AT394726B - Verfahren zur herstellung von l-alanyl-l-prolin-derivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von l-alanyl-l-prolin-derivaten Download PDFInfo
- Publication number
- AT394726B AT394726B AT168189A AT168189A AT394726B AT 394726 B AT394726 B AT 394726B AT 168189 A AT168189 A AT 168189A AT 168189 A AT168189 A AT 168189A AT 394726 B AT394726 B AT 394726B
- Authority
- AT
- Austria
- Prior art keywords
- alanyl
- proline
- phenylpropyl
- formula
- ethyl acetate
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- -1 (S) -carboxy-3-phenylpropyl Chemical group 0.000 claims description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WPWUFUBLGADILS-WDSKDSINSA-N Ala-Pro Chemical class C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O WPWUFUBLGADILS-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-2-thiol Chemical group C1=CC=C2SC(S)=NC2=C1 YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 3
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 3
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010058865 angiotensinase Proteins 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 2
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 150000008534 L-alanines Chemical class 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical class [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- STPXIOGYOLJXMZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxo-4-phenylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 STPXIOGYOLJXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
AT 394 726 B
Die vorliegende Erfindung gehört zum Gebiet der Peptidchemie und betrifft ein Verfahren zur Herstellung von L-Alanyl-L-prolin-Derivaten der Formel
COOH worin R Äthyl oder Wasserstoff bedeutet, sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen.
Die Verbindung der allgemeinen Formel I inhibiert die Umwandlung des Decapeptids Angiotensins I zum Angiotensin Π, das eine Rolle als Blutdruckregulator spielt Das Enzym Renin, das von den Nieren ausgeschieden wird, weist eine Wirkung auf eines der Plasmaproteine, nämlich das Reninsubstrat Angiotensinogen auf. Das letztere wird von der Leber ausgeschieden und aus diesem Substrat wird Decapeptid Angiotensin I abgespalten. Angiotensin I wird mittels des Enzyms Angiotensinase zum Angiotensin II umgewandelt Die Verbindung der allgemeinen Formel I inhibiert das Enzym Angiotensinase und ist zur Behandlung der kardiovaskulären Erkrankungen, insbesondere Hypertension, geeignet
Es bestand das Bedürfnis nach einem neuen, technologisch und wirtschaftlich verbesserten Verfahren zur Herstellung von L-Alanyl-L-prolin-Derivaten der Formel I.
Bei bekannten Verfahren werden L-Alanyl-L-prolin-Derivaten der Formel I durch Kondensation von Äthyl-4-phenyl-2-oxobutanoat und L-Alanyl-L-prolin und Hydrierung (US-PS 4 374 829) oder durch Kondensation von N-Carboxyanhydrid-N-/l(S)-äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl/-L-alanin mit einem L-Prolinsalz (EP-A 215 335) hergestellt.
Das Verfahren zur Herstellung von L-Alanyl-L-prolin-Derivaten der allgemeinen Formel I
worin R Äthyl oder Wasserstoff bedeutet sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen ist erfindungsgemäß dadurch gekennzeichnet, daß man Ν,Ο-Bistrimethylsilyl-L-prolin der Formel II
(H3C)3SiN r C00Si(CH3)3 -2-
AT 394 726 B mit einem N-/l(S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl/L-alanin-Derivat der allgemeinen Formel ΙΠ
ooc2h5 H NH CH CO Het ffl worin Het eine Imidazol-1- oder 2-Thiobenzthiazol-Rest bedeutet, in unpolaren organischen Lösungsmitteln, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, vorzugsweise Tetrahydrofuran, in einem Temperaturbereich von -10 bis +20 °C kondensiert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I, worin R Äthyl bedeutet, in die Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, hydrolysiert
Das vorliegende Verfahren unterscheidet sich von bekannten Verfahren in der Verwendung von N,0-Bis-trimethylsilyl-L-prolin der Formel II,das miteinem Amid oder einem Thioester der FormelHIkondensiert wird. Das Verfahren hat folgende Vorteile: Die Kondensationszeit ist kürzer, die Reaktion läuft quantitativ ab.
