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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Phthalazin-4-ylessigsäuren, die die Eigenschaft besitzen, das Enzym Aldosereduktase in vivo zu hemmen.
Das Enzym Aldosereduktase ist verantwortlich für die katalytische Umwandlung von Aldosen, z. B. Glucose und Galactose, in die entsprechenden Alditole, z. B. Sorbitol bzw. Galactitol. Alditole durchdringen Zellmembranen schlecht und neigen, einmal gebildet, dazu, nur durch einen weiteren Stoffwechselvorgang entfernt zu werden. Alditole neigen daher dazu, sich in Zellen anzusammeln, wo sie gebildet werden, wodurch der interne osmotische Druck ansteigt, was seinerseits ausreichen kann, um die Funktion der Zellen selbst vollständig oder teilweise zu behindern. Erhöhte Alditolspiegel können ausserdem zu einer abnormen Ansammlung ihrer Metaboliten führen, die ihrerseits die Zellfunktion beeinträchtigen können.
Das Enzym Aldosereduktase hat jedoch eine relativ niedrige Substrataffinität, d. h. es ist nur wirksam in Gegenwart relativ hoher Aldosekonzentrationen. Solche hohen Konzentrationen von Aldose liegen bei klinischen Zuständen von Diabetes (Glucoseüberschuss) und Galaktosemie (Galaktoseüberschuss) vor. Mittel, die das Enzym Aldosereduktase hemmen, sind daher wertvoll für die Reduktion oder Vorbeugung der Entwicklung jener peripheren Effekte von Diabetes oder Galaktosemie, die teilweise infolge der Ansammlung von Sorbitol bzw. Galactitol auftreten können. Solche peripheren Effekte sind z. B. makulöse Ödeme, Grauer Star, Retinopathie oder beeinträchtigte Nervenleitung.
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sowie deren Methyl- und Äthylester sind bekannt und, ihre Wirkung auf das Blutgerinnungssystem wurde beschrieben (Sh. Feldeak u.
Mitarb., Khim. Farm. Zh., 1970,4, 22 bis 26 ; Chemical Abstracts, 1970,73, 77173), aber im Gegensatz zu den im folgenden beschriebenen erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen ist keines dieser bekannten Phthalazinderivate ein Inhibitor der Aldosereduktase in vivo bei oralen Dosen von 100 mg/kg und darunter.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer neuen 2-Benzyl-1, 2-dihydro-1-oxo- - phthalazin-4-ylessigsäure der allgemeinen Formel
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in welcher die Substituenten R2, R', R'und RS am Benzolring A aus einer der folgenden Kombinationen ausgewählt sind : a) R2 steht für Fluor oder die Methoxygruppe, R3 für Wasserstoff, R'* für Chlor, Brom oder
Jod und R für Wasserstoff oder Halogen ; b) R2, R3 und R 5 stehen für Wasserstoff und R ist Brom oder Jod ;
c) R2 ist Wasserstoff oder Fluor, R und R stehen für gleiche oder verschiedene Halogenre- ste und R'ist Wasserstoff ; d) R2 ist Wasserstoff oder Fluor, R'undRR sind gleiche oder verschiedene Halogenreste und R 5 ist Wasserstoff ; sowie e) R2 ist Wasserstoff, R3 und RS sind unabhängig voneinander Fluor- oder Chlorreste, und R ist Chlor, Brom oder Jod ;
und in welcher ferner RS, R 7 und RB am Benzolring B unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, C 1-4-Alkyl-oder C 1-4-Alkoxygruppen stehen oder RS und R7 zusammen eine C ,¯4-Alkylen- dioxydigruppe bilden, wobei zumindest einer der Substituenten R, R'und R Wasserstoff ist ;
X
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für Sauerstoff oder Schwefel steht ; oder eines pharmazeutisch zulässigen Basenadditionssalzes hievon, welches Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass man einen Ester der allgemeinen Formel
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in welcher R*eineC-Alkoxygruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
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ist, worin X, die Benzolringe A und B und die Substituenten hieran die oben angegebenen Bedeutungen haben, hydrolysiert, wobei man zur Herstellung eines pharmazeutisch zulässigen Basenadditionssalzes die Essigsäure der allgemeinen Formel (I) mit einer ein pharmazeutisch zulässiges Kation liefernden Base umsetzt.
Die Hydrolyse kann in Gegenwart einer Säure oder einer Base, z. B. Salzsäure oder Alkalihydroxyd oder-carbonat, z. B. Natrium-oder Kaliumhydroxyd oder-carbonat, durchgeführt werden.
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sie vorteilhafterweise durch Erwärmen, z. B. auf 35 bis 110 C, beschleunigt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind Derivate von l, Z-Dihydro-l-oxo- (oder thi- oxo)-phthalazin-4-ylessigsäure, die hier wie folgt numeriert ist :
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X steht für Sauerstoff oder Schwefel.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch als Tautomeren der allgemeinen Formel
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vorliegen, und die Erfindung umfasst die Herstellung von Tautomeren der allgemeinen Formel (I) (endo-Tautomeres) oder der allgemeinen Formel (Ia) (exo-Tautomeres) sowie deren Mischungen.
Ein Halogen R 3 oder R 5 kann z. B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod und insbesondere Chlor oder Brom sein.
Wenn R R oder R für Halogen stehen, kann es sich z. B. um Fluor, Chlor, Brom oder Jod handeln ; eine geeignete C 1-4-Alkylgruppe ist z. B. eine Methylgruppe und eine geeignete C 1-4-Alk- oxygruppe ist z. B. eine Methoxy- oder Äthoxygruppe.
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wenn der Benzolring B unsubstituiert ist oder einen 6-Fluor-, 6-Chlor-, 6-Methyl-, 7-Fluor-, 7-Chlor-, 7-Methyl-, 7-Methoxy-, 8-Fluor-, 8-Methyl-oder 8-Äthoxyrest oder einen 6, 7-Dichloroder 6, 7-Methylendioxydirest trägt.
Ein spezifisches Basenadditionssalz einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) ist z. B. ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz, z. B. ein Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumsalz, ein Aluminium- oder Ammoniumsalz oder ein Salz einer ein pharmazeutisch zulässiges Kation liefernden organischen Base, z. B. ein Salz von Triäthanolamin.
