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wendbaren Salzen hievon, die als angstlösende Mittel, Antidepressiva, Antikonvulsiva, muskelentspannende Mittel und bei der Behandlung von gemischten Angst- und Depressionszuständen, geringfügigen Funktionsstörungen des Gehirns sowie extrapyramidalen Erkrankungen, wie der Parkinson'schen Krankheit, nützlich sind.
Strukturell verwandte Verbindungen sind dafür bekannt, dass sie qualitativ ähnliche Brauchbarkeit aufweisen. Beispielsweise sind in der US-PS Nr. 3, 892, 756 10, ll-Dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclo- hepten-5, 10-imine und Derivate davon beschrieben, die am 5-Brückenkohlenstoffatom unsubstituiert sind, und aus der BE-PS Nr. 829075 sind 9, 10-Dihydroanthracen-9, 10-imine und Derivate hievon bekannt.
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tuierten Analoga, sowie neue Verfahren zu ihrer Synthese und pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese Verbindungen als aktiven Bestandteil enthalten, zur Verfügung zu stellen.
Die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben die Strukturformel
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oder sind pharmazeutisch verwendbare Salze oder optische Isomere davon, worin R Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Benzyl bedeutet und R2 für Wasserstoff, Methyl oder-CHOH steht.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und die pharmazeutisch verwendbaren Salze bzw. optischen Isomeren davon werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin X, Y und Z unabhängig voneinander Wasserstoff, Chlor oder Brom mit der Massgabe bedeuten, dass X, Y und Z nicht gleichzeitig Wasserstoff sind, Ra Wasserstoff, Hydroxyl, Methyl, Äthyl, Benzyl oder Benzoyl symbolisiert und R ? die oben angegebene Bedeutung hat, reduziert, anschliessend gewünschtenfalls, falls in der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (I) R Wasserstoff bedeutet, durch N-Alkylierung eine entsprechende Verbindung bildet, worin R Methyl, Äthyl oder Benzyl darstellt und R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung in ihr Salz überführt oder aus einem erhaltenen Salz freisetzt und gewünschtenfalls ein erhaltenes Racemat in seine optischen Isomeren spaltet.
Falls R eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung hat, können die neuen Verbindungen auch durch Alkylierung der Verbindungen (I), worin R Wasserstoff ist, mit dem entsprechenden Reagens der Formel R-Halogen hergestellt werden, worin Halogen Chlor, Brom oder Jod bedeutet.
Die Reaktion wird normalerweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, ausgeführt. Es kann jedoch auch das Alkylierungsreagens in Abhängigkeit von seinen physikalischen Eigenschaften in genügendem Überschuss verwendet werden, um als Lösungsmittel zu wirken. Es
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wird bevorzugt, die Reaktion in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie eines anorganischen Carbonats, wie Natriumcarbonat, einer organischen Base, wie Pyridin, oder eines basischen Harzes auszuführen. Temperaturen von etwa 50 C bis etwa 100 C könnten innerhalb von Reaktionszeiten angewendet werden, die etwa 10 h bis etwa 5 Tage betragen.
Die fakultativ vorgesehene Alkylierung kann auch durch Acylierung und anschliessende Reduktion der erhaltenen N-Acylverbindung, wie Alkoxycarbonyl, unter Bildung von Methyl oder mit andern Alkanoylgruppen unter Bildung der andern Alkylgruppen bewirkt werden.
Das bevorzugte Reduktionssystem ist ein Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, in einem ätherischen Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran oder 1, 2-Dimethoxyäthan od. dgl. Die Reaktion schreitet in zufriedenstellender Weise bei Zimmertemperatur fort, doch sind Temperaturen von etwa OOC bis etwa 50 C bei Reaktionszeiten von 10 bis 13 h gleichfalls anwendbar.
Die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) kann mit Lithiumaluminiumhydrid (LiAIH4) in einem Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, 1, 2-Dimethoxyäthan oder Di- (2-methoxy- äthyl) äther, vorzugsweise Diäthyläther, bewirkt werden. Zweckmässig arbeitet man unter Stickstoff bei etwa 35 bis 165 C, vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur eines entsprechenden Lösungmittels, bis die Reaktion im wesentlichen vollständig ist, üblicherweise etwa 1 bis 24 h, vorzugsweise 2 bis 4 h.
Falls das Verfahrensprodukt ein unsubstituiertes Imin (I) ist, worin R Wasserstoff bedeutet, wird es gewünschtenfalls N-alkyliert unter Bildung einer Verbindung, worin R für Methyl, Äthyl oder Benzyl steht, indem ein entsprechendes Alkylierungsreagens, wie R-Halogen, wie oben beschrieben, angewendet wird, oder durch Behandlung mit einem Acylierungsreagens der Formel
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worin R'für Wasserstoff, Methyl oder Phenyl steht, und anschliessende Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid. Eine weitere Alkylierungsmethode umfasst die Behandlung eines Imins mit einem Aldehyd der Formel
R'CHO und Natriumcyanoborhydrid (NaCNBH3) in einem Äther, wie Tetrahydrofuran, 1, 2-Dimethoxyäthan
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3 Tagen, vorzugsweise 2 Tagen.