Die Ausgangsverbindungen Π und ΠΙ sind handelsüblich bzw. können auf eine bekannte Weise hergestellt werden.
Das Verfahren wird näher anhand folgender Beispiele erläutert
Beispiel! N-1 (S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl/-L-alanyl-L-prolin-Malemsalz
Eine auf -5 °C gekühlte Lösung von 2,8 g N-/l(S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl/-L-alanin in 40 ml Methylenchlorid wird mit 2,44 g NJST-Carbonyldiimidazol versetzt und 3 Stunden bei einer Temperatur von 0 bis -5 °C gerührt. Währenddessen wird Ν,Ο-Bistrimethylsilylyl-L-prolin derart vorbereitet daß man eine Suspension von 1,72 g L-Prolin in 40 ml Methylenchlorid mit 4,2 ml Triäthylamin und 3,8 ml Trimethylchlorsilan versetzt und eine halbe Stunde bei 40 °C und 2 Stunden bei Raumtemperatur rührt Aus derart hergestelltem und gekühltem Ν,Ο-Bistrimethylsilylyl-L-prolin wird das entstandeneTriäthy!amin.HCl abfiltriert undzumN-/l(S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl/-L-alanyl-imidazol gegossen. Man rührt weiter bei einer Temperatur von 0 bis -5 °C. Wenn mit HPLC festgestellt wird, daß die Ausgangsverbindung nicht mehr vorliegt wird Methylenchlorid eingedämpft. Der Rückstand wird mit 40 ml Wasser und 15 ml Äthylacetat versetzt und pH wird auf 8,7 mit 2 N NaOH eingestellt. Die wäßrige Schicht wird noch einmal mit 10 ml Äthylacetat gewaschen, mit NaCl bis zur Sättigung und mit 15 ml Äthylacetat versetzt pH wird mit HCl (1:1) auf 4,2 eingestellt die Schichten werden äbgetrennt und die wäßrige Schicht wild noch 7-mal mit je 8 ml Äthylacetat extrahiert Die Äthylacetatschichten werden mitNa2S04 getrocknet und N-/1 (S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl/-L-alanyl-L-prolin wird mit 1,2 g Maleinsäure ausgefällt. Der Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuumtrockner bei 40 °C getrocknet Es werden 4,1 g (83 %) des Titelprodukts mit Smp. 143 bis 147 °C erhalten.
Beispiel 2
Eine Lösung von 1,4 g N-/l(S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl/-L-alanin in 40 ml Tetrahydrofuran wird mit 0,85 g 2-Mercaptobenzthiazol versetzt bis zu 0 °C gekühlt, 1,2 g Ν,Ν-Dicyclohexylcarbodiimid werden zugegeben und es wird 3 Stunden bei einer Temperatur von -5 bis 0 °C gerührt. Der ausgeschiedene Dicyclohexylhamstoff wird abfiltriert und das derart helgestellte Ester des 2-Mercaptobenzthiazols und des N-/l(S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl/-L-alanins wird zum gekühlten (auf 0 °C) Ν,Ο-Bistrimethylsilyl-L-prolin, das vorher durch Versetzung einer Suspension von 1,1 gL-Prolin in 40 ml Tetrahydrofuran mit2,8 ml Triäthylamin und2,6 mlTrimehtylchlorsilan und Rühren über 3 Stunden bei Raumtemperatur hergestellt wurde, getropft. Das Rühren wird so lange fortgesetzt, bis nach HPLC die Ausgangsverbindung nicht mehr vorhanden ist. Tetrahydrofuran wird eingeengt, der Rückstand wird mit 20 ml Wasser und 10 ml Methylenchlorid versetzt, pH mit 2 N Natriumhydroxid auf 8,7 eingestellt und die Schichten werden äbgetrennt Die wäßrige Schicht wird mit Natriumchlorid bis zur Sättigung versetzt, mit 15 ml Äthylacetat bedeckt und pH wird mit Salzsäure auf 4,3 eingestellt. Die Schichten werden abgetrennt und die wäßrige Schichtwirdnoch mit 4 x 8 ml Äthylacetatextrahiert. Die vereinigten Äthylacetalschichtenwerden mitNatriumsulfat getrocknet und N-/1 (S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl/-L-alanyl-L-prolin wird mit 0,6 g Maleinsäure gefällt. Der -3-
Claims (2)