Spezielle Gruppen von Verbindungen, die besonders bevorzugt werden, umfassen jene Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher (I) R Fluor, R'und R Wasserstoff und R4 Chlor, Brom oder Jod darstellen ; (II) R 3 und R 4 unabhängig voneinander für Chlor, Brom oder Jod stehen und R2 und R Was- serstoff bedeuten ; (III) R6 und R7 und R8 Wasserstoff sind; oder (IV) X Sauerstoff bedeutet ; und in jeder der Gruppen (I) bis (IV) die übrigen Symbole R2, R\ R\ RI, RI, R7, RI und X eine der obigen oder eine der in einer andern Gruppe angegebenen Bedeutungen hat ; sowie deren pharmazeutisch zulässigen Basenadditionssalze.
Spezifische erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen sind in den Beispielen beschrieben, und von diesen werden folgende bevorzugt :
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azin-4-ylessigsäure sowie deren pharmazeutisch zulässigen Basenadditionssalze.
Die erforderlichen Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel (II) können nach in der organischen Chemie für die Herstellung chemisch analoger Verbindungen bekannten Verfahren hergestellt
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die Benzolringe A und B haben, wenn nicht anders angegeben, eine der obigen Bedeutungen.
(a) Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), in welcher X Sauerstoff bedeu- tet, durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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mit einem Halogenid der allgemeinen Formel
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worin Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, in Gegenwart einer geeigneten Base.
Das Verfahren wird vorzugsweise in einem Lösungs- oder Verdünnungsmittel, z. B. Äthanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Wasser ausgeführt und zweckmässig durch Erhitzen auf etwa 40 bis 100 C beschleunigt.
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als Lösungsmittel eingesetzt wird.
(b) Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), in welcher X für Sauerstoff steht, durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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oder eines geometrischen Isomeren davon mit einem Hydrazin der allgemeinen Formel
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oderR1 eine C1 -4-Alkoxygruppe darstellt, durch katalytische Zersetzung eines Diazoketons der allgemeinen Formel
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oder Äthanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und zweckmässig unter Verwendung eines Überschusses der Verbindung der allgemeinen Formel Q. H, gegebenenfalls zusammen mit Tetrahydrofuran oder Dioxan, ausgeführt.
Das Verfahren wird vorteilhaft durch Erhitzen, z. B. auf eine Temperatur im Bereich von 40 bis 110 C beschleunigt.
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in welcher der Benzolring B einen Halogensubstituenten, z. B. Fluor, trägt, mit einem Alkalimetall-C -alkoxyd, z. B. Natriummethoxyd oder -äthoxyd.
Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungs- oder Verdünnungsmittel, z. B. in einem Überschuss des entsprechenden C, 4-Alkanols, beispielsweise Methanol oder Äthanol, durch- geführt und kann durch Erhitzen auf z. B. 40 bis 1100C oder zweckmässig auf den Siede- punkt der Reaktionsmischung beschleunigt werden.
(e) Eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), in welcher X für Schwefel steht, kann durch Überführen der entsprechenden Oxoverbindung der allgemeinen Formel (II), worin
X Sauerstoff ist, nach bekannten Verfahren und unter üblichen Bedingungen in die Schwe- felverbindung, z. B. durch Umsetzung mit Phosphorpentasulfid in siedendem Xylol oder
Pyridin, erhalten werden.
Diese beiden bekannten Verfahren sind in den Beispielen erläutert.
Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formeln (IV), (VII) und (VIII) können nach in der heterocyclischen Chemie bekannten Standardverfahren, wie sie z. B. von N. R. Patel in "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", Bd. 27, Interscience, New York, beschrieben wurden, hergestellt werden. Ein typisches Verfahren dafür ist z.
B. die Herstellung des für Verfahren (d) benötigten Diazoketons der allgemeinen Formel (IX), welches im Schema 1 dargestellt ist ; folgende Reagenzien wurden eingesetzt : (i) n-Bu.Li, Ät2 O oder (MeOCH2)2 , -10 bis 0 C (ii) Diäthyloxalat, 0 bis 5 C (iii) H+/HO/Dioxan, 90 bis 100 C (iv) K2CO3/KMnO4/H2O, 100 C (v) H2NNH2.H2O, 90 bis 100 C (vi) wie Verfahren (a) (vii) SO. (Hal)." (Hal = Cl oder Br) oder (COCl) (viii) Überschuss an CHN/ÄtO ;
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beispielsweise durch Umsetzung ihres Natriumsalzes mit Methyljodid in Dimethylformamid, bevor man die Alkylierung mit dem Benzylhalogenid (Stufe vi) ausführt.
Diese Modifikation ist in den Beispielen 7 und 8 beschrieben und erfordert eine übliche Hydrolyse zur entsprechenden Säure nach der Alkylierung und vor Ausführung der Stufe (vii).
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Oxalatderivate, zu vermeiden. Ebenso ist es bei Ausführung des Verfahrens (d) zweckmässig, das Diazoketon (VIII) in situ aus dem Säurehalogenid (X) herzustellen.
Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel (IV) für das Verfahren (a) können analog dem Verfahren (b) erhalten werden d. h., durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) mit Hydrazinhydrat und anschliessende Überführung des Phthalazin-4-ylessigsäure-Produktes als freie Säure oder Säurechlorid in den entsprechenden Ester auf übliche Weise.
Einige der Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel (VI) können vorteilhaft aus dem entsprechend substituierten Phthalsäureanhydrid der allgemeinen Formel
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durch Kondensation mit Essigsäureanhydrid, z. B. in Gegenwart von Natrium- oder Kaliumacetat und in einem Überschuss an siedendem Essigsäureanhydrid, erhalten werden. Sie können jedoch auch alle durch eine Wittig-Reaktion zwischen dem entsprechenden Phthalsäureanhydrid der allgemeinen Formel (XIII) und (Carbäthoxymethylen)-triphenylphosphoran in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. 1, 2-Dimethoxyäthan oder Tetrahydrofuran, erhalten werden, wobei die Reaktion zweckmässig durch Erhitzen, beispielsweise auf den Siedepunkt der Reaktionsmischung, beschleunigt werden kann.
