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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zum Herstellen von neuen substituierten 1-Phenyl- - 2-aminopropanolen der allgemeinen Formel
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in der R 1 Wasserstoff oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen bedeutet, n eine ganze Zahl von 0 bis 2 darstellt und im Falle R1 = H nur 0 bedeuten kann ;
R2 für Wasserstoff und R3 für Wasserstoff oder für eine m-carboxyl-oder M-alkoxycarbonyl (mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkylteil)-substituierte lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 7 C-Atomen oder im Falle R1 - (0)n S- Alkyl-S-auch für eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 6 bis 16 C-Atomen oder für eine durch Phenyl oder Phenoxy substituierte Alkylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen steht, oder R 2 und R 3 gemeinsam mit dem angrenzenden N-Atom eine 2-Oxopyrrolidinylgruppe der Formel
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worin m 0 oder 1 darstellt, bilden, sowie deren Estern und Säureadditionssalzen.
Eine bevorzugte Klasse der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen umfasst jene Derivate der allgemeinen Formel (I), in welcher R1 S- eine lineare oder verzweigte Alkylthiogruppe mit 1 bis 3 C-Atomen und R3 eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen ist, die in der w-Stellung durch eine Carboxyl- oder Carbomethoxygruppe substituiert ist.
Eine andere bevorzugte Klasse erfindungsgemäss herstellbarer Verbindungen ist diejenige, in welcher R.. SO-eine lineare oder verzweigte Alkylsulfinylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen und R3 3 eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 6 bis 14 C-Atomen oder eine lineare Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen bedeutet, die in der w-Stellung durch eine Carboxyl- oder Carbomethoxygruppe substituiert ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in Form ihrer Salze, insbesondere in Form der Hydrochloride und Sulfate, isoliert werden. Die Basen können mittels üblicher Verfahren unter Verwendung von Säuren in Salze übergeführt werden. Wenn dagegen die Verbindungen unmittelbar in Form von Salzen gewonnen werden, kann man sie auch in ihre freien Basen oder in die Salze anderer Säuren überführen.
Es handelt sich insbesondere um nicht toxische, pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze, die mit geeigneten anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Säuren wie aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Carbon- oder Sulfonsäuren, beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glycolsäure, Gluconsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Glucuronsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Brenztraubensäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Aminobenzoesäure, Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Pantothensäure, Toluolsulfonsäure, Sulfanilsäure, Cyclohexylaminosulfonsäure, Stearinsäure, Alginsäure,
ss-Hydroxypropionsäure, ss-Hydroxybuttersäure, Oxalsäure, Malonsäure, Galaktarsäure und Galakturonsäure, gebildet werden. Solche Salze lassen sich auch von natürlichen oder künstlichen Aminosäuren, beispielsweise Lysin, Glycin, Arginin, Ornithin, Asparagin, Glutamin, Alanin, Valin, Threonin, Serin, Leucin oder Cystein, ableiten.
Die meisten der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen weisen zwei Asymmetriezentren auf. Verbindungen mit einer Alkylsulfinylgruppe besitzen sogar drei Asymmetriezentren.
Von den zwei Asymmetriezentren aufweisenden erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen
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oder
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worin R1 und n die oben angegebene Bedeutung besitzen und X ein Halogen darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
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worin R2 und R3 obige Bedeutung haben, vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie einem Alkohol, Chloroform, Dioxan, Tetrachlorkohlenstoff und in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base oder eines Aminüberschusses, umsetzt und gewünschtenfalls eine w-Alkoxycarbonylalkylgruppe R3 zur w-Carboxy-alkylgruppe hydrolysiert,
eine w-Carbalkoxy-oder w-Carboxylpropylaminogruppe
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R. durch Wasserstoff ersetzt und/oder eine R.-S-Gruppe oxydiert und gegebenenfalls den erhaltenen Alkohol verestert, ein erhaltenes Amin in ein Säureadditionssalz überführt oder aus einem erhaltenen Salz die Base freisetzt und/oder Gemische von optischen Isomeren voneinander trennt.
Eine Alkylgruppe wie die Isopropylgruppe kann durch Einwirkung eines Alkalimetalles, wie Natrium oder Lithium, in einem Lösungsmittel wie Ammoniak oder durch die Einwirkung von Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators oder auch durch Einwirkung von Bleidiacetat oder Flusssäure eliminiert werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung von 1 oder 2 für n können ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit der Bedeutung von Null für n durch Oxydieren nach in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Zur Herstellung der Sulfoxyde kann man demnach Oxydationsmittel wie Jod, Brom in Wasser oder in Gegenwart von Acetationen sowie auch im Komplex mit Pyridin, Persäuren wie Peressigsäure,
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Monoperphthalsäure oder m-Chlorperbenzoesäure, N-Halosuccinimide wie das N-Bromsuccinimid, Hypochlorite wie Natriumhypochlorit, tert. Butylhypochlorit oder Isopropylhypochlorit, Perjodate wie Natriumperjodat, Wasserstoffperoxyd in Gegenwart von Essigsäureanhydrid oder auch von Vanadiumpentoxyd in tert.
Butanol, Nitrate wie Acetyl-, Ammonium- oder Ceriumnitrat, Oxyde wie Chrom-VI-Oxyd in Pyridin oder Vanadiumpentoxyd in Gegenwart von Sauerstoff oder Stickstoffpentoxyd, Peroxyde, Ozon, Sauerstoff im Singulett- oder Triplett-Zustand, Säuren wie Salpetersäure, Chromsäure oder Carosche Säure, sowie andere Mittel wie Thionylchlorid, 1-Chlorbenzotriazol,
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findet in Lösungsmitteln wie beispielsweise Wasser, Essigsäure, Chloroform, Dichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff, Methanol, tert. Butanol oder Aceton statt.
