxazolidin, ein Morpholin, ein Thiazolidin, ein Thiomorpholin, ein Imidazolidin, ein Pyrazolidin und ein Piperazin, wobei ein Pyrrolidin und ein Piperazin Insbesondere bevorzugt wird.
Wie oben erwähnt, kann die cyclische Aminogruppe einen oder mehrere Substituenten enthalten, wie z. B. polare Gruppen (z. B. eine substituierte oder nichtsubstituierte Aminogruppe, eine Substituierte oder
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gebunden werden. Geeignete Substituenten der oben erwähnten Aminogruppe umfassen eine Alkylgruppe, eine Acylgruppe und eine Alkyloxycarbonylgruppe.
Die polaren Gruppen umfassen vorzugsweise eine nichtsubstituierte Aminogruppe, eine Aminomethylgruppe, eine 1-Am < noethy ! gruppe und eine Hydroxylgruppe Die Alkylgruppe als Substituent auf der cyclische Aminogruppe umfasst vorzugsweise Methyl-, Ethyl-,
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ent einen Cyclopropannng oder einen Cyclobutanring bildet, um in Verbindung mit der cyclische Aminogruppe einen Splronng zu bilden Weiters kann eine 4- bis 7-gliednge cyclische Aminogruppe mit der
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cyclischen Aminogruppe vernetzt werden, um eine bicyclische Aminogruppe zu bilden.
Geeignete Beispiele für diese cyclischen Aminogruppen, insbesondere amino-substituierte cyclische
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und RDie Chlorierung der durch die Formel (I) dargestellten Verbindung kann Im allgemeinen durch Lösen der Verbindung (I) In einem Lösungsmittel und Zusetzen eines Chlorierungsmittels zur Lösung unter Kühlung erfolgen.
Die für die Chlonerung verwendbaren Lösungsmittel sind nicht im besonderen eingeschränkt, solange sie die Fähigkeit haben, die Ausgangsverbindung zu lösen und gegenüber einem Chlorierungsmittel inaktiv
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B. Methylenchlorid,Tetrachlormethan und 1,2-Dichlorethan; Alkylcarboxylsäuren, z.B. Essigsäure; und Ameisensäure. Ausserdem sind Chlorosulfonsäure, Alkohole (z.B. Methanol. Ethanol und Propanol), Acetonitril, N-N-Dimethylformamid und Ethylacetat verwendbar. Im Hinblick auf die Lösungseigenschaft und die reaktionsbeschleunt- gende Wirkung sind Ameisensäure und Essigsäure zu bevorzugen.
Die Chlorierung der Verbindung der Formel (I) erfolgt entweder in einer Lösung oder einer Suspension der Verbindung (I) in einem Lösungsmittel. vorzugsweise in einer Lösung. Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels, im allgemeinen unter Eiskühlung oder bei Raumtemperatur (nämlich bei 0 C bis 30 C).
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auf die Ausgangsverbindung (I) verwendet. Bel der Verwendung von Chlor als Chlorierungsmittel kann dieses im allgemeinen In einer grösseren Menge verwendet werden.
Die erfindungsgemässe Chlorierungsreaktion geht rasch vor sich, und ist innerhalb eines Zeitraumes von ungefähr 5 Minuten bis ungefähr 10 Stunden abgeschlossen, Im allgemeinen Innerhalb von ungefähr 5 Minuten bis ungefähr 2 Stunden unter Eiskühlung.
Das gewünschte 8-Chlorochinolondenvat der Formel I (III) kann dann durch übliche chemische Mittel, wie z. B. Extrahieren, Waschen des Extrakts, Trennen durch Silicalget-Säulenchromatographie, Rekristallisieren und Wiederausfällen Isoliert werden.
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BeispielenBezugsbeispiel 1 7- (S)-Amino-5-azaspiro[2.4]heptandihydrochlorid
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serstoffsäure und 2, 4 g 5% Palladiumkohlenstoff (50%ig nass) in 200 ml Methanol wurde unter atmosphärischer Wasserstoffatmosphäre 20 Stunden geschüttelt. Der Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck zur Trockne konzentnert, wobei man 5. 13 g der In der Überschrift angeführten Verbindung als Pulver erhielt.