- AT 394 726 B Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum bei 40 °C getrocknet Es werden 1,5 g (61 %) des Titelprodukts erhalten. Beispiel 3 N-/l(S)-Carboxy-3-phenylpropyl/-L-alanyl-L-prolin 1 gN-/l(S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl/-L-alanyl-L-prolin, erhalten nach Beispiel 1, wird in 5 ml Äthanol und 5 ml Wasser, enthaltend 320 mg Natriumhydroxid, gelöst und bis zur kompletten Hydrolyse gerührt. Nach der beendeten Hydrolyse wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 10 ml Wasser, das mit Natriumchlorid gesättigt wird, gelöst, mit 10 ml Äthylacetat bedeckt und pH wird auf 4,2 mit einer Wasserstoffchlorid-Lösung eingestellt. Die wäßrige Schicht wird mit Äthylacetat (2 x 10 ml) extrahiert, die vereinigten Äthylacetatschichten werden getrocknet und eingeengt. Es werden 0,71 g (76 %) des Titelprodukts mit Smp. etwa 146 bis 152 °C erhalten. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von L-Alanyl-L-prolin-Derivaten der allgemeinen Formel IC00H I worin R Äthyl oder Wasserstoff bedeutet, sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Ν,Ο-Bistrimethylsilyl-L-proIin der Formel ΠΠ C00Si(CH3)j mit einem N-/l(S)-Äthylcarbonyl-3-phenylpropyl/-L-alanin-Derivat der allgemeinen Formel III ;00C2H5 :H NH CH CO HetΙΠ -4- AT 394 726 B worin Het einen Imidazol-1 - oder
- 2-Thiobenzthiazol-Rest bedeutet, in unpolaren organischen Lösungsmitteln, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, vorzugsweise Tetrahydrofuran, in einemTemperaturbereichvon-lObis +20 °C kondensiert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I, worin R Äthyl bedeutet, in die Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, hydrolysiert. -5-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU135588A YU46919B (sh) | 1988-07-13 | 1988-07-13 | Postupak za dobijanje derivata l-alanil-l-prolina |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA168189A ATA168189A (de) | 1991-11-15 |
| AT394726B true AT394726B (de) | 1992-06-10 |
Family
ID=25553829
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT168189A AT394726B (de) | 1988-07-13 | 1989-07-11 | Verfahren zur herstellung von l-alanyl-l-prolin-derivaten |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2714447B2 (de) |
| AT (1) | AT394726B (de) |
| DD (1) | DD284028B5 (de) |
| ES (1) | ES2015723A6 (de) |
| NO (1) | NO172894C (de) |
| PL (1) | PL154625B1 (de) |
| SI (1) | SI8811355A (de) |
| SU (1) | SU1757471A3 (de) |
| UA (1) | UA18634A1 (de) |
| YU (1) | YU46919B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005010028A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Lupin Limited | Alpha-amino acid benzothiazolylthio ester as intermediates for manufacture of ace inhibitors and process for preparation thereof |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5847135A (en) * | 1994-06-17 | 1998-12-08 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
| ES2335369T3 (es) * | 2006-06-27 | 2010-03-25 | Sandoz Ag | Nuevo metodo para la preparacion de sales. |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0099239A2 (de) * | 1982-07-06 | 1984-01-25 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Verfahren zur Behandlung von Glaukoma |
| EP0215335A2 (de) * | 1985-08-27 | 1987-03-25 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Verfahren zur Herstellung von N-[1(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-L-alanyl-L-proline |
-
1988
- 1988-07-13 YU YU135588A patent/YU46919B/sh unknown
- 1988-07-13 SI SI8811355A patent/SI8811355A/sl unknown
-
1989
- 1989-07-07 NO NO892813A patent/NO172894C/no unknown
- 1989-07-10 ES ES8902425A patent/ES2015723A6/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-11 PL PL28052689A patent/PL154625B1/pl unknown
- 1989-07-11 DD DD33068889A patent/DD284028B5/de active IP Right Maintenance
- 1989-07-11 AT AT168189A patent/AT394726B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-12 SU SU894614532A patent/SU1757471A3/ru active
- 1989-07-12 UA UA4614532A patent/UA18634A1/uk unknown