In manchen Fällen kann das Produkt der Wittig-Reaktion das geometrische Isomere der allgemeinen Formel
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statt des in Formel (VI) dargestellten sein. Es kann aber auch eine Mischung beider geometrischen Isomeren gebildet werden. Jedes Isomeres oder eine Mischung davon kann im Verfahren (b) eingesetzt werden. Ebenso sei festgehalten, dass die Wittig-Reaktion, falls R un einer der Reste R 7 und R Wasserstoff sind, Positionsisomeren ergibt, je nachdem, welche der beiden Carbonylgruppen des Phthalsäureanhydrids (XIII) reagiert. Wenn Re von Wasserstoff verschieden ist, überwiegt ein Positionsisomeres, u. zw. das durch Reaktion der von RB am weitesten entfernten Carbonylgruppe gebildete.
Die oben erwähnten pharmazeutisch zulässigen Basenadditionssalze können auf übliche Weise durch Umsetzung mit der entsprechenden Base, die ein pharmazeutisch zulässiges Kation liefert, hergestellt werden.
Die Eigenschaft der Hemmung des Enzyms Aldosereduktase kann in dem folgenden StandardLaboratoriumsversuch demonstriert werden : Man macht Ratten durch Verabreichung von Streptozotocin diabetisch und verabreicht ihnen dann während 5 Tagen täglich die Testverbindung. Die Tiere werden dann getötet, und die Augenlinsen und Ischiasnerven werden entnommen. Nach einem Standard-Aufarbeitungsverfahren werden die Restsorbitolspiegel in jedem Gewebe durch Gas-Flüssigkeitschromatographie nach Umwandlung in die Polytrimethylsilylderivate bestimmt. Die Hemmung der Aldosereduktase in vivo wird dann durch Vergleich der Restsorbitolspiegel in Geweben der behandelten diabetischen Gruppe von Ratten mit jenen einer unbehandelten Gruppe diabetischer Ratten und einer unbehandelten Gruppe normaler Ratten festgestellt.
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Es kann aber auch ein modifizierter Test angewendet werden, bei welchem den mittels Streptozotocin diabetisch gemachten Ratten während zwei Tagen täglich die Testverbindung verabreicht wird. 2 bis 4 h nach der letzten Verabreichung werden die Tiere getötet, die Ischiasnerven werden entnommen und wie oben beschrieben auf Restsorbitolspiegel untersucht.
In einem der beiden Testverfahren aktive Verbindungen reduzieren die Restsorbitolspiegel auf Werte, die jenen normaler, unbehandelter Ratten ähnlich sind. Im allgemeinen bewirken jedoch die
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Restsorbitolspiegel im Ischiasnerv von etwa 60% des bei unbehandelten, diabetischen Kontrolltieren erhaltenen. Keine offensichtlichen toxischen oder andere unerwünschte Wirkungen wurden bei Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bei 100 mg/kg in den obigen Tests festgestellt.
Die Eigenschaft der Hemmung des Enzyms Aldosereduktase kann auch in vitro demonstriert werden. Dazu wird gereinigte Aldosereduktase aus Rinderlinsen auf bekannte Weise isoliert. Der Prozentsatz der durch eine Testverbindung bewirkten Hemmung des Vermögens dieses Enzyms, in vitro Aldosen zu mehrwertigen Alkoholen und insbesondere Glucose zu Sorbitol zu reduzieren, wird dann mittels bekannter spektrophotometrischer Methoden ermittelt. Bei diesem Test zeigen jene Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R'eine Hydroxygruppe ist, eine deutliche Hem-
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das Enzym Aldosereduktase bei Warmblütern auszuüben, kann sie zuerst oral in einer Tagesdosis von 2 bis 50 mg/kg, was beim Menschen einer Gesamttagesdosis von 20 bis 750 mg entspricht, erforderlichenfalls in Teildosen, verabreicht werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in Form pharmazeutischer Massen verabreicht werden.
Besonders bevorzugt werden pharmazeutische Massen, die in einer für die orale Verabreichung geeigneten Form vorliegen, z. B. Tabletten, Kapseln, Suspensionen oder Lösungen, die auf übliche Weise erhalten werden können und gewünschtenfalls übliche Verdünnungsmittel, Träger oder andere Bindemittel enthalten können.
Mehrere erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen besitzen neben den Aldosereduktase hemmenden Eigenschaften auch noch entzündungshemmende/analgetische Eigenschaften der Art, wie sie nichtsteroide entzündungshemmende Mittel, z. B. Indomethacin, Naproxen und Ketoprofen, besitzen.
Diese Verbindungen können daher ausserdem bei der Behandlung schmerzhafter entzündlicher Gelenkserkrankungen wie rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis und versteifender Spondylitis brauchbar sein. In diesem Zusammenhang ist beabsichtigt, sie zunächst oral in einer Tagesdosis im Bereich von 10 bis 50 mg/kg zu verabreichen. Die entzündungshemmenden Eigenschaften können in bekannten Standard-Laboratoriumstests an Ratten demonstriert werden. So bewirken beispielsweise sowohl
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hervorgerufenen Ödemen bei dem von Winter u. Mitarb. entwickelten Test [Proceedings of the Society of Experimental Biology (New York), 1962,111, 554] ohne Anzeichen offenkundiger Toxizität.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, auf welche sie nicht beschränkt ist, näher erläutert, worin (a) wenn nicht anders angegeben, alle Eindampfungen durch Drehverdampfung im Vakuum aus- geführt werden ; (b) alle Arbeitsvorgänge, wenn nicht anders angegeben, bei Zimmertemperatur (im Bereich von 18 bis 26 C) durchgeführt werden, (c) Petroläther (Kp.
60 bis 800C als "Petrol (60 bis 80)"und andere Petrolätherfraktionen entsprechend bezeichnet sind, (d) Schmelzpunkte der Essigsäuren häufig mit Zersetzung verbunden sind, (e) alle Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und isolierten Zwischenprodukte auf Basis
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von Mikroanalyse und KMR- und IR-Spektroskopie charakterisiert werden, (f) Ausbeuten, soferne angegeben, nur der Illustration dienen und nicht unbedingt die maxi- mal erzielbaren darstellen ; und (g) die Beispiele 4 bis 6,9, 10,13 bis 15,34 bis 50 und 52 das erfindungsgemässe Verfah- ren selbst erläutern, während die übrigen Beispiele der Erläuterung der Herstellung von hierin erforderlichen Ausgangsmaterialien dienen.
Beispiel l : Eine Mischung von 11, 5 g 1, 2-Dihydro-1-oxo-phthalazin-4-ylacetat und 2, 7 g Natriumhydrid (50 gew.-% ige Dispersion in Mineralöl) in 125 ml Dimethylformamid wird 1 h unter Stickstoff bei 600C gerührt. Die erhaltene Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, dann werden 15,0 g 4-Brom-3-chlorbenzylbromid zugesetzt, und die Mischung wird 2 h bei 600C gerührt.