Schmelzpunkt: 222-238 C (Zersetzung) [α]D: -43,27 (c=0.537. H2O)
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<tb>
<tb> Elementaranalyse <SEP> für <SEP> C6 <SEP> H, <SEP> 2 <SEP> N2. <SEP> 2HCI <SEP> : <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> (%) <SEP> : <SEP> C <SEP> 38, <SEP> 93 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 62 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 15, <SEP> 13 <SEP>
<tb> Festgestellt <SEP> (%) <SEP> : <SEP> C <SEP> 38, <SEP> 83 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 88 <SEP> ;
<SEP> N <SEP> 14, <SEP> 67 <SEP>
<tb>
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9-1, 3 (4H, m), 3, 25dd, J=12,2. 2,9Hz), 4.10 (1H, dd, J=7,3, 6,4Hz) Bezugsbeispiel 2
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-[7- oxochinolin-3-carboxylsäuremonohydrochlorid
Zu 85 ml Acetonitril wurden 4,25 g 6,7Difluoro-1-[(1R,2S)-2-fluoro-1-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylsäure, 3,33 g 7-(S)-Amino-5-azaspiro[2,4]heptandihydrochlorid und 10, 5 ml TriethylamIn gegeben, und die Mischung wurde am Rückfluss 2, 5 Stunden erhitzt. Nach Abkühlung wurde das gebildete Präzipitat durch Filtneren gesammelt und in 30 ml Wasser suspendiert. Zur Suspension wurde 2, 5 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt.
Ein kristallines Produkt In der Suspension wurde durch Filtneren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 5, 81 g der in der Überschrift angeführten Verbindung erhielt.
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<tb>
<tb> : <SEP> 228-233'CElementaranalyse <SEP> für <SEP> Ci9 <SEP> Hi <SEP> N3F203. <SEP> HC1. <SEP> 1/2H20 <SEP> : <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> (%). <SEP> C <SEP> 54, <SEP> 22 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 03 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 98 <SEP>
<tb> Festgestellt <SEP> (%): <SEP> C53,88: <SEP> H <SEP> 5,24; <SEP> N <SEP> 9,64
<tb>
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:
0, 4-0. 8 (4H, m), 1, 4-1, 7 (2H, m), 2, 97 (1H,In 20 mi Dichlormethan wurde 120 mg 7- (7- (S) -t-Butoxycarbonylammo-5-azasplro[2, 4) heptan-5-yl) -6- fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluoro-1-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylsäure gelöst, und eine Lösung von 40 mg Sulfurylchlorid in 5 ml Dichlormethan wurde tropfenweise über 5 Minuten unter Rühren bel Elskühlung dazugegeben. Nach der tropfenweisen Zugabe wurde das Rühren weitere 10 Minuten fortgesetzt.
Nach Bestätigung des Verschwindens des Ausgangsmaterials durch Dünnschichtchromatographie wurde die Reaktionsmischung nacheinander mit einer gesättigten wässrigen Natnumblcarbonatlösung und
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gefüllten Säulegereinigt, wobei eine Elutionsmischung von 9 : 1 (bezogen auf das Volumen) von Chloroform und Methanol verwendet wurde, wobei man 101 mg der in der Überschrift angeführten Verbindung erhielt.
