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AT399152B - Neue triazolo-pyrimidin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue triazolo-pyrimidin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung Download PDF

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AT399152B
AT399152B AT0050190A AT50190A AT399152B AT 399152 B AT399152 B AT 399152B AT 0050190 A AT0050190 A AT 0050190A AT 50190 A AT50190 A AT 50190A AT 399152 B AT399152 B AT 399152B
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triazolo
dimethylformamide
pyrimidin
alkyl
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AT0050190A
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Klara Chem Ing Dr Reiter
Jozsef Dr Reiter
Zoltan Chem Ing Dr Budai
Endre Chem Ing Rivo
Peter Trinka
Lujza Dr Petoecz
Gabor Gigler
Istvan Gyertyan
Istvan Gacsalyi
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Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
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Description

AT 399 152 B
Die Erfindung betrifft neue, therapeutisch wirksame Triazolo-Pyrimidin-Derivate der allgemeinen Formeln (la) und (Ib) ( (CH2)n (CH^^A^N n (CH2iv^N-NY°
I
^ (CH2)n N
Ύ N
O^n' H
N
Ib Ια und deren therapeutisch geeignete Salze. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Die Erfindung betrifft näher betrachtet. Triazolo-Pyrimidin-Derivate der allgemeinen Formeln (la) und (Ib), worin Q für Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Ci -+ Alkylgruppe substituierte und ein oder mehrere Sauerstoff und/oder Stickstoffatom(e) enthaltende heterozyklische Gruppe, eine Gruppe der Formel SR1, worin R1 Alkylgruppe oder Aralkylgruppe ist, oder eine Gruppe der Formel NRZR3, worin R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoffatom, Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder heterozyklische Gruppe bedeuten steht, m und n unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeuten, mit der Bedingung, dass wenn m 0 ist, n von 0 verschieden ist, und wenn sowohl n als auch m 1 sind oder m 0 und n 2 ist, die Bedeutung von Q nur von Methylthio- oder Morpholinogruppe verschieden sein kann -oder deren Gemische und therapeutisch geeignete Salze.
Die Erfindung erfasst ausserdem sämtliche möglichen Isomere bzw. Tautomere der Verbindungen der allgemeinen Formeln (la) und (Ib).
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (la) und (Ib) besitzen neben niedrigen Toxizitätswerten auch wertvolle biologische Eigenschaften. So können sie zum Beispiel auf für antidepressive Mittel charakteristische Weise die durch Tetrabenazin verursachte Ptosis verhindern, sie besitzen eine schmerzlindernde Wirkung, und können gleichzeitig auch Ausgangsstoffe für andere Derivate mit wertvoller therapeutischer Wirkung sein.
Erklärung der in der Beschreibung verwendeten Ausdrücke:
Unter "heterozyklischer Gruppe" versteht man eine aus 4 - 8-gliedrigen, unabhängig voneinander ein oder mehrere Stickstoff- und/oder Sauerstoffatom(e) enthaltenden Verbindungen oder deren miteinander oder mit Benzol kondensierten Derivaten herstellbare Gruppe, welche aromatisch oder mit Wasserstoff in beliebigem Ausmass gesättigt sein kann und gegebenenfalls auch einen oder mehrere Substituenten enthalten kann.
Als Beispiele für solche Gruppen können Piperidyl-, Morpholinyl-, Piperazinyl-, Furyl-, Imidazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Benzofuranyl-, Indolyl-, Isochinolyl-, Naphthyridinyl-, Isoxazolyl-, Isoindolyl-Gruppen bzw. deren gegebenenfalls mit Wasserstoff in beliebigem Ausmass gesättigte Derivate genannt werden.
Vorteilhafte Substituenten der heterozyklischen Gruppe können z.B. ein oder mehrere Halogenatome, gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierte Alkylgruppe, Alkoxy-, Amino-, Nitro-, Hydroxygruppe usw. sein. 2
AT 399 152 B
Unter "Alkylgruppe" versteht man eine offene oder verzweigte Ci-12-Alkylgruppe, z.B. Methyl-, Äthyl-, Octyl-, i-Butyl-, tert-Butyl-, Dodecylgruppe.
Unter "Alkoxygruppe” versteht man eine offene oder verzweigte Ci-12-Alkoxygruppe, z.B. Methoxy-, i-Butoxy-, tert-Butoxy-, Dodecyloxygruppe. 5 Unter "Cycloalkylgruppe" versteht man eine Gruppe mit 3 - 8 Kohlenstoffatomen, z.B. Cyclopropyl-, Cyclohexyl-, Cyclooctylgruppe.
Unter "Aralkylgruppe" versteht man eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierte Phenyl-(Ci alkyl)-oder Naphthyl-(Ci -4.-alkyl)-gruppe, deren vorteilhafte Substituenten mit den vorteilhaften Substituenten der heterozyklischen Gruppe übereinstimmen. io Unter "Arylgruppe" versteht man eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, deren vorteilhafte Substituenten dieselben wie bei der heterozyklischen Gruppe sind.