Man kühlt auf 25 C ab und giesst die Reaktionsmischung in 500 ml Wasser. Die erhaltene wässerige Mischung wird mit 400 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO) und eingedampft. Man erhält einen Feststoff, der aus Propan-2-ol umkristallisiert wird. Man erhält 7, 3 g Äthyl-2- (3-chlor-4-brombenzyl) -1, 2-dihydro-1-oxo-phthalazin-4-ylacetat, Fp. 142 bis 145 C.
Beispiele 2 bis 3 : Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel
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in welcher der Ring B unsubstituiert ist, aus Äthyl-1, 2-dihydro-2-oxo-phthalazin-4-ylacetat und dem entsprechenden Bromid der allgemeinen Formel
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<tb>
<tb> Substituenten <SEP> Ausbeute <SEP> Fp. <SEP> UmkristallisationsBeispiel <SEP> am <SEP> Benzolring <SEP> A <SEP> (%) <SEP> (OC) <SEP> lösungsmittel
<tb> 2 <SEP> x) <SEP> 3, <SEP> 4-Dichlor <SEP> 40 <SEP> 139 <SEP> - <SEP> 141 <SEP> i-PrOH <SEP>
<tb> 3 <SEP> 2-Fluor-4-brom <SEP> 60 <SEP> 114 <SEP> ÄtOH
<tb>
Anmerkung : 3, 4-Dichlorbenzylchlorid wird als Ausgangsmaterial verwendet.
Beispiel 4 : Eine Lösung von 7, 0 g Äthyl-2- (3-chlor-4-brombenzyl) -1, 2-dihydro-1-oxo-phthalazin- - 4-ylacetat in 70 ml Äthanol, das 7, 0 g Kaliumhydroxyd enthält, wird unter Rückflusskühlung 30 min erhitzt. Die Lösung wird dann in 250 ml Wasser gegossen, und die wässerige Lösung wird mit Äther (2 x 150 ml) extrahiert. Die wässerige Phase wird mit konz. Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Der so ausfallende Feststoff wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und dann aus einer 6 : 2 : 3 (Volumsteile) Mischung von Toluol, Propanol und Petrol (60 bis 80) umkristallisiert ; man erhält 3, 9 g 2- (3-Chlor-4-brombenzyl) -1, 2-dihydro-1-oxo-phthal- azin-4-ylessigsäure, Fp. 186 C.
Beispiele 5 bis 6 : Nach ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 4 werden die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel
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in welcher der Ring B unsubstituiert ist, durch Hydrolyse des entsprechenden Äthylesters der allgemeinen Formel (I) erhalten :
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<tb>
<tb> Substituenten <SEP> Ausbeute <SEP> Fp. <SEP> Umkristallisations- <SEP>
<tb> Beispiel <SEP> am <SEP> Benzolring <SEP> A <SEP> (%) <SEP> (OC) <SEP> lösungsmittel
<tb> 5 <SEP> 3, <SEP> 4-Dichlor <SEP> 60 <SEP> 175 <SEP> - <SEP> 176 <SEP> Toluol/i-PrOH <SEP> (2 <SEP> : <SEP> 1) <SEP>
<tb> 6 <SEP> 2-Fluor-4-brom <SEP> 64 <SEP> x) <SEP> 184 <SEP> - <SEP> 185 <SEP> Methanol <SEP>
<tb>
x) Anmerkung :
Diese Verbindung kann in polymorphen Formen, d. i. eine Form mit einem
Fp. von 185 bis 185 C (aus Methanol das etwas Wasser enthält) und einer
Form mit einem Fp. 180 bis 182 C (aus zwei Kristallisationen aus trockenem
Methanol), kristallisieren.
Beispiel 7 : Eine gerührte Mischung von 1, 9 g 2- (3, 4-Dichlorbenzyl) -7-methoxy-1, 2-dihydro-1- - oxo-phthalazin-4-ylcarbonsäure in 10 ml Thionylchlorid, das 0, 1 ml Dimethylformamid enthält, wird 3 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Die erhaltene Lösung wird dann eingedampft. Der Rückstand wird in trockenem Toluol gelöst, und die Lösung wird eingedampft. Dieser Vorgang wird dreimal ausgeführt und man erhält 2- (3, 4-Dichlorbenzyl) -7-methoxy-1, 2-dihydro-1-oxo-ph thalazin-4-yl- carbonsäurechlorid in im wesentlichen quantitativer Ausbeute als Feststoff mit zufriedenstellendem IR-Spektrum.
Eine Lösung des obigen Säurechlorids in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einer gerührten, auf 0 C gekühlten Lösung von Diazomethan in trockenem Äther (200 ml) [her-
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und während 2 h auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen. Die Mischung wird dann filtriert. Der erhaltene Rückstand wird mit trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) gewaschen, und die vereinigten
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terisierung verwendet wird.
Eine Lösung von 0, 2 g Silberbenzoat in 1 ml Triäthylamin wird langsam tropfenweise zu einer Lösung des obigen 4- (a-Diazo)-acetylderivats in 50 ml absolutem Äthanol und 30 ml Tetrahydrofuran, die unter Rückflusskühlung erhitzt wird, hinzugefügt. (Nach jeder Zugabe tritt ein Aufbrausen ein, das abklingen gelassen wird, bevor weitere Lösung zugesetzt wird.) Nach beendeter Zu-
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(100 g) unter Verwendung einer zunehmenden Konzentration von Äthylacetat in Toluol als Eluierungsmittel gereinigt. Man erhält so aus den entsprechenden Fraktionen beurteilt mittels Dünnschichtchromatographie (TLC) auf Siliziumdioxydplatten unter Verwendung von Äthylacetat/Toluol (1 : 3 Vol.-
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azin-4-ylacetat, Fp. 129 bis 1300C.