Zur Herstellung der Sulfone verwendet man als Oxydationsmittel vorzugsweise Wasserstoffperoxyd, vorzugsweise in Gegenwart von Zirconiumsalzen, Persäuren wie Peressigsäure, Monoperphthalsäure und m-Chlorperbenzoesäure, Kaliumpermanganat in saurem oder basischem Milieu, Natrium- oder Kaliumbichromat, Osmiumtetraoxyd, Selenoxyd, tert. Butylhypochlorit, Salpetersäure, Ozon, Sauerstoff, vorzugsweise in Gegenwart von Iridium oder Rhodiumsalzen, Jodbenzoldichlorid und Perjodsäure. Bei Verwendung von Persäuren zur Oxydation wird vorzugsweise ein Katalysator auf der Basis der Übergangsmetalle eingesetzt. Ferner ist auch elektrochemisches Oxydieren möglich.
Die Reaktionen finden in Lösungsmitteln wie Wasser, Essigsäure, Chloroform, Dichlormethan, Methanol, Äthanol, Isopropanol, tert. Butanol, Dioxan oder Aceton statt.
In manchen Fällen kann es vorteilhaft sein, die vorstehend erwähnten Oxydationsreaktionen auf Verbindungen der allgemeinen Formel (I) anzuwenden, in denen die gegen das verwendete Oxydationsmittel empfindlichen funktionellen Gruppen, beispielsweise die 1-Hydroxygruppe, durch Verestern zuvor geschützt worden ist.
Im folgenden wird das erfindungsgemässe Verfahren durch Ausführungsbeispiele näher erläutert :
Beispiel 1 : 1- (4-Isopropylthiophenyl)-2- [1- (2-oxopyrrolidinyl)]-1-propanol : (Tabelle I, Nr. 5) a) 2-Methyl-3- (4-isopropyl thiophenyl) -oxiran :
Zu einer aus 28, 5 g 2-Brom-1- (4-isopropylthiophenyl) -1-propanon, 350 ml Äthanol und 125 ml Äthoxyäthanol bestehenden Lösung werden bei-25 C nach und nach unter Rühren 3, 83 g NaBH in 25 ml Wasser hinzugefügt. Nach der Zugabe lässt man die Temperatur der Mischung langsam auf Umgebungstemperatur ansteigen, und es wird das Rühren noch während 1, 5 h fortgesetzt.
Anschliessend wird tropfenweise eine Lösung von 3, 8 g KOH in 40 ml Wasser hinzugefügt, und es wird während weiterer 30 min gerührt. Das Reaktionsmilieu wird mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird abgetrennt, getrocknet und filtriert. Anschliessend wird das Lösungsmittel durch Destillation im Vakuum entfernt. Man erhält auf diese Weise 23, 6 g eines Öles, das unter Vakuum rektifiziert wird. Man erhält 19, 2 g des Produktes, was einer Aus-
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Stickstoff 17 h auf 120 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das erhaltene Öl durch die Zugabe von Petroläther verfestigt. Der Feststoff wird filtriert, mit einem Minimum an Petroläther gewaschen, getrocknet und in Diäthyläther umkristallisiert.
Man erhält auf diese Weise 4, 68 g des Produktes (Ausbeute 45%) mit einem Schmelzpunkt von 115 bis 116 C. Die Strukturübereinstimmung wird durch Massenspektrometrie und MNR-Spektrometrie überprüft (Threo-Konfiguration).
Elementaranalyse : berechnet : C 65, 49% H 7, 90% N 4, 77% gefunden : C 65, 45% H 7, 80% N 4, 70%.
Beispiel 2 1-(4-Isopropylsulfonylphenyl)-2-[1-(2-oxopyrrolidinyl)]-1-propanol: (Tabelle, Nr. 7)
Eine 2, 93 g 1- (4-Isopropylthiophenyl)-2- [1- (2-oxopyrrolidinyl) l-l-propanol, 6, 6 ml Essigsäure und 6, 5 ml 30%iges H O2 umfassende Lösung wird langsam auf 85 bis 90 C erhitzt und 2 h auf dieser Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen wird nach und nach eine Lösung von 6 g Ma : S O : in 15 ml Wasser hinzugegeben. Anschliessend wird mit 50 ml Wasser verdünnt. Der Rück-
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stand wird mit Chloroform extrahiert, die organische Phase über MgSO getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird durch Zugabe von Petroläther verfestigt und in einer Mischung von Äther und Methanol umkristallisiert.
Man erhält so 1, 95 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 170, 5 C. Das MNR-Spektrum bestätigt die Threo-Konfiguration.
Elementaranalyse : berechnet : C 59, 05% H 7, 12% N 4, 30% gefunden : C 58, 95% H 7, 15% N 4, 10%.
Beispiel 3 : l- (4-Isopropylsulfinylphenyl)-2-n-octylaminopropanol : (Tabelle Nr. 4)
Zu 14 g 1- (4-Isopropylthiophenyl) -2-n-octylaminopropanol, gelöst in 250 ml Chloroform, werden nach und nach 6, 4 g m-Chlorperbenzoesäure hinzugefügt. Die Mischung wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt, anschliessend mit einer gesättigten wässerigen Lösung von NaHCOs gewaschen und unter Vakuum eingedampft.
Der erhaltene Rückstand wird mit 50 ml Äther behandelt und filtriert.
Die organische Phase wird über MgSO getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird über Nacht im Vakuum getrocknet und dann wieder in wasserfreiem Äther gelöst. Das Chlorhydrat wird durch Hindurchleiten von gasförmigem trockenem Chlorwasserstoff erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Äther erhält man 8, 4 g des Produktes.