Unter therapeutisch geeigneten Salzen der Verbindungen der Formeln (la) und (Ib) versteht man einerseits die mit Alkalimetallionen gebildeten Salze dieser Verbindungen, vorzugsweise ihre Kalium-, Natriumsalze, andererseits die Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formeln (la) und 75 (Ib), welche mit therapeutisch geeigneten anorganischen oder starken organischen Säuren gebildet werden, z.B. Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Nitrate, Methansulfonate usw.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (la) und (Ib) oder deren Gemische bzw. deren therapeutisch geeigneter Salze. Die Herstellung erfolgt, indem man ein Triazol-Derivat der allgemeinen Formei (II) 20 η’νίΑκ
30
I 35 - worin Q die obige Bedeutung hat - mit einem zyklischen /S-Ketoester der allgemeinen Formel (III) -
40 45 worin m und n die obige Bedeutung haben, R für Alkyl, Aralkyl- oder Arylgruppe steht - umsetzt, dann die entstehenden Isomere der allgemeinen Formeln (la) und (Ib) gewünschtenfalls voneinander trennt.
In einer vorteilhaften Verbindungsgruppe der allgemeinen Formeln (la) und (Ib) bedeutet Q eine Gruppe so der allgemeinen Formel -NR2R3, worin R2 und R3 unabhängig voneinander eine gegebenenfalls durch Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen, eine Cykloalkyigruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenyialkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen in den Alkylteil bedeuten.
In einer anderen vorteilhaften Gruppe der Verbindungen der allgemeinen Formeln (la) und (Ib) bedeutet 55 Q eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituierte Piperidino-, Morpho-lino- oder Piperazinogruppe.
In einer weiteren vorteilhaften Gruppe der Verbindungen der allgemeinen Formeln (la) und (Ib) steht Q für eine -SR1 Gruppe, worin R1 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet. 3
AT 399 152 B
Die Ausgangsstoffe können in einem Lösungsmittel, welches protisch, aprotisch oder dipolar-aprotisch usw. sein kann, z.B. in Dimethylformamid, Essigsäure, Chlorbenzol, Butanol, umgesetzt werden. Es kann auch ein Lösungsmittelgemisch verwendet werden. Die Reagenzien können aber auch ohne Lösungsmittel, in ihrer Schmelze umgesetzt werden. Die Reaktion findet bei einer Temperatur von 80 - 250 °C, vorzugsweise 100 - 150 °C, statt. Sehr vorteilhaft ist die Reaktion auf dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
Die Produkte der allgemeinen Formeln (la) und (Ib), die sich aus dem Reaktionsgemisch in der Regel herauskristallisieren, könen durch einfaches Filtrieren gewonnen werden. Wenn sich die Produkte nicht von selbst aus dem Reaktionsgemisch herauskristallisieren, können sie mit einem diese nicht oder nur schlecht lösenden Lösungsmittel, z.B. Wasser, Isopropanol oder Äthylacetat, ausgefällt und erneut durch einfaches Filtrieren gewonnen werden.
Das Abtrennen der Isomere der allgemeinen Formeln (la) und (Ib) kann gewünschtenfalls durch einfaches Umkristallisieren aus einem entsprechenden Lösungsmittel erfolgen. Besonders vorteilhaft ist die Trennmethode, bei der aus dem Gemisch der Isomere der allgemeinen Formeln (la) und (Ib) in warmem Wasser, Methanol oder Dimethylformamid mit Hi[222zlfe von Natriumhydroxyd Natriumsalz gebildet wird, wobei sich nach dem Abkühlen das Natriumsaiz des Isomers der allgemeinen Formel (la) aus der Lösung praktisch quantitativ herauskristallisiert, während das Natriumsalz des Isomers der allgemeinen Formel (Ib) in Lösung bleibt. Die so gewonnenen Natriumsalze werden in wässriger Lösung mit Eisessig jedes für sich erneut angesäuert, und nach Filtrieren erhält man auf einfache Art und Weise reine Isomere der allgemeinen Formeln (la) und (Ib).
Zum Trennen der Verbindungen der Formeln (la) und (Ib) kann auch jede andere an sich bekannten Methode, z.B. die Chromatographie, angewendet werden.
Die die Ausgangsstoffe der Synthese bildenden Triazole der allgemeinen Formel (II) sind an sich bekannte Verbindungen oder können in analoger Weise zu den bekannten Verbindungen hergestellt werden [J. Heterocyclic Chem. 19,1157 /1983/; ibid. 23, 401 /1986/].
Ebenso sind auch die zyklischen /S-Ketoester der allgemeinen Formel (III) bekannt, oder sie können in analoger Weise zu den bekannten Verbindungen hergestellt werden [J. Am. Chem. Soc. 74, 1569 (1952); Mh. Chem. 104,1520 (1973); J. Am. Chem. Soc. 70,1813 (1948); J. Am. Chem. Soc. 74, 917 (1952)].
Eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formeln (la) und/oder (Ib) kann gewünschtenfalls in ihr therapeutisch geeignetes Säureadditionssalz umformuliert werden. Die Salzbildung kann auf an sich bekannte Weise durch Umsetzen der Base der allgemeinen Formeln (la) und/oder (Ib) mit der moläquivalenten Menge einer entsprechenden Säure in einem inerten organischen Lösungsmittel erfolgen.
