AT401177B - Verfahren zur herstellung von 7-amino-3-cephem-4-carbonsäure-derivaten - Google Patents
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Description
AT 401 177 B
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
OR
COOH worin R für eine gegebenenfalls substituierte (Ci-Cg)Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe steht.
Die in der Literatur bekannten Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I beschreiben beispielsweise die Umsetzung von 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA) mit einem Alkohol, Trialkylborat, Trialkylorthoformiat oder Methylal in Gegenwart von Lewis-Säuren. Dabei werden die Verbindungen der Formel I nur in geringen Ausbeuten und mit einem niedrigen Gehalt erhalten. Auch werden ökologisch bedenkliche Lewis-Säuren verwendet, die überdies oft im großen Überschuß eingesetzt werden.
In EP-A 0262744 wird 7-ACA oder eine geschützte Form davon mit einem Alkohol in Gegenwart eines Überschusses an Lewis-Säuren, wie SbCls, BiCb, FeCb oder ZnCk, zu 7-Amino-3-alkoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure umgesetzt. Dabei werden jedoch nur niedrige Ausbeuten erhalten. Der Ersatz des Alkohols durch Trialkylborat oder Trialkylorthoformiat und die Verwendung der oben genannten Katalysatoren führt nur zu einer geringen Erhöhung der Ausbeute (EP 0343926).
Bei der in der AT-PS 384222 beschriebenen Umsetzung von 7-ACA mit BF3/Methanol in Sulfolan ist ein großer Überschuß an BF3 notwendig. Die überdies dazu notwendige hohe Reaktionstemperatur führt zu einer niedrigen Ausbeute und schlechten Qualität der 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (7-AMCA). In der Japanischen Patentanmeldung 63/115887 wird eine Variante beschrieben, bei der zusätzlich die hochgiftige Fluorsulfonsäure verwendet wird, ohne damit jedoch eine entscheidende Verfahrensverbesserung zu bewirken.
Bei der Verwendung von anderen Katalysatoren, wie Schwefelsäure, Methansulfonsäure (JP 59/163387) oder Trifluormethansulfonsäure (EP-A 0442385), werden die Verbindungen der Formel I in Ausbeuten, die nur um 50 % liegen, erhalten.
Die Umsetzung von geschützten 7-ACA-Derivaten wird beispielsweise in der Japanischen Patentanmeldung 57/192392 und in der DE-A 3244457 beschrieben. Dabei werden die entsprechend geschützten Verbindungen der Formel I nur in mäßigen Ausbeuten erhalten. Überdies sind zusätzliche Reaktionsschritte zum Schützen und Entschützen der Ausgangs- und Endprodukte erforderlich. Noch niedrigere Ausbeuten werden erhalten, wenn eine geschützte 3-Halogenmethylverbindung als Ausgangsverbindung zur Herstellung der entsprechend geschützten 3-Alkoxymethylverbindung verwendet wird (AT-PS 303955).
In der AT-PS 306240 wird von einer an der Carbonsäure- und der Aminogruppe geschützten 7-Amino-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure ausgegangen und diese mit dem aus sicherheitstechnischer Sicht bedenklichen Diazomethan in Gegenwart von BF3/Diethyletherat an der Hydroxymethylfunktion methyliert.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Amino-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure der Formel
COOH in einem Lösemittel mit einer Verbindung der Formel 2
II
AT 401 177 B
^OR h+c bp4 m
OR worin R obige Bedeutung besitzt, umsetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann ausgeführt werden, indem man die Verbindung der Formel II in einem Lösemittel suspendiert und eine Lösung einer zuvor isolierten oder in situ hergestellten Verbindung der Formel III zugibt. Die Temperatur bei der Zugabe und der Umsetzung soll vorzugsweise +30 bis -40' C betragen. Die Verbindung der Formel III wird vorzugsweise in einem Überschuß von 1.2 bis 5 Mol-Equivalenten, bezogen auf die Ausgangsverbindung der Formel II, eingesetzt. Die Zugabe der die Verbindung der Formel III enthaltenden Lösung kann auf einmal, in mehreren Portionen oder kontinuierlich innerhalb mehrerer Stunden erfolgen. In einer zweiten Verfahrensvariante kann die die Verbindung der Formel III enthaltende Lösung auch vorgelegt werden und die Verbindung der Formel II in fester Form oder als Suspension zugegeben werden.