Die Ausbeute beträgt 60%, der Schmelzpunkt 167 bis 169 C.
Elementaranalyse : berechnet : C 61, 59% H 9, 30% N 3, 59% gefunden : C 61, 28% H 9, 05% N 3, 45%.
Beispiel 4 1-(4-Isopropylthiophenyl)-2-[3-(carboxy)propylamino]-1-propanol: (Tabelle Nr. 18)
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Mischung wird 1 h lang auf 80 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in einer Mischung aus Methanol und Äther auskristallisiert. Es werden 4, 5 g des Produktes (Ausbeute 68%) mit einem Schmelzpunkt von 197, 5 C erhalten.
Elementaranalyse : berechnet : C 55, 24% H 7, 53% N 4, 03% gefunden : C 55, 35% H 7, 50% N 3, 80%.
Beispiel 5 : 1- (4-Isopropylthiophenyl)-2- [1- (2-oxopyrrolidinyl)]-1-propanol (Erythro) : (Tabelle Nr. 19)
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Zugabe einer 10n-Lösung NaOH auf 13 gebracht. Danach wird 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt, das Methanol verdampft, die Lösung mit Chloroform extrahiert, die organische Phase über MgSO getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Das in Petroläther verfestigte Produkt wird mit Äther umkristallisiert. Man gewinnt 1, 3 g des Produktes (Ausbeute 27%) mit einem Schmelzpunkt von 800C.
Die Struktur und die Erythrokonfiguration wurden durch MNR- und Massenspektrometrie festgestellt.
Elementaranalyse : berechnet : C 65, 49% H 7, 90% N 4, 77% gefunden : C 65, 15% H 7, 70% N 4, 75%.
Beispiel 6 : l- (4-Mercaptophenyl)-2-n-octylamino-l-propanol : (Tabelle Nr. 34)
Zu einer 5, 25 g Lithium in 1000 ml flüssigem Ammoniak und 500 ml Tetrahydrofuran enthal-
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noch etwa 15 min fortgesetzt. Danach werden in kleinen Mengen 16 g NH,, Cl hinzugefügt. Das Ammoniak wird dann im Wasserbad langsam verdampft. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt.
Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert und in Methanol umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise 12 g 1- (4-Mercaptophenyl)-2-n-octylamino-1-propanol (Ausbeute 82, 1%, Schmelzpunkt 110 bis L12 C.
Elementaranalyse : berechnet : C 69, 10% H 9, 90% N 4, 74% gefunden : C 69, 40% H 10, 10% N 4, 60%
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können in Form ihrer Salze oder Ester vorLiegen. Spezielle Ester genügen den folgenden Formeln :
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Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen besitzen, obwohl sie eine geringe Toxizität aufweisen, allgemein eine Wirkung auf das kardiovasculäre System, insbesondere eine krampflösende, blutdrucksenkende, peripher vasodilatatorische, die Herzmuskulatur vor Sauerstoffmangel schützen- de, das Blutfett senkende,
Lipide und Lipoproteine normalisierende und die Agglutination der Blutplättchen hemmende Wirkung. Sie können daher insbesondere für die Behandlung von Erkrankungen des kardiovasculären Systems Anwendung finden, unabhängig davon, ob diese Erkrankungen mit einer Arteriosklerose zusammenhängen oder nicht. Ausserdem können sie sich als Mittel mit einer den Cerebral-Metabolismus stimulierenden oder mit tranquilisierender Wirkung erweisen.
Die Wirkung auf das Verhalten wurde unter Verwendung einer Methode untersucht, die von der Methode von S. Irwin (Gordon Res. Conf. on Medicinal Chem., 133,1959) abgeleitet wurde. Die Substanzen, die in einem l% igen Mucilagium von Tragantgummi suspendiert waren, wurden mittels einer Magensonde an aus jeweils fünf männlichen Mäusen bestehende Gruppen verabreicht (Stamm CD1, Charles River, 18 h nüchtern). Wenn es die verfügbare Menge der Substanzen erlaubt, betrugen die Dosen 3000,1000 und 300 mg/kg. In dem Fall, dass die letztgenannte Dosis aktiv ist, wird die Wirkung der Droge mit Dosen von 100,30, 10 und eventuell 3 mg/kg untersucht.
Das Verhalten wird jeweils 2,4, 6 und 24 h nach der Verabreichung untersucht. Die Beobachtung wird fortgesetzt, wenn die Symptome fortbestanden. Die Sterblichkeit wurde während 14 Tagen nach der Behandlung registriert. Die Letaldosis DL 50 wurde nach der Methode von Lichtfield und Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther., 96,99, 1949) ermittelt und in mg/kg ausgedrückt.
Die erhaltenen Resultate bezüglich der Wirkung auf das Verhalten ergeben die minimale Wirkdosis (dose minimale active DMA) und die beobachteten Symptome. Die DL 50 ist mit ihren Sicherheitsgrenzen (limites de confiance p = 0, 95) angegeben. Unter diesen Bedingungen wurde eine beträchtliche Wirksamkeit insbesondere für die Verbindungen 4,10 und 18 beobachtet.
Die blutdrucksenkende Wirkung wurde mit oraler Verabreichung bei spontan unter Hochdruck gesetzten, nicht anästhesierten Ratten gemessen, deren systolischer arterieller Druck in Höhe der Arterie coccygica mediana mittels einer plethysmographischen Methode gemessen wurde (J. Roba, G. Lambelin, A. F. De Schaepdryver, Arch. int. Pharmacodyn, 200,182, 1972). Der arterielle Druck wurde alle 30 min während 2 h vor und 3 h nach der Verabreichung von 60 mg/kg des geprüften Produktes oder eines Placebo (Mucilagium mit 1% Tragantgummi) gemessen. Es wurden nur Ratten mit einem systolischen Druck zwischen 240 und 293 mbar benutzt. Es wurden zwei Ratten pro Produkt verwendet. Die Produkte wurden ohne Wissen der die Messung durchführenden Personen verabreicht.