Das Alkalisalz einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formeln (la) und/oder (Ib) wird z.B. durch Umsetzen mit Kalium- oder Natriumhydroxyd in wässriger oder Dimethylformamid-Lösung hergestellt.
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wird im folgenden bewiesen.
Tabelle I
Die sich gegenüber Tetrabenazin-Ptosis zeigende antidepressive bzw. die sich im Writhing-Test zeigende schmerzlindernde Wirkung von einigen p.o. verabreichten Verbindungen der Formel (1) Beispiel Nr. Tetrabenazin-Ptosis TI* Writhing-Test TI* EDso (mg/kg) EDso (mg/kg) 18 375 5,3 19 2,7 740 21 5,2 385 25 22,5 87 26 355 5,6 Paracetamol (p-/Acetylamino/-phenol) Amitriptylin (5-[3-/Dimethyl-amino/--propyliden]-dibenz[a,d]--1,4-cycloheptadien) 12,0 19 421 2,8 XTI = therapeutischer Index = LD50 /EDso 4
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel (la) und/oder (Ib) und ihre therapeutisch geeigneten Säureadditionssalze können in der Therapie in Form von den Wirkstoff und inerte, nicht toxische, feste oder flüssige Träger enthaltenden Präparaten angewandt werden. Der Wirkstoff kann zu für die orale Verabreichung (z.B. Tabletten, überzogene Tabletten, Dragees, harte oder weiche Gelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen), für die parenterale Verabreichung (z.B. Injektionslösungen) oder für die rectale Verabreichung (z.B. Suppositorien) geeigneten Präparaten formuliert werden.
Die Herstellung der Arzneimittelpräparate erfolgt mit bei der Arzneimitteiherstellung an sich bekannten Methoden, durch Vermischen des Wirkstoffes und der inerten, anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen Trägerstoffe, dann durch Galenisieren des Gemisches.
Zur Herstellung von Tabletten, überzogenen Tabletten, Dragees und harten Gelatinekapseln können als Trägerstoffe z.B. Lactose, Maisstärke, Kartoffelstärke, Talcum, Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Kalziumcarbonat, Stearinsäure oder ihre Salze usw. verwendet werden. Die weichen Gelatinekapseln können als Trägerstoffe z.B. pflanzliche Öle, Fette, Wachse oder Polyole entsprechender Konsistenz enthalten. Für die Herstellung von Lösungen und Sirups können als Trägerstoffe z.B. Wasser, Polyole, Poly(äthylenglycol), Saccharose oder Glycose dienen. Die Injektionslösungen können als Trägerstoff z.B. Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerin oder pflanzliche Öle enthalten. Zur Herstellung von Suppositorien können als Trägerstoffe z.B. Öle, Wachse, Fette oder Polyole entsprechender Konsistenz Verwendung finden.
Die Arzneimittelpräparate können weiterhin auch in der pharmazeutischen Industrie gebräuchliche Hilfsstoffe enthalten (z.B. Netz-, Süss- und Aromastoffe, den osmotischen Druck verändernde Salze, Puffer usw.). Ausserdem können die Arzneimittelpräparate noch weitere therapeutische Wirkstoffe, die sich nicht in synergetischer Wechselwirkung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und/oder (Ib) befinden, enthalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (la) und/oder (Ib) können in der Therapie vorzugsweise oral, in Form von Tabletten oder Kapseln, angewendet werden. Besonders vorteilhaft ist die Verwendung von 2,5 - 50 mg Wirkstoff enthaltenden Tabletten oder Kapseln.
Die Tagesdosis der Verbindungen der Formel (la) und/oder (Ib) kann sich innerhalb breiter Grenzen bewegen und hängt von mehreren Faktoren (beispielsweise von der Aktivität des Wirkstoffes, von Zustand und Alter des Patienten, vom Schweregrad der Krankheit usw.) ab. Die orale Dosis beträgt vorteilhaft 1-10 000 mg/Tag, besonders vorteilhaft etwa 150 - 200 mg/Tag. Es soll betont werden, dass die obigen Dosen lediglich informativen Charakters sind und jeweils der behandelnde Arzt die zu verabreichende Dosis festlegt.
Weitere Einzelheiten des erfindungsgemässen Verfahrens werden in den folgenden Beispielen näher erläutert, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.
Beispiel 1 2-Dimethyiamino-6,8-dihydrothieno[3,4-d]-1l2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5-(9H)-on
Der mit 15 ml Essigsäure bereiteten Lösung von 19,1 g (0,15 Mol) 5-Amino-3-dimethylamino-1 H-1,2,4-triazol werden 24,3 g (0,15 Mol) Methyl-4-oxo-tetrahydrothiophen-3-carboxylat zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten lang gesiedet. Das aus der Lösung abgesonderte Produkt wird heiss filtriert, mit Essigsäure, dann mit Isopropanol gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 26,1 g (73,3 %) 2-Dimethylamino-6,8-dihydrothieno[3,4-d]-1,2,4-triazolo-[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on. Schmelzpunkt: 355 - 360 * C.