Das erforderliche Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten :
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(a) Eine Mischung von 10, 0 g, 7-Methoxy-1, 2-dihydro-1-oxo-phthalazin-4-ylcarbonsäure 15, 0 g Natriumhydrogencarbonat und 15, 0 ml Methyljodid in 200 ml trockenem Dimethylformamid wird 16 h bei Zimmertemperatur gerührt. Die Mischung wird dann in 600 ml Wasser gegossen. Der ausfallende Feststoff wird abgetrennt, zuerst mit Wasser und dann mit kaltem Methanol gewaschen, und aus Methanol umkristallisiert ; man erhält 8, 6 g Methyl-7-methoxy-1, 2-dihydro-1-oxo-phthalazin- - 4-ylcarboxylat, Fp. 222 bis 225 C.
(b) Eine Lösung des oben unter (a) erhaltenen Methylesters (8, 29 g) in 200 ml trockenem Dimethylformamid wird mit 1, 75 g Natriumhydrid (50 gew.-% ige Dispersion in Mineralöl) behandelt. Die Mischung wird 1 h bei 600C gerührt, auf Zimmertemperatur abgekühlt, und 7, 0 g 3, 4-Dichlorbenzylchlorid werden zugesetzt. Die erhaltene Mischung wird 2 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann in 600 ml Wasser gegossen. Der gebildete Feststoff wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen,
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(c) Eine Lösung von 9, 0 g des oben unter (b) erhaltenen Methylesters in 100 ml Äthanol und 100 ml Wasser, das 10, 0 g Kaliumhydroxyd enthält, wird 4 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Die erhaltene Lösung wird dann mit 200 ml Wasser verdünnt und mit konz. Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Der ausfallende Feststoff wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und aus einer 1 : 1 (Vol. /Vol.) Mischung von Propan-2-ol und Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält 6, 1 g 2- (3, 4-Dichlorbenzyl) -7-methoxy-1, 2-dihydro-1-oxo-phthalazin-4-ylcarbon-
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Soc. 1946,68 1314) erhalten
Beispiel 8 : Nach einem ähnlichen'Verfahren wie in Beispiel 7, jedoch ausgehend von 2- (3, 4-Di- chlorbenzyl) -7-chlor-1, 2-dihydro-1-oxo-phthalazin-4-ylcarbonsäure (A), erhält man in 8%iger Ausbeute Äthyl-2- (3, 4-dichlorbenzyl) -7-chlor-1, 2-dihydro-1-oxo-phthalazin-4-ylacetat als Feststoff mit zufriedenstellendem KMR-Spektrum.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Carbonsäurederivat (A) wird nach einem ähnlichen Verfahren (a) bis (c), wie es im Beispiel 8 für das Ausgangsmaterial beschrieben ist, jedoch aus-
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lat, Fp. 178 bis 180 C [umkristallisiert aus 1 : 3 (Vol. /Vol.) Propan-2-ol/Petrol (60bis 80)] ; aus Stufe (c): 2-(3, 4-Dichlorbenzyl)-7-chlor-1, 2-dihydro-1-oxo-phthalazin-4-ylcarbonsäure, Fp. 260 bis 262 C (umkristallisiert aus 1 : 1, Vol. /Vol., Methanol/Dimethylformamid).
[Anmerkung : Die Carbonsäure (B) wird als Feststoff, Fp. 241 bis 243 C, nach einem dem Verfahren von Vaughan u. Mitarb. (J. Amer. Chem. Soc., 1946,68, 1314) ähnlichen Verfahren, aber ausgehend von 4-Chlor-2-methylacetophenon, erhalten.]
Beispiele 9 bis 10 : Nach einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 4 beschrieben ist, jedoch ausgehend vom entsprechenden Äthylester, erhält man die folgenden Säuren : (Beispiel 9) : 2-(3, 4-Dichlorbenzyl)-7-methoxy-1, 2-dihydro-1-oxo-phthalazin-4-ylessigsäure,
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43%.
Beispiele 11 und 12 : Nach einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, erhält man unter Verwendung des entsprechenden Benzylbromids oder -chlorids die folgenden Ester :
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(Beispiel 12): Äthyl-2-(2-fluor-4-jodbenzyl)-1, 2-dihydro-1-oxo-phthalazin-4-ylacetat, Fp. 1130C umkristallisiert aus Petrol (60 bis 80) ; Ausbeute 50%].
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Beispiele 13 bis 15 : Man wendet ein dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren ähnliches Verfahren an, geht jedoch vom entsprechenden Äthylester aus, und erhält die folgenden Säuren : (Beispiel 13) : 2-(2-Fluor-4-chlorbenzyl)-1, 2-dihydro-1-oxo-phthalazin-4-ylessigsäure, Fp. 193 bis 1940C (umkristallisiert aus 3 : 1, Vol. /Vol., Äthanol/Wasser) ; Ausbeute 63% ; (Beispiel 14) : 2-(2-Fluor-4-jodbenzyl)-1, 2-dihydro-1-oxo-phthalazin-4-ylessigsäure, Fp. 1890C (umkristallisiert aus 3 : 1 Vol. /Vol. Äthanol/Wasser) ; Ausbeute 55% ; (Beispiel 15) : (Hydrolyse wird mit wässeriger methanolischer Natriumhydroxydlösung während 10 min unter Rückflusskühlung ausgeführt.)
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(umkristallisiert aus Propanol-2-ol) ; Ausbeute 25%.
Beispiel 16 : Eine Mischung von 1, 8 g Äthyl-2-(3-chlor-4-brombenzyl)-1, 2-dihydro-1-oxo-phthalazin-4-ylacetat und 2,5 g Phosphorpentasulfid in 100 ml Xylol wird 1 h gerührt und unter Rückflusskühlung erhitzt. Die Reaktionslösung wird dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, 25 ml Äthylacetat werden zugesetzt, und die Mischung wird durch chromatographisches Siliziumdioxyd (20 g) filtriert ; das Filtrat wird eingedampft und der erhaltene feste Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert.
Man erhält 1, 1 g 2- (3-Chlor-4-brombenzyl) -1, 2-dihydro-l-thioxo-phthalazin-4-ylacetat, Fp. 124 bis 126 C.
Beispiele 17 bis 22 : Nach einem dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnlichen Verfahren, jedoch unter Verwendung des entsprechenden Benzylbromids der allgemeinen Formel (XV) werden die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (XIV) erhalten, worin der Ring B unsubstituiert ist.