Die blutdrucksenkende Wirkung wird mittels eines Punktsystems, gefolgt von einem Index, bewertet.
Das Punktsystem ist wie folgt.
0 : Reduktion von weniger als 13 mbar + : Reduktion von 13 bis 27 mbar ++ : Reduktion von 27 bis 40 mbar +++ : Reduktion von 40 bis 67 mbar ++++ : Reduktion von mehr als 67 mbar
Der Index wird berechnet, indem die Differenz des systolischen Druckes, die bei den Messungen im Abstand von 30 min nach der Behandlung eintritt, mit einem Koeffizienten von 1 bis 6 multipliziert wird, der den Zeiten von 30 bis 180 min zugeordnet ist.
Unter den Testbedingungen wird Alpha-Methyldopa bei einer Dosis von 100 mg/kg mit +++
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sondere für die Produkte 4 und 5 festgestellt.
Die periphere vasodilatatorische Wirkung der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen wurde in Höhe der Femorarterie beim anästhetisierten Hund gemessen. Zu diesem Zweck wird durch die Femorarterie, deren Parallelarterien abgebunden worden waren, aus der Aorta abgezogenes Blut mit konstanter Vormenge hindurchgeleitet. Der in der Höhe der Femorarterie gemessene Per-
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fusionsdruck variiert demnach als Funktion des durchströmten Gebietes. Die geprüften Produkte und die entsprechenden Lösungsmittel wurden mit einer Dosis von 30 mg/kg unmittelbar in den Kreislauf injiziert. Wenn der Fluss des Blutes konstant gehalten wird, äussert sich eine Gefässerweiterung in einer Verminderung des Perfusionsdruckes.
Diese wird mit der Wirkung von Papaverin verglichen, das als Bezugsprodukt benutzt und jeweils für eine Gruppe von vier Produkten einmal injiziert wird. In interessierenden Fällen wurden die Produkte in andern Dosierungen unter den gleichen Bedingungen geprüft. Die vasadilatatorische Wirkung wurde wie folgt bewertet :
0 : keine Wirkung (Reduktion von weniger als 13 mbar + : 1/3 der Wirkung von Papaverin ++ : 2/3 der Wirkung von Papaverin +++ : gleiche Wirkung wie Papaverin ++++ : stärkere Wirkung wie Papaverin
Von den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen haben insbesondere die Verbindungen 3,4 und 15 eine periphere vasodilatatorische Wirkung gezeigt, welche ebenso gross ist wie oder sogar grösser ist als diejenige von Papaverin.
Die krampflösende Wirkung der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen wurde an Hand der Kontraktionen des Ileum des Meerschweinchens geprüft, die durch Histamin und Acetylcholin hervorgerufen wurden. Diese Versuche erlauben es, die Wirkung der Produkte als Antihistaminikum, Anticholinergikum oder musculotropes Antispasmodikum aufzuzeigen. Die Reaktion auf das Kontraktionsmittel, das in einer unter der Maximaldosis liegenden Menge angewendet wurde, wird jeweils 5 min vor und nach der Injektion von steigenden Dosen der geprüften Produkte (10-7 M bis 10-" M) wiederholt. Man berechnet den Prozentsatz der Verhinderung unter dem Einfluss der geprüften Produkte und man bestimmt graphisch für jeden Versuch die theoretische Konzentration, die eine 50%ige Verhinderung ergibt.
Diese Werte werden als - log CI50 (M) ausgedrückt. Bei diesem Versuch haben sich insbesondere die Verbindungen 3 und 4 als wirksam erwiesen.
Die eine Agglutination der Blutplättchen hindernde Wirkung wurde nach der von G. V. R. Born und M. J. Cross beschriebenen Methode untersucht (J. Physiol. 168,178-195, 1973). Ein an Blutplättchen reiches Plasma wird vor dem Einbringen eines Agglutination auslösenden Mittels für die Dauer von 4 min vorbehandelt. Die leichten Variationen werden während einer Zeit von 10 min
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gen 3,4, 10 und 11 eine solche Wirkung haben.
Zur Untersuchung einer die Lipolyse hindernden Wirkung wird nüchternen Ratten epididymes Fett entnommen. Bruchteile des Fettgewebes ( 150 mg) werden in einen Krebs-Ringer-Tampon eingebracht, der 3% Albumine von Rinderserum und die zu untersuchende Substanz enthält. Nach einer Inkubationszeit von 30 min bei 37 C wird eine Anfangsprobe entnommen. Zum Einleiten der Lipolyse wird Norepinephrin benutzt. Der Gehalt an freien Aminosäuren wird 20 min nach der Inkubation gemessen (W. G. Duncombe, Clin. Chim. Acta, 8,122, 1964). Bei dieser Prüfung haben sich insbesondere die Verbindungen 3,4, 6 und 10 als wirksam erwiesen.
Zur Untersuchung der Hemmung der Biosynthese von Cholesterin wurde ein homogenisiertes ungepuffertes Produkt aus Rattenleber mit geeigneten Cofaktoren angereichert. Gleiche Anteile dieses Produktes werden 60 min vor der Weiterverarbeitung mit 1-1" C-Acetat und der zu untersuchenden Jerbindung versehen. Nach einer Verseifung des Präparats werden die Sterine mit Petroläther extrahiert und es wird der trockene Rückstand mittels Digitonin in einer Alkohol-Aceton-Lösung ausge- 'ällt. Der Gehalt an C"* in dem in Pyridin gelösten Niederschlag wird durch eine Scintillationszählung nach der von N. Bucher beschriebenen Methode gemessen (J. Biol. Chem. 222,1-15, 1956).