Es wurden ausserdem die folgenden Verbindungen hergestellt, indem wie in Beispiel 1 verfahren wurde und die entsprechenden 5-Amino-1,2,4-triazole der allgemeinen Formel (II) verwendet wurden:
Beispiel 2 2-Diallylamino-6J8-dihydrothieno[3,4-dl-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on
Ausbeute: 51,2 %. Schmelzpunkt: 260 - 265 *C (aus Dimethylformamid umkristallisiert). 5
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Beispiel 3 2-(2-Phenyläthylamino)-6,8-dihydrothieno[3,4-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on
Ausbeute: 63,2 %. Schmelzpunkt: 295 - 297 ’C (aus Dimethylformamid umkristallisiert). Beispiel 4 2-Cyclohexylamino-6,8-dihydrothieno[3,4-d]>1,2,4-triazoioi1,5-a]pyriiTiidin-5(9H)-on
Ausbeute: 51,0 %. Schmelzpunkt: über 350 ‘C (aus Dimethylformamid umkristallisiert). Beispiel 5 2-(tert-Butylamino)-6,8-dihydrothieno[3,4-d]-1,2,4-triazolo[1,5-alpyrimidin-5(9H)-on
Ausbeute: 62,8 %. Schmelzpunkt: über 260 °C (aus Dimethylformamid umkristallisiert).
Beispiel 6 2-Piperidino-6,8-dihydrothieno[3,4>d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on
Ausbeute: 73,6 %. Schmelzpunkt: über 350 °C (aus Dimethylformamid umkristallisiert).
Beispiel 7 2-(4-Methylpiperazino)-6,8-dihydrothieno[3,4-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on
Ausbeute: 83,8 %. Schmelzpunkt: 306 - 310 *C (aus 80 %-igem wässrigem Äthanol umkristallisiert). Beispiel 8 2-DimethyIamino-6,8-dihydrothieno[3,4-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on und 2-Dimethylami-no-5,7-dihydrothieno[3,4-e]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-8(9H)-on
Zu der mit dem Gemisch aus 10 ml Essigsäure und 40 ml Dimethylformamid bereiteten Lösung von 19,1 g (0,15 Mol) 5-Amino-3-dlmethylamino-1 H-1,2,4-triazol werden 24,3 g (0,15 Mol) Methyl-4-oxo-tetrah-ydrothiophen-3-carboxylat gegeben, und das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten lang gesiedet. Das Produkt fängt noch in der warmen Lösung an, sich herauszukristallisieren. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 80 ml Isopropanol verdünnt, dann werden die abgesonderten Kristalle abfiltriert.
Auf diese Weise erhält man 31 g (82,2 %) Rohprodukt, welches das Gemisch aus 2-Dimethylamino-6,8-dihydrothieno[3,4-d]-1,2,4-triazolo[l ,5-a]pyrimidin-5(9H)-on und 2-Dimethylamino*5,7-dihydrothieno[3,4-e]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-8(9H)-on ist. Das Gemisch wird aus 600 ml Dimethylformamid umkristallisiert. So erhält man 27,0 g (75,8 %) 2-Dimethylamino-6,8-dihydrothieno[3,4-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5-(9H)-on. Schmelzpunkt: 355 - 360 · C. Aus der Mutterlauge sondern sich nach langem Stehen 1,6 g (4,5 %) 2-Dimethylamino-5,7-dihydrothieno[3,4-e]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-8(9H)-on ab. Schmelzpunkt: 296 -298 "C.
Vorgehend wie in Beispiel 8, unter Verwendung der entsprechenden 5-Amino-1,2,4-triazole der allgemeinen Formel (II) wurden ausserdem noch die folgenden Verbindungen hergestellt:
Beispiel 9 2-Diallylamino-6,8-dihydrothieno[3,4-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on
Ausbeute: 59,3 %. Schmelzpunkt: 262 - 265 * C (aus Dimethylformamid umkristallisiert). 6
AT 399 152 B
Beispiel 10 2-Benzylamino-6,8-dihydrothieno[3,4-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on
Ausbeute: 65,1 %. Schmelzpunkt: 328 - 331 'C (aus Dimethylformamid umkristallisiert). Beispiel 11 2-(2-Phenyläthylamino)-6,8-dihydrothieno[3,4-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on
Ausbeute: 60,1 %. Schmelzpunkt: 295 - 298 · C (aus Dimethylformamid umkristallisiert). Beispiel 12 2-Cyclohexylamino-6,8-dihydrothienoI3,4-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on
Ausbeute: 62,9 %. Schmelzpunkt: über 350 *C (aus Dimethylformamid umkristallisiert). Beispiel 13 2-Dimethylamino-6,8-dihydrothieno[3,4-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on und 2-Dimethylami-no-5,7-dihydrothieno[3,4-e]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-8(9H)-on
Es wird in allem wie in Beispiel 8 vorgegangen, mit dem Unterscheid, dass die als Rohprodukt erhaltenen 31 g Gemisch aus 2-Dimethylamino-6,8-dihydrothieno[3,4-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on und 2-Dimethylamino-5,7-dihydrothieno[3,4-e]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-8(9H)-on in 80 ml 10 %-iger heisser Natriumhydroxydlösung aufgelöst werden, die beim Abkühlen abgesonderten 31,7 g (77 %) 2-Dimethylamino-6,8-dihydrothieno[3,4-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on-natriumsalz (Schmelzpunkt: über 350 *C) werden in 300 ml warmem destilliertem Wasser aufgelöst, dann wird die Lösung mit im Überschuss verwendeter Essigsäure angesäuert. So erhält man 27,2 g (76,4 %) reines 2-Dimethylamino-6,8-dihydrothieno[3,4-d]-1,2-4-triazolo[1,5-alparimidin-5(9H)-on; Schmelzpunkt: über 360 · C.