Die neuen Verbindungen können in ihren optischen Isomeren nach Standardmethoden, wie die Bildung von diastereomeren Paaren durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure, wie (-)-Di-p-toluoyl-d-weinsäure und/oder (+)-Di-p-toluoyl-l-weinsäure und anschliessende fraktionierte Kristallisation und Regenerierung der freien Base, gespalten werden.
Die Ausgangsmaterialien und Verfahren, die bei der Herstellung der Zwischenprodukte für die oben beschriebenen Verfahren verwendet werden, sind in den Beispielen näher beschrieben.
Im Rahmen der Erfindung liegt auch die Herstellung der nichttoxischen, pharmazeutisch verwendbaren Salze der neuen Verbindungen. Säureadditionssalze der Iminverbindungen werden durch Vermischen einer Lösung des Imins mit einer Lösung einer pharmazeutisch verwendbaren, nichttoxischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Citronensäure, Weinsäure, Phosphorsäure od. dgl., erhalten. Falls die neuen Verbindungen eine Carboxylgruppe tragen, fällt unter die Erfindung auch die Herstellung der Natrium-, Kalium- und Calciumsalze derselben.
Die neuen Imine, wie sie gemäss der Erfindung erhältlich sind, ermöglichen eine Angstlösung, ohne dass dabei eine übermässige Sedierung oder Schlaf bewirkt wird, bei Dosierungswerten von etwa 0, 01 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise etwa 0, 05 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht bei ein-bis viermaliger Verabreichung pro Tag. Ausserdem sind die neuen erfindungs-
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gemäss erhältlichen Verbindungen als muskelentspannende Mittel, Antikonvulsiva und bei der Be- handlung von extrapyramidalen Erkrankungen bei vergleichbaren Dosierungswerten, wo dies angezeigt ist, nützlich. Der genaue Behandlungswert wird von der Krankengeschichte des zu behandelnden Tieres oder Patienten abhängen, und die letzte Entscheidung über die genauen Behandlungswerte, die unter die obigen Richtlinien fallen, bleibt dem behandelnden Art überlassen.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Imine enthalten, werden vorzugsweise in Einheitsdosierungsformen zubereitet,. wie Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver, Körner, sterile Parenterallösungen oder Suspensionen oder Suppositorien für orale, parenterale oder rektale Verabreichung. Eine Einheitsdosierung enthält 0, 1 bis etwa 500 mg Aktivbestandteil.
Herstellung der Ausgangsmaterialien.
Stufe A : Herstellung von 5-Azido-5-jodmethyl-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-10-on
8, 2 g 5-Methylen-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d]cyclohepten-10-on in 30 ml Acetonitril werden tropfenweise zu einer Lösung von Jodazid gegeben, die unter tropfenweiser Zugabe von 6, 8 g Jodmonochlorid zu einer Suspension von 5, 6 g Natriumazid in 37 ml Acetonitril unter Rühren in einem Methanol/Eisbad erhalten worden ist. Die Mischung lässt man auf Zimmertemperatur erwärmen und rührt sie über Nacht. Sie wird dann in 250 ml Eiswasser gegossen und mit 3 x 50 ml Äther extrahiert.
Die vereinigten Ätherextrakte werden einmal mit 50 ml einer 5%igen Natriumthiosulfatlösung und dreimal mit 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne im Vakuum eingedampft, wobei 5-Azido-5-j odmethyl-10, l1-dihydro-5H-dibenzo[ a, d ] cyclo- hepten-10-on erhalten wird.
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:[ a, d ]cyclohepten-5, 10-imin erhält.
Stufe C : Herstellung von 10-Chlor-5-methyl-10, ll-dihydro-5H-dibenzo {a, d ]cyclohepten-5, 10-imin
3, 5 g 10-Hydroxy-5-methyl-l0, ll-dihydro-5H-dibenzo Ia, d ]cyclohepten-5, 10-imin werden in 30 ml unter Rückfluss siedendem Thionylchlorid 20 min erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man setzt zweimal je 60 ml Toluol zu und entfernt dieses im Vakuum. Den Rückstand schlämmt man in 50 ml Äther auf und behandelt mit überschüssiger (25 ml) 1 n wässeriger Natronlauge. Die Ätherschicht wird abgetrennt und die wässerige Schicht mit 2 x 50 ml Äther extrahiert.