Jnter diesen Bedingungen haben insbesondere die Verbindungen 1, 10 und 12 eine beachtliche Aktivität gezeigt.
Es wurde untersucht, inwieweit die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen das Ein- rangen von Bioaminen durch Synaptosome hemmen. Zu diesem Zweck wurden die Synaptosome von
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Rattenhirnen nach teilweisem Zellenaufschluss in einem Saccharose-Gradienten isoliert (R. G. Gray und V. P. Whittaker, J. Anat., 92,79, 1962). Das Einfangen von 5-HT (Serotonin) findet in folgender Weise statt :
Man lässt auf die prüfende Verbindung Synaptosome 5 min lang einwirken. Das Präparat wird dann 5 min bei 370C in Gegenwart von C14-5HT inkubiert und anschliessend mittels eines feinporigen Filters filtriert. Die Filter werden mit geeister Pufferlösung gewaschen. Die Radioaktivität der Filter wird mittels einer Sczintillationszählung festgestellt.
Der Erfolg besteht in der Differenz zwischen den bei 37 und bei 0 C gemessenen Radioaktivitäten. Bei dieser Prüfung haben sich insbesondere die Verbindungen 3,4, 10 und 11 als wirksam erwiesen.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können in Verbindung mit verschiedenen pharmazeutischen Trägerstoffen verabreicht werden, u. zw. auf oralem, parenteralem oder rektalem Weg. Für die orale Verabreichung werden Dragees, Granulate, Tabletten, Kapseln, Komprimetten und Kapseln mit gesteuerter Freigabe der Wirkstoffe, Sublingual-Tabletten, Lösungen, Sirups und Emulsionen verwendet werden, welche die in der galenischen Pharmazeutik bekannten Zusätze und Trägerstoffe enthalten. Für die parenterale Verabreichung wird steriles Wasser oder ein Öl verwendet, wie beispielsweise Erdnussöl oder Äthyloleat. Für die rektale Verabreichung werden Suppositorien oder Rektalkapseln verwendet.
Die aktiven Verbindungen können allein oder in Kombination mit andern aktiven Produkten verwendet werden, die eine gleichartige oder verschiedene Wirkung haben.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können in verschiedenen Formen verwendet werden.
In Abhängigkeit von dem jeweiligen Fall, der Art der Verabreichung, der Art der gewünschten Wirkung und der jeweils verwendeten Verbindung werden die erfindungsgemäss herstellbaren 1-Phenyl-l-propanol-derivate in Tagesdosen von 50 bis 300 mg verabreicht. Bei intravenöser Injektion werden diese Derivate in Tagesdosen von 1 bis 20 mg gegeben.
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The invention relates to a process for the preparation of new substituted 1-phenyl- - 2-aminopropanols of the general formula
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in which R 1 denotes hydrogen or a linear or branched alkyl group with 1 to 3 C atoms, n represents an integer from 0 to 2 and in the case R1 = H can only mean 0;
R2 for hydrogen and R3 for hydrogen or for an m-carboxyl or M-alkoxycarbonyl (with 1 to 3 C atoms in the alkyl part) -substituted linear or branched alkyl group with 1 to 7 C atoms or in the case R1 - (0) n S-alkyl-S also stands for a linear or branched alkyl group with 6 to 16 carbon atoms or for an alkyl group with 2 to 4 carbon atoms substituted by phenyl or phenoxy, or R 2 and R 3 together with the adjacent N -Atom a 2-oxopyrrolidinyl group of the formula
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wherein m represents 0 or 1, and their esters and acid addition salts.
A preferred class of the compounds which can be prepared according to the invention comprises those derivatives of the general formula (I) in which R1 S- is a linear or branched alkylthio group having 1 to 3 C atoms and R3 is a linear or branched alkyl group having 1 to 3 C atoms, which is substituted in the w-position by a carboxyl or carbomethoxy group.
Another preferred class of compounds which can be prepared according to the invention is that in which R.sup.SO - is a linear or branched alkylsulfinyl group having 1 to 3 carbon atoms and R3 3 is a linear or branched alkyl group having 6 to 14 carbon atoms or a linear alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, which is substituted in the w-position by a carboxyl or carbomethoxy group.
The compounds of the general formula (I) can be isolated in the form of their salts, in particular in the form of the hydrochlorides and sulfates. The bases can be converted into salts by customary methods using acids. If, on the other hand, the compounds are obtained directly in the form of salts, they can also be converted into their free bases or into the salts of other acids.
These are, in particular, non-toxic, pharmaceutically acceptable acid addition salts which are mixed with suitable inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or with suitable organic acids such as aliphatic, cycloaliphatic, aromatic, araliphatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, for example formic acid, acetic acid, propionic acid , Succinic acid, glycolic acid, gluconic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, glucuronic acid, maleic acid, fumaric acid, pyruvic acid, aspartic acid, glutamic acid, benzoic acid, aminobenzoic acid, hydroxybenzoic acid, salicylic acid, phenic acid sulfonic acid, mandelic acid, acid sulfonic acid, mandelic acid acid, mandelic acid, acidic acid acid, mandelic acid, acidic acid acid, mandelic acid, acidic acid acid, mandelic acid, acidic acid, acidic acid, acidic acid, acidic acid, acidic acid, acidic acid acid, , Sulfanilic acid, cyclohexylaminosulfonic acid, stearic acid, alginic acid,
ss-hydroxypropionic acid, ss-hydroxybutyric acid, oxalic acid, malonic acid, galactaric acid and galacturonic acid. Such salts can also be derived from natural or artificial amino acids, for example lysine, glycine, arginine, ornithine, asparagine, glutamine, alanine, valine, threonine, serine, leucine or cysteine.