Nach Ansäuern der Mutterlauge des Natriumsalzes mit Essigsäure sondern sich 2,1 g (5,9 %) 2-Dimethylamino-5,7-dihydrothieno[3,4-e]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-8(9H)-on ab, das aus Dimethylformamid umkristallisiert wird. Schmelzpunkt: 295 - 298 'C.
Beispiel 14 2-Dimethylamino-6,8-dihydrothieno[3,4-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on
Es wird in allem wie in Beispiel 8 vorgegangen, mit dem Unterschied, dass die Reaktion anstatt in einem Gemisch von Essigsäure und Dimethylformamid in 60 ml reinem Dimethylformamid stattfindet. Ausbeute: 23,7 g (66,5 %) 2-Dimethylamino-6,8-dihydrothieno[3,4-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]-pyrimidin-5(9H)-on (Schmelzpunkt: über 360 · C) und 2,4 g (6,7 %) 2-Dimethylamino-5,7-dihydrothieno[3,4-e]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-8(9H)-on (Schmelzpunkt: 295 - 298 * C).
Beispiel 15 2-Piperidino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-dl-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on
Der mit 10 ml Essigsäure bereiteten Lösung von 16,7 g (0,1 Mol) 5-Amino-3-piperidino-l H-1,2,4-triazol werden 18,8 g (0,1 Mol) Äthyl-3-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-carboxylat zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten lang gesiedet. Die erhaltene dicke Kristallmasse wird mit 100 ml Wasser verdünnt, und das abgeschiedene Produkt wird filtriert, mit Isopropanol gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert. So erhält man 23,3 g (82,2 %) 2-Piperidino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on. Schmelzpunkt: über 350 ”C. 7
AT 399 152 B
Beispiel 16 2-(4-Methylpiperazino)-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on
Der mit 15 ml Essigsäure bereiteten Lösung von 16,7 g (0,1 Mol) 5-Amino-3-(4-methylpiperazino)-1H-1,2,4-triazol werden 18,8 g (0,1 Mol) Ä thyl-3-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-carboxylat zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird 90 Minuten lang gesiedet. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Äthylacetat verdünnt. Das abgeschiedene Produkt wird filtriert und mit Äthylacetat gewaschen. So erhält man 30,0 g (97,9 %) 2-(4-Methylpiperazino)-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]-pyrimidin-5(10H)-on,das aus 80 %-igem wässrigem Methanol umkristallisiert wird. Schmelzpunkt: 298 - 301 •C.
Beispiel 17 2-(4-Methylpiperazino)-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on
Es wird in allem wie in Beispiel 16 verfahren, mit dem Unterschied, dass die entstandenen 30 g rohes 2-(4-Methylpiperazino)-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on in der mit 90 ml Methanol bereiteten Lösung von 9 g Natriumhydroxyd aufgelöst werden, die Lösung mit Knochenkohle geklärt und dann im Vakuum trockengedampft wird. Der Rest wird mit 50 ml Isopropanol gesiedet, worauf das Produkt umkristallisiert. Die abgesonderten Kristalle werden abfiltriert und mit Isopropanol gewaschen. Auf diese Weise erhält man 28,0 g (85 %) 2-(4-Methylpiperazino)-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano-[3,2-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on-natriumsalz (Schmelzpunkt: über 350 ’C). Dieses wird in 60 ml destilliertem Wasser aufgelöst, dann wird die Lösung mit Essigsäure bis zu einem pH von 4 angesäuert. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiitriert, dann mit wenig Methanol gewaschen. Auf diese Weise erhält man 25,1 g (81,9 %) reines 2-(4-Methyipiperazino)-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]-l,2,4-triazolo[l,5-a]-pyrimidin-5(10H)-on; Schmelzpunkt: 299 - 301 'C.
Beispiel 18 2-Methylthio-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2*d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on und 2-Me* thylthio-5,6,7,9-tetrahydrothiopyrano[2,3-e]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-9(10H)-on
Der mit dem Gemisch aus 2,5 ml Essigsäure und 12,5 ml Dimethylformamid bereiteten Lösung von 6,5 g (0,05 Mol) 5-Amino-3-methylthio-1H-1,2,4-triazol werden 9,4 g (0,05 Mol) Äthyl-3-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-carboxy!at zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird 60 Minuten lang erhitzt. Das aus der Lösung abgeschiedene Produkt wird heiss filtriert, mit Essigsäure, dann mit Isopropanol gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert. So erhält man 6,5 g (51,1 %) 2-Methylthio-5,7,8,9* tetrahydrothiopyrano[3,2-d]-1,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin-5(10H)-on. Schmelzpunkt: über 350 °C.