Schmelzpunkt : 223-226. C Ho :-211, 15 (c= 0, 771, Chloroform)
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<tb>
<tb> Elementaranalyse <SEP> für <SEP> C24H26ClF2N3O5 <SEP> :
<tb> Berechnet <SEP> (%) <SEP> : <SEP> C56, <SEP> 53 <SEP> ; <SEP> H5, <SEP> 14 <SEP> : <SEP> N8, <SEP> 24 <SEP>
<tb> Festgestellt <SEP> (%): <SEP> C <SEP> 56,67. <SEP> H <SEP> 4,95; <SEP> N <SEP> 8,14
<tb>
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mit jenemBeispiel 2 7- (7- (S)-Amino-5-azasplro [2, 4] heptan-5-yl)-8-chloro-6-fluoro-1- [ (1 R, 2S)-2-fluoro-1-cycloproypyl]-1, 4-dlhydro- 4-oxochinolin-3-carboxylsäure
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Zu Chlorosulfonsäure wurde 120 mg 7-(7-(S)-t-Butoxycarbonylamino-5-azaspiro[2,4]heptan-5-yl)-6-fluo-
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(1R. 2S)-2-f ! uoro1-cyc ! oproypy !]-1, 4-dlung zugegeben, und dann wurde eine Spur Jod zugemischt.
Chlorgas wurde In die Lösung 10 Minuten eingeführt, und die Mischung wurde 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser geschüttet. Die Mischung wurde einmal mit einer wässrigen 1N Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und dann mit einer wässngen Zitronensäurelösung auf einen pH-Wert von 7 eingestellt. Die Mischung wurde mit drei 50 mi Portionen Chloroform extrahiert, und der Extrakt wurde über wasserfreiem Natnumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rest wurde aus wässngem Ethanol reknstallisiert, wobei man 45 mg der In der Überschrift angeführten Verbindung erhielt.
Schmelzpunkt : 127, 3-135, 5'C [α]D: -179 (c=1,12. 1N NaOH)
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<tb>
<tb> Elementaranalyse <SEP> für <SEP> C19H18ClF2N3O3.3/2H2O:
<tb> Berechnet <SEP> (%) <SEP> : <SEP> C <SEP> 52.24; <SEP> H <SEP> 4.85; <SEP> N <SEP> 9.61
<tb> Festgestellt <SEP> (%): <SEP> C52.16; <SEP> H <SEP> 4,70: <SEP> N <SEP> 9.53
<tb>
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- (S) -Am ino-5-azaspiro[2, 4 ]heptan-5-yl]-8-ch loro-6-fluoro-1-[ (1 R, 2S) -2-fluoro-1-cyclopropy I ]-1, 4-d i h ydro-4-In 15 ml Ameisensäure wurde 3.09 g 7-[7-(S)-Amino-5-azaspiro[2,4]heptan-5-yl]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2fluoro-1-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylsäure-hydrochlorid gelöst, und die Lösung wurde gekühlt, sodass die Temperatur der Lösung Im Bereich von 5 bis 10.
C lag. Der Lösung wurde langsam tropfenweise 1,25 g t-Butylhypochlorit bei dieser Temperatur zugegeben. Nach dieser Zugabe wurde die Reaktionsmischung weiter 5 Minuten gerührt, in kaltes Wasser geschüttet und mit einer 20% wässngen
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Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 3, 02 g der In der Überschrift angeführten Verbindung als ein hellgelbes Kristall-Produkt erhielt.
[a] -209, 7 (c=0,631, 1N NaOH)
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<tb>
<tb> Elementaranalyse <SEP> für <SEP> CI9 <SEP> H18 <SEP> CIF2N30s. <SEP> 3/2H20 <SEP> : <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> (%) <SEP> : <SEP> C <SEP> 52, <SEP> 24 <SEP> : <SEP> H4, <SEP> 85 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 61 <SEP>
<tb> Festgestellt <SEP> (%) <SEP> : <SEP> C <SEP> 52, <SEP> 31, <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 52 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 60 <SEP>
<tb>
Das'H-NMR-Spektrum des Produktes war identisch mit Jenem der angeführten Daten Beispiel 4
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- (S) -t-Butoxycarbonylamlno-5-azasplro[2, 4 ]-heptan-5-yl]-8-chloro-6-fluoro-l-[ (1 R, 2S) -2-fluoro-1-tylhypochlont wurde langsam tropfenweise unter Eiskühlung dazugegeben. Nach dieser Zugabe wurde die Mischung bel dieser Temperatur 2 Stunden weiter gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde nacheinander mit 5% wässriger Zitronensäurelösung und Wasser gewaschen, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wobei man 217 mg der in der Überschrift angeführten Verbindung als hellgelbes Pulver erhielt.