Most of the connections that can be produced according to the invention have two centers of asymmetry. Compounds with an alkylsulfinyl group even have three centers of asymmetry.
Of the compounds which can be produced according to the invention and which have two centers of asymmetry
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wherein R1 and n have the meaning given above and X represents a halogen, with an amine of the general formula
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in which R2 and R3 have the above meaning, preferably in a solvent such as an alcohol, chloroform, dioxane, carbon tetrachloride and in the presence of an inorganic or organic base or an excess of amine, and if desired hydrolyzing a w-alkoxycarbonylalkyl group R3 to the w-carboxyalkyl group,
a w-carbalkoxy or w-carboxyl propylamino group
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R. is replaced by hydrogen and / or an R.-S group is oxidized and, if appropriate, the alcohol obtained is esterified, an amine obtained is converted into an acid addition salt or the base is released from a salt obtained and / or mixtures of optical isomers are separated from one another.
An alkyl group such as the isopropyl group can be eliminated by the action of an alkali metal such as sodium or lithium in a solvent such as ammonia or by the action of hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst or by the action of lead diacetate or hydrofluoric acid.
The compounds of the general formula (I) with the meaning of 1 or 2 for n can be prepared starting from compounds of the general formula (II) with the meaning of zero for n by oxidation by methods described in the literature.
To prepare the sulfoxides, it is therefore possible to use oxidizing agents such as iodine, bromine in water or in the presence of acetations, and also in a complex with pyridine, peracids such as peracetic acid,
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Monoperphthalic acid or m-chloroperbenzoic acid, N-halosuccinimides such as N-bromosuccinimide, hypochlorites such as sodium hypochlorite, tert. Butyl hypochlorite or isopropyl hypochlorite, periodates such as sodium periodate, hydrogen peroxide in the presence of acetic anhydride or vanadium pentoxide in tert.
Butanol, nitrates such as acetyl, ammonium or cerium nitrate, oxides such as chromium VI oxide in pyridine or vanadium pentoxide in the presence of oxygen or nitrogen pentoxide, peroxides, ozone, oxygen in the singlet or triplet state, acids such as nitric acid, chromic acid or Carosche Acid, as well as other agents such as thionyl chloride, 1-chlorobenzotriazole,
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found in solvents such as water, acetic acid, chloroform, dichloromethane, carbon tetrachloride, methanol, tert. Butanol or acetone instead.
To produce the sulfones, the oxidizing agent used is preferably hydrogen peroxide, preferably in the presence of zirconium salts, peracids such as peracetic acid, monoperphthalic acid and m-chloroperbenzoic acid, potassium permanganate in an acidic or basic medium, sodium or potassium bichromate, osmium tetraoxide, selenium oxide, tert. Butyl hypochlorite, nitric acid, ozone, oxygen, preferably in the presence of iridium or rhodium salts, iodobenzene dichloride and periodic acid. If peracids are used for the oxidation, a catalyst based on the transition metals is preferably used. Electrochemical oxidation is also possible.
The reactions take place in solvents such as water, acetic acid, chloroform, dichloromethane, methanol, ethanol, isopropanol, tert. Butanol, dioxane or acetone instead.
In some cases it may be advantageous to apply the above-mentioned oxidation reactions to compounds of the general formula (I) in which the functional groups sensitive to the oxidizing agent used, for example the 1-hydroxy group, have been protected beforehand by esterification.
The method according to the invention is explained in more detail below by means of exemplary embodiments:
Example 1: 1- (4-isopropylthiophenyl) -2- [1- (2-oxopyrrolidinyl)] - 1-propanol: (Table I, No. 5) a) 2-methyl-3- (4-isopropylthiophenyl) - oxirane:
To a solution consisting of 28.5 g of 2-bromo-1- (4-isopropylthiophenyl) -1-propanone, 350 ml of ethanol and 125 ml of ethoxyethanol are gradually added at -25 ° C. with 3.83 g of NaBH in 25 ml Water added. After the addition, the temperature of the mixture is allowed to slowly rise to ambient temperature and stirring is continued for 1.5 hours.
A solution of 3.8 g of KOH in 40 ml of water is then added dropwise and the mixture is stirred for a further 30 min. The reaction medium is diluted with water and extracted with chloroform. The chloroform phase is separated off, dried and filtered. The solvent is then removed by distillation in vacuo. This gives 23.6 g of an oil which is rectified under vacuum. 19.2 g of the product are obtained, which is an
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Nitrogen heated to 120 C for 17 h. After cooling, the oil obtained is solidified by adding petroleum ether. The solid is filtered, washed with a minimum of petroleum ether, dried and recrystallized in diethyl ether.
4.68 g of the product (yield 45%) with a melting point of 115 to 116 C. are obtained in this way. The structural agreement is checked by mass spectrometry and MNR spectrometry (threo configuration).
Elemental analysis: calculated: C 65, 49% H 7, 90% N 4, 77% found: C 65, 45% H 7, 80% N 4, 70%.
Example 2 1- (4-isopropylsulfonylphenyl) -2- [1- (2-oxopyrrolidinyl)] - 1-propanol: (Table, No. 7)
A solution comprising 2.93 g of 1- (4-isopropylthiophenyl) -2- [1- (2-oxopyrrolidinyl) ll-propanol, 6.6 ml of acetic acid and 6.5 ml of 30% H 2 O 2 is slowly increased to 85-90 C heated and kept at this temperature for 2 h. After cooling, a solution of 6 g Ma: S O: in 15 ml water is gradually added. Then it is diluted with 50 ml of water. The back
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Stand is extracted with chloroform, the organic phase dried over MgSO 4, filtered and evaporated. The oily residue obtained is solidified by adding petroleum ether and recrystallized in a mixture of ether and methanol.