Aus dem Essigsäure-Dimethylformamid-Reaktionsgemisch sondern sich nach dem Abkühlen 1,8 g (14,1 %) 2-Methylthio-5,6,7,9-tetrahydrothiopyrano[2,3-e]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-9(10H)-on ab, das aus Dimethylformamid umkristallisiert wird. Schmelzpunkt: 314-318 °C.
Beispiel 19 2-Dimethylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on
Der mit dem Gemisch aus 2,5 ml Essigsäure und 12,5 ml Dimethylformamid bereiteten Lösung von 6,35 g (0,05 Mol) 5-Amino-3-dimethylamino-1H-1,2,4-triazol werden 9,4 g (0,05 Mol) Äthyl-3-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-carboxylat zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird 40 Minuten lang erhitzt. Das aus der Lösung abgeschiedene Produkt wird heiss filtriert, mit Essigsäure, dann mit Isopropanol gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert. So erhält man 8,2 g (65,2 %) 2-Dimethylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on. Schmelzpunkt: über 350 °C.
Vorgehend wie in Beispiel 19, unter Verwendung der entsprechenden 5-Amino-1,2,4-triazol-Derivate wurden noch die folgenden Verbindungen hergesteilt: 8
AT 399 152 B
Beispiel 20 2-Diäthylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on 5 Ausbeute: 85,3 g (61,1 %) Rohprodukt. Schmelzpunkt: 305 - 315 ’C.
Das Roprodukt wird in 200 ml heisser Natriumhydroxydlösung aufgelöst, abfiltriert und kristallisiert. Das abgeschiedene Produkt wird filtriert (Schmelzpunkt: 320 - 325 °C), erneut in 1100 ml warmem Wasser aufgelöst, dann mit Essigsäure angesäuert. Es sondert sich sofort ein dicker Niederschlag ab, der abfiltriert, mit Wasser gut durchgewaschen und getrocknet wird. So erhält man 78,5 g (56,2 %) reines 2-Diäthylamino-io 5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano [3,2-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on; Schmelzpunkt: 308 - 310 ”C.
Beispiel 21 2-ΜθφΗοΗηο-5,7,8,9-ΙβΐΓ8ΐιν0ΐΌ^ιΐορνΓ3ηο[3,2-0]-1,2,4-ΐΓΪ3ΖθΙθ[1,5-3]ρνΓίιτ^ίη-5(10Η)-οη 15
Ausbeute: 64,8 %. Schmelzpunkt: über 350 ° C (aus Dimethylformamid umkristallisiert).
Beispiel 22 so 2-Diallylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on
Ausbeute: 77,1 %. Schmelzpunkt: 270 - 273 *C (aus dem Gemisch aus Dimethylformamid und Isopropanol im Verhältnis 2 :1 umkristallisiert). 25 Beispiel 23 2-Benzylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on 30
Ausbeute: 78,2 %. Schmelzpunkt: 330 - 335 °C (aus Dimethylformamid umkristallisiert). Beispiel 24 2-(2-Pheny(äthylamino)-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]-1,2,4-triazolo[1i5-a]pyrimidin-5(10H)-on 35 Ausbeute: 75,1 %. Schmelzpunkt: 322 - 325 * C (aus Dimethylformamid umkristallisiert).
Beispiel 25 2-Cyclohexylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]-1,2,4-triazolo[1,5>a]pyrimidin-5(10H)-on 40
Ausbeute: 72,0 %. Schmelzpunkt: 298 - 302 °C (aus Dimethylformamid umkristallisiert).
Beispiel 26 45 2-tert-Butylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]-l,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(l0H)-on
Ausbeute: 62,4 %. Schmelzpunkt: 320 'C (aus einem 2 : 1 Gemisch von Dimethylformamid und Isopropanol umkristallisiert). 50 Beispiel 27 2-Benzylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on
Es wird in allem wie in Beispiel 22 verfahren, mit dem Unterschied, dass die als Rohprodukt erhaltenen 55 13,3 g (84,9 %) 2-Benzylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on in 75 ml heissem Dimethylformamid aufgelöst werden. Der heissen Lösung werden 20 ml 10 %-ige Natriumhydroxydlösung zugesetzt. Nach dem Abkühlen wird das ausgeschiedene 2-Benzylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on-natriumsalz, das mit 1,5 Mol Kristallwas- 9
AT 399 152 B ser kristallisiert, abfiltriert [14,9 g (82,2 %); Schmelzpunkt: über 350 *C], in 200 ml heissem destilliertem Wasser aufgelöst und dann mit im Überschuss verwendeter Essigsäure angesäuert. Nach Abfiltrieren des abgesonderten Produktes erhält man 12,4 g (79,1 %) reines 2-Benzylamino-5,7,8.9-tetrahydrothiopyrano-[3,2-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on. Schmelzpunkt: 332 - 335 "C. 5
Beispiel 28 2-Dimethylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on io Es wird in allem wie in Beispiel 19 verfahren, mit dem Unterschied, dass die als Rohprodukt erhaltenen 10,1 g (80,4 %) 2-Dimethylamino*5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on in 25 ml heisser 10 %-iger Natriumhydroxydlösung aufgelöst und kristallisiert werden. Das nach dem Abkühlen ausgeschiedene kristalline Natriumsalz wird filtriert [10,5 g (76,8 %); Schmelzpunkt: über 350 *C], erneut in 120 ml destilliertem Wasser aufgelöst, und die Lösung wird mit Essigsäure angesäuert. Die 15 abgesonderten Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gut durchgewaschen und getrocknet. So erhält man 8,85 g (70,4 %) reines 2-Dimethylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5-(10H)-on; Schmelzpunkt: über 350 ’C.