Es besteht aber auch die Möglichkeit, die Verbindung der Formel III in situ, d.h., ohne diese aus dem Reaktionsgemisch zu isolieren, mit der Verbindung der Formel II umzusetzen.
Nach vollständigem Umsatz wird das Reaktionsgemiscn in eine Mischung aus Wasser und Eis eingetragen und die Verbindung der Formel I durch Zugabe einer verdünnten anorganischen oder organischen Base, vorzugsweise Ammoniak, Natronlauge oder Triethylamin, gefällt und durch Filtration isoliert. Es besteht aber auch die Möglichkeit, das Reaktionsgemisch mit einem Überschuß eines Alkohols zu versetzen und die Verbindung der Formel I durch Zugabe einer organischen Base, z. B. Triethylamin, zu fällen.
Als Lösungsmittel zur Herstellung der Verbindungen der Formel III und zur Umsetzung mit der Verbindung der Formel II können Ester organischer Carbonsäuren, beispielsweise Ameisensäuremethylester oder Ameisensäureethylester, Ester der Kohlensäure, beispielsweise Dimethylcarbonat oder Dipropyl-carbonat, Nitrolakane, beispielsweise Nitromethan, chlorierte Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Dichlormethan, sowie Sulfolan, Dimethylsulfoxid oder Gemische der genannten Lösemittel verwendet werden.
Die Ausbeuten liegen beim erfindungsgemäßen Verfahren mit 60 % bis 80 % deutlich höher als bei den in der Literatur beschriebenen Verfahren. Überdies kann im Gegensatz zu den in der Literatur beschriebenen Verfahren die Umsetzung bei gemäßigter oder tiefer Temperatur durchgeführt werden. Insbesondere kann dadurch die Bildung von unerwünschten Nebenprodukten, die bei den in der Literatur beschriebenen Verfahren auftreten und die Qualität des Produktes beeinträchtigen oder eine nachfolgende Reinigung des Produktes erschweren, durch entsprechende Wahl der Reaktionsbedingungen fast vollständig vermieden werden. So ist es nach dem erfindungsgemäßen Verfahren überraschenderweise möglich, eine die Qualität des Produktes und die Ausbeute mindernde innere Lactonbildung, die bei allen sauer katalysierten Umsetzungen der 7-ACA ein großes Problem darstellt, fast vollständig zu unterbinden. Weiters bietet das erfindungsgemäße Verfahren wesentliche ökologische und ökonomische Vorteile, da die Verbindungen der Formel III nur im geringen Überschuß verwendet werden müssen und so nur ein geringer Überschuß an BF3 notwendig ist.
Die Verbindung der Formel II kann aus 7-ACA durch eine chemische oder enzymatische Abspaltung der Acetylgruppe in hohen Ausbeuten hergestellt oder, ausgehend von Desacetyl-Cephalosporin C, nach Abspaltung der Seitenkette an Position 7 auf einfache Weise gewonnen werden.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel III ist in der Literatur beschrieben und kann durch Reaktion von BF3 mit einem entsprechend substituierten Orthoameisensäureester erfolgen. So wird beispielsweise Dimethoxycarbenium-Tetrafluorborat durch Umsetzung von BFe/Etherat mit Orthoameisensäure-trimethylester erhalten. Dabei kann die Verbindung der Formel III als Reinsubstanz isoliert werden, indem das anfangs als Öl anfallende Dimethoxycarbenium-Tetrafluoroborat mehrmals mit Dichlormethan digeriert wird, wobei sich schließlich bei tiefer Temperatur das gewünschte Produkt als eine weiße Festsubstanz abscheidet.