1.95 g of the product with a melting point of 170.5 C. are thus obtained. The MNR spectrum confirms the threo configuration.
Elemental analysis: calculated: C 59.05% H 7, 12% N 4, 30% found: C 58, 95% H 7, 15% N 4, 10%.
Example 3: 1- (4-isopropylsulfinylphenyl) -2-n-octylaminopropanol: (Table No. 4)
6.4 g of m-chloroperbenzoic acid are gradually added to 14 g of 1- (4-isopropylthiophenyl) -2-n-octylaminopropanol, dissolved in 250 ml of chloroform. The mixture is stirred overnight at ambient temperature, then washed with a saturated aqueous solution of NaHCOs and evaporated in vacuo.
The residue obtained is treated with 50 ml of ether and filtered.
The organic phase is dried over MgSO 4, filtered and evaporated. The oily residue is dried in a vacuum overnight and then redissolved in anhydrous ether. The chlorohydrate is obtained by passing gaseous dry hydrogen chloride through it. After recrystallization from a mixture of methanol and ether, 8.4 g of the product are obtained.
The yield is 60%, the melting point 167 to 169 C.
Elemental analysis: calculated: C 61, 59% H 9, 30% N 3, 59% found: C 61, 28% H 9, 05% N 3, 45%.
Example 4 1- (4-Isopropylthiophenyl) -2- [3- (carboxy) propylamino] -1-propanol: (Table No. 18)
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Mixture is heated to 80 C for 1 h. After cooling, the solvent is removed in vacuo. The residue is crystallized out in a mixture of methanol and ether. 4.5 g of the product (yield 68%) with a melting point of 197.5 ° C. are obtained.
Elemental analysis: calculated: C 55, 24% H 7, 53% N 4, 03% found: C 55, 35% H 7, 50% N 3, 80%.
Example 5: 1- (4-isopropylthiophenyl) -2- [1- (2-oxopyrrolidinyl)] - 1-propanol (erythro): (Table No. 19)
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Addition of a 10n solution of NaOH brought to 13. The mixture is then stirred at ambient temperature for 1 h, the methanol is evaporated off, the solution is extracted with chloroform, the organic phase is dried over MgSO 4 and the solvent is evaporated off. The product solidified in petroleum ether is recrystallized with ether. 1.3 g of the product (yield 27%) with a melting point of 800 ° C. are obtained.
The structure and erythro configuration were determined by MNR and mass spectrometry.
Elemental analysis: calculated: C 65, 49% H 7, 90% N 4, 77% found: C 65, 15% H 7, 70% N 4, 75%.
Example 6: 1- (4-mercaptophenyl) -2-n-octylamino-1-propanol: (Table No. 34)
To a 5.25 g of lithium in 1000 ml of liquid ammonia and 500 ml of tetrahydrofuran
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continued for about 15 minutes. Then 16 g NH ,, Cl are added in small amounts. The ammonia is then slowly evaporated in a water bath. The residue is diluted with water.
The solid obtained is filtered off and recrystallized in methanol. This gives 12 g of 1- (4-mercaptophenyl) -2-n-octylamino-1-propanol (yield 82.1%, melting point 110 to L12 C).
Elemental analysis: calculated: C 69, 10% H 9, 90% N 4, 74% found: C 69, 40% H 10, 10% N 4, 60%
The compounds which can be prepared according to the invention can be in the form of their salts or esters. Special esters meet the following formulas:
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The compounds which can be prepared according to the invention, although they have a low toxicity, generally have an effect on the cardiovascular system, in particular an antispasmodic, hypotensive, peripheral vasodilatory, protecting the heart muscles against oxygen deficiency, reducing the blood lipid,
Normalizing lipids and lipoproteins and inhibiting the agglutination of platelets. They can therefore be used in particular for the treatment of diseases of the cardiovascular system, regardless of whether these diseases are related to arteriosclerosis or not. In addition, they can prove to be agents with a cerebral metabolism stimulating or with a tranquilizing effect.
The effect on behavior was examined using a method derived from the method of S. Irwin (Gordon Res. Conf. On Medicinal Chem., 133, 1959). The substances suspended in a 1% mucilagium of tragacanth were administered by gastric tube to groups of five male mice each (strain CD1, Charles River, 18 h fasting). If the available amount of substances allows, the doses were 3000, 1000 and 300 mg / kg. In the event that the latter dose is active, the effect of the drug at doses of 100, 30, 10 and possibly 3 mg / kg will be examined.
Behavior is examined 2.4, 6 and 24 h after administration. The observation will continue if the symptoms persist. Mortality was recorded 14 days after treatment. The lethal dose DL 50 was determined using the Lichtfield and Wilcoxon method (J. Pharmacol. Exp. Ther., 96.99, 1949) and expressed in mg / kg.
The results obtained with regard to the effect on behavior give the minimal effective dose (dose minimal active DMA) and the observed symptoms. The DL 50 is specified with its safety limits (limites de confiance p = 0.95). Considerable activity was observed under these conditions, particularly for compounds 4, 10 and 18.
The hypotensive effect was measured with oral administration in spontaneously pressurized, non-anesthetized rats whose systolic arterial pressure at the level of the median coccygic artery was measured using a plethysmographic method (J. Roba, G. Lambelin, AF De Schaepdryver, Arch. Int Pharmacodyn, 200, 182, 1972). Arterial pressure was measured every 30 minutes for 2 hours before and 3 hours after the administration of 60 mg / kg of the tested product or a placebo (Mucilagium with 1% tragacanth). Only rats with a systolic pressure between 240 and 293 mbar were used. Two rats were used per product. The products were administered without the knowledge of the person performing the measurement.