Schmelzpunkt : 220-2240 C
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<tb>
<tb> Elementaranalyse <SEP> für <SEP> C24H26ClF2N3O5 <SEP> :
<tb> Berechnet <SEP> (%) <SEP> : <SEP> C <SEP> 56,53; <SEP> H <SEP> 5,14; <SEP> N <SEP> 8,24
<tb> Festgestellt <SEP> (%): <SEP> C <SEP> 56.21; <SEP> H <SEP> 5.04; <SEP> N <SEP> 8,31
<tb>
Das'H-NMR-Spektrum des Produktes war identisch mit jenem der angeführten Daten.
Gemäss der vorliegenden Erfindung, In der 8-nichtsubstituierte Chinolondenvate chlonert werden, können 8-Chlorochlnolondenvate mit zufriedenstellender Ausbeute und hoher Reinheit durch einfache und leichte Arbeitsvorgänge hergestellt werden. Insbesondere wenn das Ausgangschinolondenvat eine Aminogruppe in seinem Molekül als Substituent aufweist, ermöglicht die Verwendung eines hypochlongen Säureesters als Chlonerungsmlttel die Chlonerung einer solchen Verbindung, ohne dass ein Schutz der Aminogruppe erforderlich wird, wobei gleichzeitig eine zufriedenstellende Ausbeute und Produktreinheit gewährleistet ist.
Die Verbindung wurde im Detail und unter Bezugnahme auf spezifische Beispiele beschrieben, es ist jedoch jedem Fachmann klar, dass verschiedene Veränderungen und Modifikationen vorgenommen werden
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können, ohne vom Geist und Umfang der Erfindung abzuweichen Patentansprüche 1.
Verfahren zur Herstellung eines 8-Chlorochinolonderivats dargestellt durch die Formel (ici):
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wenn X ein Halogenatom darstellt ; und R3 eine 4- bis 8-gliednge, gesättigte heterocyclische Gruppe enthaltend ein bis zwei Stickstoffatome als Ringglied darstellt, wobei die heterocyclische Gruppe weiters ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom als Ringglied enthalten kann und einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, welche ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus einer Aminogruppe, einer Mono- oder Dialkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in ihrem Alkylteil, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die an ein die heterocyclische Gruppe bildendes Kohlenstoffatom gebunden sein können, um einen Spiroring zu bilden,
einem Halogenatom und einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bel dem eine Chinolon-Verbindung der Formel (I)
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wonn X ein Halogenatom darstellt ; RI ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe, welche eventuell eine Nitrogruppe, ein Chloratom oder eine Alkoxyl-
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Gruppe enthaltend ein oder zwei Stickstoffatome als Ringglied darstellt ;
wobei diese heterocyclische
Gruppe weiters ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom als Ringglied enthalten kann und ein oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einer
Aminogruppe, einer Mono- oder Dialkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in Ihrem Alkylteil, weiters als Schutzgruppe aus einer Alkylcarbonylamlnogruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, einer Alkyloxycarbonylaminogruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, einer Halogenalkylcarbonylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, einer Halogenalkyloxycarbonylaminogruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, einer Phenylalkyloxycarbonylaminogruppe, die in ihrem Phenylteil eine Nitrogruppe oder ein Chloratom aufweisen kann, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkylengruppe mit 2 bis 6
Kohlenstoffatomen,
die mit einem die heterocyclische Gruppe bildenden Kohlenstoffatom gebunden einen Spiroring bilden, einem Halogenatom und einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, mit einem Chlorierungsmittel zur Reaktion gebracht, nötigenfalls der Hydrolyse der Estergruppe und gegebenenfalls der Entfernung der Schutzgruppe unterworfen wird.