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<tb>
<tb>
Substituenten <SEP> Ausbeute <SEP> UmkristallisationsBeispiel <SEP> am <SEP> Benzolring <SEP> A <SEP> (%) <SEP> Fp. <SEP> (OC) <SEP> lösungsmittel
<tb> 17 <SEP> 3, <SEP> 4-Dibrom <SEP> 44 <SEP> 140 <SEP> - <SEP> 142 <SEP> i-PrOH
<tb> 18 <SEP> 2-Fluor-4, <SEP> 5- <SEP>
<tb> -dibrom <SEP> 21 <SEP> 129 <SEP> - <SEP> 130 <SEP> ÄtOAc
<tb> 19 <SEP> 3, <SEP> 5-Dichlor <SEP> 36 <SEP> 100 <SEP> - <SEP> 101 <SEP> ÄtOAc
<tb> 20 <SEP> 3. <SEP> 5-Dichlor- <SEP>
<tb> - <SEP> 4-brom <SEP> 19 <SEP> 146 <SEP> - <SEP> 147 <SEP> ÄtOH <SEP>
<tb> 21 <SEP> 2-Methoxy-4-chlor <SEP> 22 <SEP> 138 <SEP> i-PrOH
<tb> 22 <SEP> 4-Jod <SEP> 43 <SEP> 106 <SEP> - <SEP> 107 <SEP> i-PrOH/Petrol <SEP> (60 <SEP> - <SEP> 80)
<tb> 1 <SEP> : <SEP> 3
<tb>
Beispiele 23 bis 25 :
2, 29 g Äthyl-4-methyl-3-oxo- & la-phthalanaoetat werden in 200 ml Toluol während der tropfenweisen Zugabe einer Lösung von 1, 9 g 3, 4-Dichlorbenzylhydrazin in 50 ml Toluol gerührt und unter Rückflusskühlung erhitzt. Die Mischung wird weitere 3 h unter Rückflusskühlung erhitzt, abgekühlt und eingedampft.
Der feste Rückstand wird aus 1 : 2 (Vol./Vol.) Isopropanol und Petrol (60 bis 80) umkristallisiert, und man erhält 1, 4 g Äthyl-2-(3, 4-dichlorbenzyl)-6-methyl-1, 2-dihydro-1-oxo-phthalazin-4-ylacetat (Beispiel 23), Fp. 134 bis 137 C. Auf ähnliche Weise, jedoch ausgehend von Äthyl-4-fluor-3-oxo- & la-phthalanacetat, erhält man Äthyl-2- (3, 4-dichlorbenzyl)-8-fluor-1, 2-dihydro-1-oxo-phthalazin-4-ylacetat (Beispiel 24), Fp. 177 bis 1780C [umkristallisiert aus 1 : 2 (Vol. /Vol.) Isopropanol/Petrol (60 bis 80) ], in 37%iger Ausbeute.
EMI12.3
stallisiert aus Isopropanol) in 33% iger Ausbeute.
Die erforderlichen Ausgangsmaterialien werden wie folgt erhalten :
Eine Lösung von 7, 35 g 3-Fluorphthalsäureanhydrid und 17, 5 g Carbäthoxymethylen)-triphenylphosphoran in 200 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan wird 16 h in einer Stickstoffatmosphäre gerührt und unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann abgedampft, und der Rückstand
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auf 20 g chromatographischem Kieselgel adsorbiert. Dieses Kieselgel wird dann oben auf eine Säule desselben Kieselgels (300 g) aufgebracht, und die Säule wird mit Toluol eluiert. Das Eluat wird mittels TLC (Si02 -Gel : Eluierungsmittel 9 : 1 Vol. /Vol. Toluol/Äthylacetat) untersucht, und die ersten, UV-sichtbares Material enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Der feste Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert, und man erhält Äthyl-4-fluor-3-oxo-Ala-phthalan- acetat (2, 3 g), Fp. 101 bis 103 C, das für Beispiel 24 benötigt wird.
Auf ähnliche Weise erhält man Äthyl-4-methyl-3-oxo-Ala-phthalanacetat (für Beispiel 23 erforderlich) als Feststoff, 84 bis 86 C, in 56%iger Ausbeute nach Umkristallisation aus Isopropanol, ausgehend von 3-Methylphthalsäureanhydrid.
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in 40%iger Ausbeute als Feststoff, Fp. 84 bis 86 C (umkristallisiert aus Isopropanol).
Beispiele 26 bis 28 : Nach einem dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnlichen Verfahren erhält man die folgenden Verbindungen aus dem entsprechend substituierten 1, 2-Dihydro-l-oxo-phthalazin- - 4-ylacetat und 2-Fluor-4-brombenzylhydrazin : (Beispiel 26) : Äthyl-2- (2-fluor-4-brombenzyl) -8-fluor-1, 2-dihydro-1-oxo-phthalazin-4-y lacetat, Fp. 128 bis 1300C [umkristallisiert aus 1 : 3 Vol. /Vol. Isopropanol/Petrol (60 bis 80) ] in 36% iger Ausbeute ; (Beispiel 27) : Äthyl-2- (2-fluor-4-brombenzyl)-8-methyl-1, 2-dihydro-1-oxo-phthalazin-4-ylacetat, Fp. 120 bis 1220C [umkristallisiert aus 1 : 3 Vol. /Vol.
Isopropanol/Petrol (60 bis 80)] in 43%iger Ausbeute ; und (Beispiel 28) : Äthyl-2-(2-fluor-4-brombenzyl)-6, 7-methylendioxy-1, 2-dihydro-1-oxo-phthalazin- - 4-ylacetat, Fp. 163 bis 1650C (umkristallisiert aus Äthylacetat) in 56%iger Ausbeute.
Die erforderlichen Ausgangsmaterialien werden wie folgt erhalten : (a) Äthyl-8-fluor-1, 2-dihydro-1-oxo-phthalazin-4-ylacetat (für Beispiel 27)
Eine Lösung von 3, 5 g Äthyl-4-methyl-3-oxo- l a-phthalanacetat in 100 ml Äthanol wird während der tropfenweisen Zugabe von Hydrazinhydrat (15 ml einer 1m Lösung in Äthanol) gerührt und unter Rückflusskühlung erhitzt. Nach beendeter Zugabe wird die Mischung weitere 3 h gerührt und unter Rückflusskühlung erhitzt und dann auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Der ausfallende Feststoff wird gesammelt, und gut mit Petrol (60 bis 80) gewaschen und aus Isopropanol/Pe- trol (60 bis 80) umkristallisiert. Man erhält 1, 0 g Äthyl-8-methyl-1, 2-dihydro-1-oxo-phthalazin-4- - ylacetat, Fp. 197 bis 199OC.