Beispiel 29 20 2-Mehtylthio-5,6,7,9-tetrahydrothiopyrano[3,4-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on
Der mit 6 ml Essigsäure bereiteten Lösung von 0,976 g (0,0075 Mol) 5-Amino-3-methylthio-l H-1,2,4-triazol werden 1,368 g (0,0075 Mol) Äthyl-3-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-4-carboxylat zugesetzt, und 25 das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten lang gekocht. Das aus der Lösung abgesonderte Produkt wird heiss filtriert, mit Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert. So erhält man 1,2 g (62,9 %) 2-Methylthio-5,6,7,9-tetrahydrothiopyrano[3,4-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)on; Schmelzpunkt: 294 -297 -C. 30 Beispiel 30 2-Methylthio-5,6,8,9-tetrahydrothiopyrano[4,3-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on
Der mit 6 ml Essigsäure bereiteten Lösung von 1,30 g (0,01 Mol) 5-Amino-3-methylthio-l H-1,2,4-triazol 35 werden 1,88 g (0,01 Mol) Äthyl-4-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-3-carboxylat zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 60 Minuten lang gesiedet Das aus der Lösung abgesonderte Produkt wird heiss filteriert, dann mit Isopropanol gewaschen. Die auf diese Weise erhaltenen 1,6 g (63 %) 2-Methylthio-5,6,8,9,-tetrahydrothiopyrano[4,3-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on werden in 12 ml heisser 10 %-iger Natriumhydroxydlösung aufgelöst·. Nach dem Abkühlen wird das abgeschiedene 2-Methylthio-5,6,8,9-40 tetrahydrothiopyrano[4,3-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on-natriumsalz (Schmelzpunkt: über 350 *C) abfiltriert, in 30 ml destilliertem Wasser aufgelöst, dann wird die Lösung mit Essigsäure stark angesäuert und das 2-Methylthio-5,6,8,9-tetrahydrothiopyrano[4,3-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on erneut ausgefällt. Auf diese Weise erhält man 1,0 g reines 2-Methylthio-5,6,8,9-tetrahydrothiopyran[4,3-d]· 1,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin-5(10H)-on. Schmelzpunkt: 295 - 297 'C. 45
Beispiel 31 2-Dimethylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on 50 Es wird in allem wie in Beispiel 19 vorgegangen, mit dem Unterschied, dass die Reaktion anstatt in einem Dimethylformamid-Essigsäure-Gemisch in 20 ml Butanol stattfindet und das Reaktionsgemisch 5 Stunden lang erhitzt wird. Ausbeute: 7,4 g (58,9 %). Schmelzpunkt: über 350 · C (aus Dimethylformamid umkristallisiert). 10 55

Claims (12)

  1. AT 399 152 B Beispiel 32
  2. 2-Dimethylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]-1,2,4-triazoloI1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on Es wird in allem wie in Beispiel 19 vorgegangen, mit dem Unterschied, dass die Reaktion anstatt in einem Dimethylformamid-Essigsäure-Gemisch in 20 ml Chlorbenzol stattfindet und das Reaktionsgemisch 4 Stunden lang erhitzt wird. Ausbeute: 7,1 g (55,7 %). Schmelzpunkt: über 350 * C (aus Dimethylformamid umkristallisiert). Beispiel 34 2-Dimethylamino-5,7,8,9-tetrahydrothipyrano[3,2-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrmidin-5(10H)-on Das Gemisch aus 6,35 g (0,05 Mol) pulverisiertem 5-Amino-3-dimethylamino-1 H-1,2,4-triazol und 15 g (0,08 Mol) Äthyl-3-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-carboxylat wird bei 130 °C 30 Minuten lang geschmolzen. Man lässt die Schmelze auf etwa 80 *C abkühlen, dann wird sie in 40 ml 10 %-iger heisser Natriumhydroxydlösung aufgelöst. Die Lösung wird mit Knochenkohle geklärt, abfiltriert und kristallisiert. Die abgesonderten Kristalle werden filtriert, in 120 ml destilliertem Wasser aufgelöst, dann wird die Lösung mit Essigsäure angesäuert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gut durchgewaschen und getrocknet. So erhält man 7,6 g (60,5 %) reines Produkt. Schmelzpunkt: über 350 * C. Patentansprüche 1. Triazolo-Pyrimidin-Derivate der allgemeinen Formeln (la) und (Ib)
    worin q für Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Ci Alkylgruppe substituierte und ein oder mehrere Sauerstoff und/oder Stickstoffatom(e) enthaltende heterozyklische Gruppe, eine Gruppe der Formel SR1, worin 11 AT 399 152 B R1 Alkylgruppe oder Aralkylgruppe ist, oder eine Gruppe der Formel NR2R3, worin R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoffatom, Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryloder heterozyklische Gruppe bedeuten steht, m und n unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeuten, mit der Bedingung, dass wenn m 0 ist, n von 0 verschieden ist, und wenn sowohl n als auch m 1 sind oder m 0 und n 2 ist, die Bedeutung von Q nur von Methylthio- oder Morpholinogruppe verschieden sein kann -, deren Gemische oder therapeutisch geeignete Salze. 2. Verbindungen gemäss Anspruch 1 der allgemeinen Formel (la) oder (Ib) - worin Q für -NR2R3-Gruppe steht (worin R2 und R3 unabhängig voneinander eine - gewünschtenfalls durch Phenylgruppe substituierte - Ci-s-Alkylgruppe, eine C2-+-Alkenyl-, C3 -6 -Cycloalkyl- oder Phenyl-(Ci-*-alkyl)-gruppe sind).