Wie in der Literatur zur Herstellung von Dimethoxycarbenium-Tetrafluoroborat beschrieben, wird unter anderem wegen der einfacheren Handhabung BF3 als Lösung in Form des BF3/Diethyletherats eingesetzt. Es besteht aber auch die Möglichkeit, Lösungen von BF3 in anderen, bevorzugt in einem der oben genannten Lösemitteln, zu verwenden und mit den entsprechenden Orthoameisensäureestern zu den Verbindungen der Formel III umzusetzen. Falls notwendig, können nach der Umsetzung die Verbindungen der Formel III durch Zugabe eines geeigneten Lösemittels ausgefällt und, wie in der Literatur beschrieben, durch Digerieren in einem geeigneten Lösemittel gereinigt werden. Zum Ausfällen und zum Digerieren 3
Claims (5)
- AT 401 177 B bevorzugte Lösemittel sind chlorierte Kohlenwasserstoffe, lineare Alkane, z. B. n-Hexan, oder Gemische dieser Lösemittel. ln den folgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Beispiel 1: Herstellung von 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure unter Verwendung von isoliertem Dimethoxycarbenium-Tetrafluoroborat 20 g 7-Amino-3-hydroxymethyi-3-cephem-4-carbonsäure werden in Ameisensäuremethylester und Sul-folan suspendiert, so daß eine Konzentration von 10 % (G/V) erhalten wird. Nach Kühlung auf -20* wird eine Lösung von Dimethoxycarbenium-Tetrafluoroborat in Ameisensäuremethylester zugegeben. Danach wird eine Stunde bei -25* gerührt. Anschließend wird die Temperatur auf -15* erhöht und die Reaktionslösung 12 Stunden gerührt. Nach vollständigem Umsatz wird das Reaktionsgemisch mit 300 ml kaltem Methanol verdünnt und der pH der Lösung durch Zugabe von Triethylamin auf 3-5 gestellt. Das ausgefallene Produkt wird mittels Filtration isoliert, mit Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 16.5 g (77.8 %) Der Anteil an 7-ACA-Lacton im Produkt beträgt 0.2 %. Beispiel 2: Herstellung von 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure unter Verwendung von in situ hergestelltem Dimethoxycarbenium-Tetrafluoroborat 30 g BFa/Ameisensäuremethylesterkomplex werden auf -20" gekühlt und mit 10.5 ml Trimethylorthofor-miat versetzt. Anschließend wird eine gekühlte Suspension von 10 g 7-Amino-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure in Ameisensäuremethylester und Sulfolan zugegeben. Die Reaktionslösung wird auf -3° erwärmt und bis zur vollständigen Umsetzung bei dieser Temperatur 12 Stunden gerührt. Danach wird die Reaktionslösung auf ein Gemisch aus Eis und Wasser gegossen und der pH mit wäßrigem Ammoniak auf 3.5 gestellt. Das ausgefallene Produkt wird mittels Filtration isoliert, mit kaltem Wasser und Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 6.5 g (61.3 %) Der Anteil an 7-ACA-Lacton im Produkt beträgt 0.4 %. Beispiel 3: Herstellung von 7-Amino-3-ethoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure unter Verwendung von isoliertem Diethoxycarbenium-Tetrafluoroborat 20 g 7-Amino-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure werden in Ameisensäureethylester und Sulfolan suspendiert, so daß eine Konzentration von 11 % (G/V) erhalten wird. Nach Kühlung auf -20 * werden 53 ml einer 4.8 molaren Lösung von Diethoxycarbenium-Tetrafluoroborat in Ameisensäureethylester zugegeben. Danach wird eine Stunde bei - 25 * gerührt und anschließend der Ansatz auf +11· erwärmt. Nach vollständiger Umsetzung wird das Reaktionsgemisch auf kaltes Wasser gegossen und der pH mit wäßrigem Ammoniak auf 3.5 gestellt. Das ausgefallene Produkt wird mittels Filtration isoliert, mit kaltem Wasser und Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 17.7g (79.0%) Der Anteil an 7-ACA-Lacton im Produkt beträgt 0.5%. Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der FormelCOOH worin R für eine gegebenenfalls substituierte (Ci-Cs)Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 4 ΑΤ 401 177 ΒΟΗ in einem Lösemittel mit einer Verbindung der Formel /OR H+C BF% ΙΠ OR worin R obige Bedeutung besitzt, umsetzt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R für Methyl steht.
- 3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösemittel Sulfolan, Ameisensäuremethylester, Nitromethan, Dimethylsulfoxid, chlorierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Dichlormethan, oder Gemische der genannten Losemittel verwendet werden.
- 4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei einer Temperatur von +30* bis-40* Cerfolgt.
- 5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel III als isolierte oder als in situ generierte Verbindung einsetzt. 5
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