Die vereinigten Ätherschichten werden dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft,
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Beispiel 1 : Herstellung von 5-Methyl-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d ]cyclohepten-5, 10-imin- -hydrochlorid
5 g 10-Chlor-5-methyl-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10-imin werden in 100 ml Äther gelöst und tropfenweise zu einer Aufschlämmung von 0, 76 g Lithiumaluminiumhydrid in 80 ml Äther gegeben, die unter Stickstoff gerührt wird. Die Mischung wird unter Rückfluss 2 h lang erhitzt, abgekühlt und mit 2 ml Eiswasser behandelt, das tropfenweise zugegeben wird. Die Suspension wird filtriert und die Feststoffe werden mit Äther gewaschen.
Das Filtrat und die Ätherwaschflüssigkeiten werden vereinigt, mit 2 x 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Äthanol mit überschüssiger 8 n äthanolischer Salzsäure behandelt und die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Äthanol um, wobei man 5-Methyl-10, 1l- - dihydro-5H-dibenzofa, d]cyclohepten-5, 10-imin-hydrochlorid erhält. Das vorgenannte Hydrochlorid hat einen Fp. von > 315 C.
Beispiel 2 : 12-Benzyl-lO, 11-dihydro-5-methyl-5H-dibenzo[a, d]cyclohepten-5, 10-imin
Eine Mischung aus 2,45 g 10, l1-Dihydro-5-methyl-5H-dibenzo[a., d]cyclohepten-5, 10-imin, 1, 9. g
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Benzylchlorid, 3, 2 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 50 ml trockenem Benzol rührt man 4 Tage unter Rückflusstemperatur. Man filtriert die Mischung und dampft das Filtrat im Vakuum ein, wobei 3, 1 g des Produktes als öliger Feststoff vom F. 107 bis 111 C erhalten werden. Dieses Produkt wird zweimal aus 95%igem Äthanol umkristallisiert, wobei 1, 85 g weisses krist. 12-Benzyl-10, 1l-dihydro- - 5-methyl-5H-dibenzo[a, d]cyclohepten-5, 10-imin erhalten werden.
Das vorgenannte Imin hat einen Fp. von 111 bis 114 C.
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und 2, 0 g Triäthylamin in 100 ml Äther wird tropfenweise mit 1, 5 g Acetylchlorid behandelt. Nach 10 h wird die Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Den Rückstand löst man in 200 ml Wasser wieder auf und versetzt mit 400 mg Lithiumaluminiumhydrid. Die entstehende Aufschlämmung wird 24 h gerührt.
Man setzt langsam Wasser zu und filtriert die entstehende Aufschlämmung. Das Filtrat wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft, wobei man 12-Äthyl-5-methyl-
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275 bis 276. C (als Hydrochlorid).
Beispiel 4 : Optische Spaltung
3, 93 g (0, 0178 Mol) racemisches 5-Methyl-10, ll-dihydro-5H-dibenzo[a, d] cyclohepten-5, 10-imin und 6, 88 g (0, 0178 Mol) (-) Di-p-toluoyl-d-weinsäure werden in 21 ml Aceton gelöst. Die Lösung wird angeimpft und nach mehreren Stunden Stehen bei Zimmertemperatur wird das krist. Salz gesammelt. Dieses Produkt wird wiederholt aus Aceton umkristallisiert, bis es konstante Drehung zeigt. Das Salz suspendiert man in kaltem Wasser, rührt mit wässeriger Natronlauge und extrahiert die Base in Äther. Der gewaschene und getrocknete Ätherextrakt wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei (-) 5-Methyl-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10- - imin als Feststoff vom Fp. 71, 5 bis 73, 5 C zurückbleibt.
Die Acetonmutterlauge aus der Anfangskristallisation des (-)-Isomeren wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.. Eine Suspension des zurückbleibenden Glases in kaltem Wasser wird mit wässeriger Natronlauge verrührt und die Base wird in Äther extrahiert. Der gewaschene und getrocknete Ätherextrakt wird eingeengt, wobei die optisch unreine (+)-Base als Feststoff zurückbleibt. Dieses Produkt (2, 27 g ; 0, 0103 Mol) und 3, 9 g (0, 0103 Mol) (+)-Di-p-toluoyl- -l-weinsäure löst man in 20 ml Aceton auf. Nach mehreren Stunden Stehenlassen bei Zimmertemperatur wird das krist. Salz abgetrennt und wiederholt aus Aceton bis zur konstanten Drehung umkristallisiert.
Das Salz wird in der oben beschriebenen Weise in die Base überführt, wobei man (+) -5-Methyl-10, ll-dihydro-5H-dibenzo La, d]cyclohepten-5, 10-imin, Fp. 72 bis 74 C, erhält.