(b) Äthyl-8-fluor-1, 2-dihydro-1-oxo-phthalazin-4-ylacetat (für Beispiel 26)
Dieser Ester wird als Feststoff, Fp. 207 bis 2100C (umkristallisiert aus Äthylacetat) in 51%iger Ausbeute aus Äthyl-4-fluor-3-oxo-A la-phthalanacetat und Hydrazinhydrat nach dem oben unter (a) beschriebenen Verfahren erhalten.
(c) Äthyl-6, 7-methylendioxy-1, 2-dihydro-1-oxo-phthalazin-4-ylacetat (für Beispiel 28)
Dieser Ester wird als Feststoff, Fp. 226 bis 228 C, in 70%iger Ausbeute aus Äthyl-5, 6-
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(A) seinerseits wird als Feststoff, Fp. 189 bis 191 C (umkristallisiert aus Äthanol), in 64%iger Ausbeute aus 4, 5-Methylendioxyphthalsäureanhydrid nach einem Verfahren erhalten, das dem für die entsprechenden Zwischenprodukte in den Beispielen 23 bis 25 analog ist. (Dieses Verfahren beruht auf dem von Knight and Porter, Tetrahedron Letters, 1977,4543 bis 4547).
Beispiele 29 bis 32 : Nach einem dem in Beispiel 7 beschriebenen analogen Verfahren erhält man die folgenden Ester der allgemeinen Formel (XIV) aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien :
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<tb>
<tb> AusBei-Substituenten <SEP> Substituenten <SEP> beute <SEP> Umkristallisationsspiel <SEP> am <SEP> Ring <SEP> B <SEP> am <SEP> Ring <SEP> A <SEP> (%) <SEP> Fp. <SEP> ( C) <SEP> lösungsmittel
<tb> 29 <SEP> 7-Fluor <SEP> 3, <SEP> 4-Dichlor <SEP> 26 <SEP> 160 <SEP> - <SEP> 162 <SEP> i-PrOH
<tb> 30 <SEP> 6, <SEP> 7-Dichlor <SEP> 3, <SEP> 4-Dichlor <SEP> 70 <SEP> x) <SEP> 204-205 <SEP> CHCI./ÄtOAc <SEP> (l <SEP> :
<SEP> 2)
<tb> 31 <SEP> 6-Chlor <SEP> 3, <SEP> 4-Dichlor <SEP> 10 <SEP> 143 <SEP> - <SEP> 146 <SEP> ÄtOH <SEP>
<tb> 32 <SEP> 6-Fluor <SEP> 2-Fluor-4-brom <SEP> 60 <SEP> x) <SEP> 121 <SEP> - <SEP> 123 <SEP> ÄtOH <SEP>
<tb>
Anmerkung : Diazomethan erzeugt aus Bis- (N-methyl-N-nitroso)-terephthalamid nach dem verbesserten Verfahren von Moore und Reed (Organic Syntheses, Collected
Vol. 5, S. 351 bis 355).
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Phthalazin-4-ylcarbonsäuren können wie folgt erhalten werden :
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(3, 4-Dichlorbenzyl) -7-fluor-1, 2-dihydro-1-oxo-phthalazin-4-ylcarbonsäure243 C, in 52%iger Ausbeute nach einem dem von Vaughan u. Mitarb., J. Amer. Chem. Soc. 1946,68, 1314, ähnlichen Verfahren) wird in ihr Natriumsalz überführt und nach dem in Teil (a) des Beispiels 7 beschriebenen Verfahren mit Jodmethan umgesetzt ; man erhält den entsprechenden Methylester als Feststoff, Fp. 234 bis 237 C [umkristallisiert aus 3 : 1 Vol./VO !. Methanol/Dimethylformamid (DMF)], in 68%iger Ausbeute.
Dieser Ester wird dann nach dem Verfahren gemäss Teil (b) des Beispiels 7 mit 3, 4-Dichlorbenzylchlorid alkyliert, und man erhält Methyl-2- (3, 4-dichlorbenzyl)-7- - fluor-1, 2-dihydro-l-oxo-phthalazin-4-ylcarboxylat, Fp. 147 bis 149 C [umkristallisiert aus l : l Vol./Vol. Toluol/Petrol (60 bis 80) ] in 68%iger Ausbeute.
Dieser Ester wird dann unter Verwendung einer Mischung von wässerigem Kaliumcarbonat und Dioxan nach dem in Beispiel 34 noch
EMI14.3
Diese Säure wird analog wie oben unter (a) beschrieben erhalten ; die relevanten Zwischenprodukte, Schmelzpunkte, Lösungsmittel und Ausbeuten sind folgende :
6, 7-Dichlor-1, 2-dihydro-1-oxo-phthalazin-4-ylcarbonsäure: Fp. 294 bis 296 C (umkristallisiert aus DMF), Ausbeute 42% ; entsprechender Methylester : Fp. 234 bis 236 C (umkristallisiert aus DMF), Ausbeute 51% ;
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(600 ml), die auf-5 bis 0 C und unter einer Atmosphäre von trockenem Argon gehalten wird, hinzugefügt.
Nach beendetem Zusatz rührt man weitere 30 min bei dieser Temperatur und setzt die Lösung dann langsam einer auf 0 C gehaltenen, gerührten Lösung von 326 ml trockenem Diäthyloxalat in 500 ml Äther zu. Während dieses Zusatzes werden Luft und Wasser mit Hilfe einer Atmosphäre von trockenem Argon ausgeschlossen. Die Reaktionsmischung wird nach beendetem Zusatz weiter gerührt und während 1 h auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen. Die ätherische Mischung wird dann mit Wasser (2 x 150 ml) gewaschen, über MgSO getrocknet und unter vermindertem Druck (1,33 kPa) eingedampft, bis alles überschüssige Diäthyloxalat entfernt ist. Der Rückstand wird
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in 500 ml Dioxan gelöst, und die Lösung wird 5n Salzsäure (500 ml) zugesetzt.
Die Mischung wird 18 h unter Rückflusskühlung erhitzt, auf das halbe Volumen eingedampft, und die restliche Lösung wird filtriert. Das Filtrat wird durch Zugabe von Hydrazinhydrat auf einen pH-Wert von 8 eingestellt, und die Lösung wird 30 min auf 90 C erhitzt und anschliessend mit konz. Salzsäure auf einen pH-Wert von 4 angesäuert. Die Mischung wird abgekühlt, und der ausfallende Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser (2 x 500 ml) gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. Man erhält 21, 0 g 6-Chlor-1, 2-dihydro-1-oxo-phthalazin-4-ylcarbonsäure.