    2-Dimethylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on Es wird in allem wie in Beispiel 19 verfahren, mit dem Unterschied, dass die Reaktion anstatt in einem Dimethylformamid-Essigsäure-Gemisch in einem Gemisch aus 10 ml Butanol und 5 ml Eisessig stattfindet und das Reaktionsgemisch 2 Stunden lang erhitzt wird. Ausbeute: 8,5 g (67,6 %). Schmelzpunkt: über 350 • C (aus Dimethylformamid umkristallisiert). Beispiel 33
  3. 3. Verbindungen der allgemeinen Formel (la) oder (Ib), worin Q für Piperidino-, Morpholino- oder gewünschtenfalls durch eine Ci-*·-Alkylgruppe substituierte Piperazinogruppe steht.
  4. 4. Verbindungen gemäss Anspruch 1 der allgemeinen Formel (la) oder (Ib), worin Q für -SR1-Gruppe steht, worin R1 für Ci -*-Alkylgruppe steht.
  5. 5. Therapeutisch geeignete Alkalimetallsalze der Verbindungen gemäss Anspruch i der allgemeinen Formel (la) oder (Ib).
  6. 6. Säureadditionssalze der Verbindungen gemäss Anspruch 5 der allgemeinen Formel (la) oder (Ib).
  7. 7. Pharmazeutische Komposition, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Verbindung der allgemeinen Formel (la) oder (Ib) - worin Q, m und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben - oder ein Gemisch oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz von diesen Verbindungen als Wirkstoff in einer therapeutisch wirksamen Menge enthält.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung von Triazolo-pyrimidin-Derivaten der allgemeinen Formeln (la) und (Ib) -worin Q R1 R2 und R3 m und n oder von deren man ein Triazof- für Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Ci -4.-Alkylgruppe substituierte und ein oder mehrere Sauerstoff und/oder Stickstoffatom(e) enthaltende heterozyklische Gruppe, eine Gruppe der Formel SR1, worin Alkylgruppe oder Aralkylgruppe ist, oder eine Gruppe der Formel NR2R3, worin unabhängig voneinander Wasserstoffatom, Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryloder heterozyklische Gruppe bedeuten, steht, unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeuten, mit der Bedingung, dass wenn m 0 ist, n von 0 verschieden ist, und wenn sowohl n als auch m 1 sind oder m 0 und n 2 ist, die Bedeutung von Q nur von Methylthio- oder Morpholinogruppe verschieden sein kann, Gemischen und therapeutisch geeigneten Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass Derivat der allgemeinen Formel (II)
    (worin Q die obige Bedeutung hat) mit einem zyklischen jS-Ketoester der allgemeinen Formel (NI) 12 AT 399 152 B 5 ^ (CH2)n I COOR III 0 (worin Q, m und n die obige Bedeutung haben und R für Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe steht) -umsetzt, dann die entstehenden Isomere der allgemeinen Formeln (la) und (Ib) - (worin Q, m und n die obige Bedeutung haben) - gewünschtenfalls voneinander trennt.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem Lösungsmittel, vorzugsweise in Dimethylformamid, Essigsäure, Chlorbenzol oder butanoi, stattfindet.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in der Schmelze der Reagenzien stattfindet.
  11. 11. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei einer Temperatur von 80 - 250 'C vorzugsweise 100 -150 °C, stattfindet.
  12. 12. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Isomere der allgemeinen Formeln (la) und (Ib) - (worin Q, m und n die obige Bedeutung haben) - getrennt werden, indem man aus ihnen ihre Natriumsalze bildet und diese voneinander trennt. 13
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