The hypotensive effect is assessed using a point system followed by an index.
The point system is as follows.
0: Reduction of less than 13 mbar +: Reduction of 13 to 27 mbar ++: Reduction of 27 to 40 mbar +++: Reduction of 40 to 67 mbar ++++: Reduction of more than 67 mbar
The index is calculated by multiplying the difference in systolic pressure that occurs in the measurements 30 minutes after the treatment by a coefficient from 1 to 6, which is assigned to the times from 30 to 180 minutes.
Under the test conditions, Alpha-Methyldopa at a dose of 100 mg / kg with +++
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found especially for products 4 and 5.
The peripheral vasodilatory effect of the compounds that can be produced according to the invention was measured at the level of the femoral artery in the anesthetized dog. For this purpose, blood drawn from the aorta is passed through the femoral artery, the parallel arteries of which have been ligated, with a constant amount. The person measured at the level of the femoral artery
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fusion pressure therefore varies as a function of the area flowed through. The tested products and the corresponding solvents were injected directly into the circuit at a dose of 30 mg / kg. If the flow of blood is kept constant, a dilation of the vessels manifests itself in a reduction in the perfusion pressure.
This is compared to the effects of papaverine, which is used as a reference product and is injected once for a group of four products. In cases of interest, the products were tested in different doses under the same conditions. The vasadilatory effect was assessed as follows:
0: no effect (reduction of less than 13 mbar +: 1/3 of the effect of papaverine ++: 2/3 of the effect of papaverine +++: same effect as papaverine ++++: stronger effect than papaverine
Of the compounds which can be prepared according to the invention, in particular the compounds 3, 4 and 15 have shown a peripheral vasodilatory effect which is as great as or even greater than that of papaverine.
The antispasmodic effect of the compounds which can be prepared according to the invention was tested on the basis of the contractions of the guinea pig ileum, which were caused by histamine and acetylcholine. These tests make it possible to demonstrate the effect of the products as an antihistamine, anticholinergic or musculotropic antispasmodic. The reaction to the contraction agent used in an amount below the maximum dose is repeated 5 min before and after the injection of increasing doses of the tested products (10-7 M to 10- "M). The percentage of the Prevention under the influence of the tested products and one determines graphically for each test the theoretical concentration which results in a 50% prevention.
These values are expressed as - log CI50 (M). In this experiment, compounds 3 and 4 in particular have proven to be effective.
The effect of preventing platelet agglutination was investigated by the method described by G.V.R. Born and M.J. Cross (J. Physiol. 168, 178-195, 1973). A plasma rich in platelets is pretreated for 4 minutes before introducing an agent that triggers agglutination. The slight variations are over a period of 10 min
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gene 3,4, 10 and 11 have such an effect.
Epididymic fat is taken from fasting rats to investigate an effect preventing lipolysis. Fractions of the adipose tissue (150 mg) are placed in a Krebs-Ringer tampon which contains 3% albumins from bovine serum and the substance to be examined. After an incubation period of 30 min at 37 C, an initial sample is taken. Norepinephrine is used to initiate lipolysis. The free amino acid content is measured 20 min after the incubation (W. G. Duncombe, Clin. Chim. Acta, 8,122, 1964). In this test, compounds 3, 4, 6 and 10 in particular have proven to be effective.
To investigate the inhibition of cholesterol biosynthesis, a homogenized unbuffered product from rat liver was enriched with suitable cofactors. Equal parts of this product are treated with 1-1 "C-acetate and the jerbinding to be investigated 60 minutes before further processing. After saponification of the preparation, the sterols are extracted with petroleum ether and the dry residue is digitized in an alcohol-acetone solution. The content of C "* in the precipitate dissolved in pyridine is measured by scintillation counting according to the method described by N. Bucher (J. Biol. Chem. 222, 1-15, 1956).
Under these conditions, compounds 1, 10 and 12 in particular have shown considerable activity.
The extent to which the compounds which can be prepared according to the invention inhibit the penetration of bioamines by synaptosomes was investigated. For this purpose the synaptosomes of
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Rat brains isolated after partial cell disruption in a sucrose gradient (R.G. Gray and V.P. Whittaker, J. Anat., 92.79, 1962). 5-HT (serotonin) is captured as follows:
The test compound is allowed to act on synaptosomes for 5 minutes. The preparation is then incubated for 5 min at 370C in the presence of C14-5HT and then filtered using a fine-pored filter. The filters are washed with iced buffer solution. The radioactivity of the filters is determined by means of a scintillation counting.
The success lies in the difference between the radioactivities measured at 37 and at 0 C. In this test, compounds 3, 4, 10 and 11 in particular have proven to be effective.
The compounds which can be prepared according to the invention can be administered in conjunction with various pharmaceutical carriers, including: orally, parenterally or rectally. For oral administration, coated tablets, granules, tablets, capsules, compresses and capsules with controlled release of the active ingredients, sublingual tablets, solutions, syrups and emulsions are used which contain the additives and carriers known in pharmaceutical pharmaceuticals. Sterile water or an oil, such as peanut oil or ethyl oleate, is used for parenteral administration. Suppositories or rectal capsules are used for rectal administration.
The active compounds can be used alone or in combination with other active products that have a similar or different effect.
The compounds that can be produced according to the invention can be used in various forms.
Depending on the particular case, the type of administration, the type of effect desired and the particular compound used, the 1-phenyl-1-propanol derivatives which can be prepared according to the invention are administered in daily doses of 50 to 300 mg. With intravenous injection, these derivatives are given in daily doses of 1 to 20 mg.