Beispiel 5 : Spaltung von (i)-5-Methyl-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10-imin
Linksdrehendes Isomeres : Zu einer Lösung von 66, 1 g (0, 299 Mol) racemischem 5-Methyl- - 10, ll-dihydro-5H-dibenzota, d]cyclohepten-5, 10-imin in 107 ml warmem Aceton gibt man 115, 4 g (0, 299 Mol) Di-p-toluoyl-d-weinsäure, die in 163 ml Aceton gelöst sind.
Man rührt die Lösung, bis sie homogen ist, lässt sie 18 h bei 25 C stehen und kühlt dann im Gefrierschrank 4 h auf 0 C. Das sich bildende Salz wird durch Filtration abgetrennt, einmal mit kaltem Aceton gewaschen, abfiltriert und bei 50 C im Vakuumofen getrocknet, wobei 82, 97 g eines Produktes A als weisser Feststoff erhalten werden.
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Trockne im Vakuum eingeengt und der feste Rückstand B wird zur Herstellung des rechtsdrehenden Isomeren (s. unten) verwendet.
Das Salz A löst man in 3. 450 ml siedendem Aceton, filtriert, engt auf 1500 ml ein, lässt
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wobei 45, 5 g eines Produktes C als weisser Feststoff [a]589 = -131, 9. (abs. ÄtOH), Fp. 142 bis 144 C (Schaum) erhalten werden.
Das gespaltene Salz C (44, 8 g, 0, 0737 Mol) wird mit 300 ml 10%iger NaOH und 300 ml Diäthyläther behandelt, worauf die Mischung solange gerührt wird, bis der Feststoff aufgelöst ist.
Die Ätherschicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei 16, 0 g eines dünnschichtchromatographisch (Silica GF, eluiert mit
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1 : 9 Methanol : Chloroform) homogenen farblosen Öls erhalten werden. Nach Umkristallisation aus 40 ml Cyclohexan erhält man 14, 16 g (-) -5-Methyl-10, l1-dihydro-5H-dibenzo[ a, d] cyclohepten-
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Rechtsdrehendes Isomeres : Der Rückstand B aus der Herstellung des linskdrehenden Isomeren wird in die Form der freien Base umgewandelt, indem er mit 300 ml 10%iger NaOH und 300 ml
Diäthyläther gerührt wird, bis der Feststoff verschwunden ist.
Die Ätherschicht wird über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei 37, 9 g eines orangegefärbten Öls erhalten werden, das man in 61 ml warmem Aceton löst und mit einer Lösung von 69, 3 g (0, 171 Mol) Di-p-toluoyl-I-weinsäure-monohydrat in 98 ml Aceton
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68, 8 g eines Produktes D als weisser Feststoff, [a] = + 127, 10 (abs. ÄtOH), Fp. 136 bis 144 C (Schaum) erhalten werden.
Das Salz D löst man in 2900 ml siedendem Aceton, filtriert, engt auf 900 ml ein, lässt 18 h bei 25 C stehen und kühlt dann im Gefrierschrank 4 h auf 0 C. Die Fällung wird durch Filtration abgetrennt, einmal mit kaltem Aceton gewaschen, gesammelt und bei 60 C im Vakuumofen getrocknet, wobei 36, 5 g eines Produktes E als weisser Feststoff, {α}589 = +132,0 (abs.ÄtOH), Fp. 142 bis 144 C (Schaum) erhalten werden.
Das aufgespaltene Salz E (36, 5 g, 0, 0601 Mol) wird mit 300 ml 10%iger NaOH und 300 ml Diäthyläther behandelt und die Mischung wird gerührt, bis der Feststoff aufgelöst ist. Der Äther wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei 12, 6 g eines dünnschichtchromatographisch (Silica GF, eluiert mit 1 : 9 Methanol : Chloroform) homogenen farblosen Öls erhalten werden.
Durch Umkristallisation aus 25 ml Cyclohexan erhält man 11, 26 g (+)-5-Methyl-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10-imin als weissen
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= +161, 40,-5-Methyl-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imin-hydrogenmaleat Eine Lösung von 10, 05 g (0, 0454 Mol) (+)-5-Methyl-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-
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Zu einer Lösung von 2, 35 g 5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin und 1, 1 g Benzaldehyd in 100 ml Tetrahydrofuran gibt man 1 ml Essigsäure und 1, 0 g Natriumcyanoborhydrid. Die Mischung rührt man 2 Tage, filtriert und dampft das Filtrat ein. Den Rückstand schlämmt man mit 1 n wässerigem Ammoniak auf und extrahiert mit Chloroform.
Der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Äthanol um und erhält 12-Benzyl-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten- - 5, 10-imin, Fp. = 111 bis 114 C.
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