- 1989-07-13 JP JP1179211A patent/JP2714447B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0099239A2 (de) * | 1982-07-06 | 1984-01-25 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Verfahren zur Behandlung von Glaukoma |
| EP0215335A2 (de) * | 1985-08-27 | 1987-03-25 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Verfahren zur Herstellung von N-[1(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-L-alanyl-L-proline |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005010028A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Lupin Limited | Alpha-amino acid benzothiazolylthio ester as intermediates for manufacture of ace inhibitors and process for preparation thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU46919B (sh) | 1994-06-24 |
| NO172894C (no) | 1993-09-22 |
| ES2015723A6 (es) | 1990-09-01 |
| UA18634A1 (uk) | 1997-12-25 |
| SU1757471A3 (ru) | 1992-08-23 |
| ATA168189A (de) | 1991-11-15 |
| NO892813D0 (no) | 1989-07-07 |
| YU135588A (en) | 1990-02-28 |
| SI8811355A (en) | 1995-04-30 |
| PL154625B1 (en) | 1991-08-30 |
| JPH0272195A (ja) | 1990-03-12 |
| NO172894B (no) | 1993-06-14 |
| NO892813L (no) | 1990-01-15 |
| PL280526A1 (en) | 1990-02-05 |
| DD284028B5 (de) | 1996-08-08 |
| JP2714447B2 (ja) | 1998-02-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0184550B1 (de) | 5-Amino-4-hydroxyvalerylamid-Derivate | |
| EP0089637B1 (de) | Neue Derivate bicyclischer Aminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung sowie neue bicyclische Aminosäuren als Zwischenstufen und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE3687103T2 (de) | Verfahren zur herstellung von n-(1(s)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-l-alanyl-l-proline. | |
| EP0517589A2 (de) | Tachykininderivate, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| EP0871653A1 (de) | Neue aminosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
| US5359086A (en) | Process for preparing alkyl-L-alanyl-L-proline derivatives | |
| EP0052870A1 (de) | Aminosäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE60131733T2 (de) | Verfahren zur herstellung von (2s,3r,4s)-4-hydroxyisoleucin und analoga | |
| DE1445450A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Peptiden | |
| EP0394194B1 (de) | Geschützte Aminosäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE3884145T2 (de) | 4h-3,1-benzoxazin-4-on-verbindungen und serin protease-inhibierende arzneimittel. | |
| AT394726B (de) | Verfahren zur herstellung von l-alanyl-l-prolin-derivaten | |
| DE2449167A1 (de) | Dipeptidderivate | |
| EP0228625B1 (de) | Peptid-Derivate mit inhibitorischer Wirkung auf hydroxylierende Enzyme, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und ihre Verwendung | |
| DE69513313T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Nukleinsäurebasenderivaten | |
| DE2245459A1 (de) | Verfahren zur herstellung eines tetrapeptid-derivates | |
| DE3246757A1 (de) | Neue 2-azabicyclo(2.2.1)heptan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(2.2.1)heptan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung | |
| EP0203450B1 (de) | Neue Derivate bicyclischer Aminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung | |
| DD284028A5 (de) | Verfahren zur Herstellung von L-Alanyl-L-prolin-Derivaten | |
| DE2416355A1 (de) | Direkte synthese von dopaminaminosaeureamiden | |
| CH632737A5 (en) | Process for preparing dipeptide derivatives | |
| AT394854B (de) | Verfahren zur herstellung von n-l-alpha-aspartyl-l-phenylalanin(nieder)alkylestern | |
| CH651825A5 (de) | Prolinderivate sowie verfahren fuer ihre herstellung. | |
| CH653038A5 (de) | Carboxyalkanoylpeptid-alkylamide. | |
| DE3789729T2 (de) | Peptidderivate und Verfahren zu deren Herstellung. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ELJ | Ceased due to non-payment of the annual fee |