Diese Säure wird in 250 ml DMF suspendiert, und die Mischung wird mit 21, 0 g Natriumhydrogencarbonat und 40 ml Jodmethan behandelt. Die vereinigte Mischung wird über Nacht gerührt und dann mit 250 ml Wasser verdünnt. Der ausfallende Feststoff wird gesammelt, mit Wasser (2 x 200 ml) gewaschen und aus 2 : 1 VOl./Vol. Isopropanol/DMF umkristallisiert. Man erhält 17, 0 g Methyl-6-chlor-1, 2-dihydro-1-oxo-phthalazin-4-ylcarboxylat, Fp. 248 bis 250 C.
Dieser Ester wird dann auf analoge Weise wie oben unter (a) und (b) beschrieben mit 3, 4-Dichlorbenzylchlorid umgesetzt. Man erhält Methyl-2- (3, 4-dichlorbenzyl) -6-chlor-1, 2-dihydro-1- - oxo-phthalazin-4-ylcarboxylat, Fp. 168 bis 170 C (umkristallisiert aus Toluol), in 45%iger Ausbeute. Dieser Ester wird dann wie oben unter (a) beschrieben hydrolysiert, und man erhält 2- (3, 4-Di- chlorbenzyl) -6-chlor-1, 2-dihydro-l-oxo-phthalazin-4-ylcarbonsäure, Fp. 222 bis 223 C (umkristallisiert aus Äthanol), in 60%iger Ausbeute.
(d) 2- (2-Fluor-4-brombenzyl) -6-fluor-1, 2-dihydro-1-oxo-phthalazin-4-ylcarbonsäure
Diese Säure erhält man in analoger Weise wie oben unter (c) beschrieben, und die relevanten Zwischenprodukte, Schmelzpunkte, Lösungsmittel und Ausbeuten sind folgende :
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stallisiert aus Äthanol), in 22%iger Ausbeute durch Einführung von Schwefel (thiation) in Äthyl- -2- (2-fluor-4-brombenzyl)-1,2-dihydro-1-oxo-phthalazin-4-ylacetat.
Beispiele 34 bis 37 : Eine Mischung von 1, 5 g Kaliumcarbonat, 16 ml Wasser, 50 ml Dioxan und 1, 0 g Äthyl-2-(2-fluor-4-brombenzyl)-8-fluor-1, 2-dihydro-1-oxo-phthalazin-4-ylacetat wird 24 h unter Rückflusskühlung erhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst, und die Lösung wird mit Äther (2 x 100 ml) gewaschen. Die wässerige Phase wird durch Zugabe von konz. Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einer 7 : 1 : 5 (Vol./Vol./Vol.) Mischung von Toluol/lsopropanol/ Petrol (60 bis 80) umkristallisiert. Man erhält 0, 5 g 2- (2-Fluor-4-brombenzyl) -8-fl uor-1, 2-dihydro-
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Nach einem analogen Verfahren, ausgehend von den entsprechenden Äthylestern, erhält man die folgenden Essigsäurederivate :
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bis 2020C [umkristallisiert aus 1 : 2 Vol. /Vol. Äthylacetat/Petrol (60 bis 80)], Ausbeute 90% ; (Beispiel 36) : 2-(3, 4-Dichlorbenzyl)-6, 7-dichlor-1, 2-dihydro-1-oxo-phthalazin-4-ylessigsäure, Fp. 204 bis 205 C (umkristallisiert aus 5 : 1 Vol. /Vol.
Methanol/DMF), Ausbeute 76% ; (Beispiel 37) : 2-(3, 4-Dichlorbenzyl)-6-chlor-1, 2-dihydro-1-oxo-phthalazin-4-ylessigsäure, Fp. 208
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Essigsäurederivate der allgemeinen Formel (XV) durch Hydrolyse der entsprechenden Äthylester mit Kaliumhydroxyd erhalten :
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x) 1 : 2 Mischung von 6-Methyl-und 7-Methylderivaten. xx) laut KMR exo-Tautomeres
Auf ähnliche Weise erhält man 2- (2-Fluor-4-brombenzyl) -1, 2-dihydro-1-thioxo-phthalazin-4-yl- essigsäure (Beispiel 50) als Feststoff, Fp. 194 bis 196 C (umkristallisiert aus Methanol), in 30%iger Ausbeute durch Hydrolyse des entsprechenden Äthylesters mit wässeriger methanolischer Na- triumhydroxydlösung.
Beispiel 51 : 1, 8 gÄthyl-2- (3, 4-dichlorbenzyl)-8-fluor-1, 2-dihydro-l-oxo-phthalazin-4-ylacetat werden zu einer Lösung von 1, 5 g Natrium in 150 ml trockenem Äthanol hinzugefügt. Die erhaltene Lösung wird 3 h unter Rückflusskühlung erhitzt und dann eingedampft. Man setzt dem Rückstand 100 ml Wasser zu und filtriert den erhaltenen Feststoff ab, und trocknet ihn. Man erhält so Äthyl- - 2- (3, 4-dichlorbenzyl)-8-äthoxy-l, 2-dihydro-l-oxo-phthalazin-4-ylaoetat (0,5 g).
Beispiel 52 : Eine Natriummethoxydlösung (25 ml einer 1, Om Lösung in Methanol) wird einer Lösung von 9, 87 g 2- (2-Fluor-4-brombenzyl)-1, 2-dihydro-l-oxo-phthalazin-4-ylessigsäure in 300 ml Methanol zugesetzt, und die Mischung wird auf ihren Siedepunkt erhitzt. Methanol wird dann abdampfen gelassen, bis das Volumen der Mischung etwa 100 ml erreicht hat. Dann setzt man 150 ml Isopropanol und anschliessend Petrol (60 bis 80) zu, bis die Mischung gerade opak wird. Die Mischung wird dann auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert, mit Toluol (2 x 400 ml) eingedampft und mit 300 ml Äther gewaschen ; man erhält 6, 5 g Na- trium-2- (2-fluor-4-brombenzyl) -1, 2-dihydro-1-oxo-phthalazin-4-ylacetat, Fp. 244 bis 247 C.