AT365574B - Verfahren zur herstellung von neuen alkylenimin- derivaten und ihren salzen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Alkyleniminderivate der allgemeinen Formel 
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 worin bedeuten :
R Hydroxy oder nied. Alkoxy ;   R,   und   R jeweils Nasserstoff, nied. Alkyl,   Phenyl oder   Phenyl-nied. alkyl ;  
R3 Wasserstoff, Hydroxy oder nied. Alkyl ; m = 1 bis 3 und n =   l oder   2 und von deren basischen Salzen. 
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 ist. 



   Im weitesten Sinne bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin bedeuten :
R Hydroxy oder   nied. Alkoxy ; R, Wasserstoff   oder   nied. Alkyl ; R 3   und R4 beide Wasserstoff ; m = 2, n =   l oder   2, insbesondere 1. 



   Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 worin bedeuten :
R Hydroxy oder nied. Alkoxy und   R,   Wasserstoff oder nied. Alkyl ; insbesondere Methyl. 



   Es ist zu beachten, dass Kombinationen der vorstehend angegebenen Substituenten sich unter den bevorzugten Gruppen befinden. 



   Besonders bevorzugt sind die Stereoisomeren, in denen das Prolin in der L-Form vorliegt. 



   Die durch obige Symbole dargestellten Alkylgruppen umfassen gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste von Methyl bis Heptyl, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl. Die nied. Alkoxygruppen sind von derselben Art und haben 1 bis 7 an Sauerstoff gebundene Kohlenstoffe, z. B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert. Butoxy. Die C1 -C4-Vertreter, insbesondere die   Cl - und C2 -Vertreter   beider Typen sind bevorzugt. Phenylmethyl ist die bevorzugte Phenyl-nied. alkylgruppe. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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 worin
R, R, und m wie oben definiert sind, 

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 mit einer Verbindung der Formel 
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 worin   R ;, R   und n wie oben definiert sind, umsetzt und, wenn gewünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ihr Salz überführt. 



   Als Verbindung (VIII) kann   z. B. ss-Propiothiolacton   oder a-Methyl-ss-propiothiolacton eingesetzt werden. 



   Produkte der Formel (I) besitzen ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome. Wenn   R ;, R   oder Ra nicht Wasserstoff ist, dann ist das Kohlenstoffatom, an das dieser Rest gebunden ist, asymmetrisch. Diese Kohlenstoffatome sind in Formel (I) durch einen Stern bezeichnet. 



  Diese Verbindungen existieren demgemäss in stereoisomeren Formen oder als deren racemische Gemische. Die Herstellung aller dieser Formen fällt in den Rahmen der Erfindung. Die oben beschriebene Synthese kann vom Racemat oder einem der Enantiomeren als Ausgangsmaterial ausgehen. Wenn das racemische Ausgangsmaterial eingesetzt wird, können die im erhaltenen Produkt vorliegenden Stereoisomeren nach gebräuchlichen Methoden der Chromatographie oder fraktionierten Kristallisation aufgetrennt werden. Im allgemeinen stellt das bezüglich des Kohlenstoffs der Aminosäure L'Isomere die bevorzugte isomere Form dar. Auch das D-Isomere in bezug auf den a-Kohlenstoff in der Acyl-Seitenkette   (d. h.   den   R,   tragenden Kohlenstoff) wird bevorzugt. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen bilden basische Salze mit verschiedenen anorganischen und organischen Basen, deren Herstellung gleichfalls in den Rahmen der Erfindung fällt. Solche Salze sind   z. B. Ammoniumsalz,   Alkalimetallsalz wie Natrium- und Kaliumsalze (die vorgezogen werden), Erdalkalimetallsalze wie die Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen,   z. B.   Salze mit Dicyclohexylamin, Benzathin, N-Methyl-D-glucamin, Hydrabamin, Salze mit Aminosäuren wie Arginin, Lysin   u. dgl.   Die nichttoxischen physiologisch annehmbaren Salze werden bevorzugt, obwohl auch andere Salze brauchbar sind   ; z. B.   zur Isolierung oder Reinigung des Produktes, wie es in den Beispielen für den Fall des Dicyclohexylaminsalzes veranschaulicht ist. 



   Die Salze werden in üblicher Weise durch Umsetzung des Produktes in der Form der freien Säure mit einem oder mehreren Äquivalenten einer geeigneten, das gewünschte Kation liefernden Base in einem Lösungsmittel oder Medium, in dem das Salz unlöslich ist, oder in Wasser und anschliessender Entfernung des Wassers durch Gefriertrocknen gebildet. Durch Neutralisieren des Salzes mit einer unlöslichen Säure wie einem Kationenaustauscher in der Wasserstoff-Form   (z. B.   Po- 
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   Zusätzliche experimentelle Einzelheiten finden sich in den Beispielen, welche bevorzugte Ausführungsformen darstellen und dabei auch als Modelle für die Herstellung anderer Vertreter der Gruppe dienen. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen hemmen die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I in Angiotensin II und eignen sich daher für die Senkung oder Milderung von Hypertension im Zusammenhang mit Angiotensin. Durch die Einwirkung des Enzyms Renin auf Angiotensinogen, einem Pseudoglobulin im Blutplasma, wird Angiotensin I erzeugt. Angiotensin I wird durch angiotensinumwandelndes Enzym (ACE) in Angiotensin II übergeführt. Das letztere ist eine aktiv druckerhöhende Substanz, die als Ursache für verschiedene Formen von Hypertension bei ver- 
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 den Substanz Angiotensin II verringern oder unterdrücken.

   Die Verabreichung eines Mittels, das eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) oder deren physiologisch verträgliche Salze enthält, führt daher zu einer Milderung von angiotensinabhängiger Hypertension bei Säugetieren. 



  Eine einzige Dosis, vorzugsweise aufgeteilt auf zwei bis vier tägliche Dosen (auf der Basis von ungefähr 0, 1 bis 100 mg, vorzugsweise ungefähr 1 bis 50 mg/kg und Tag), ist angezeigt zur Herabsetzung des Blutdruckes gemäss den Angaben über die Modellversuche an Tieren, beschrieben 
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 kutan, intramuskulär, intravenös oder intraperitoneal gegeben werden. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können zur Senkung des Blutdruckes in Form von Präparaten wie Tabletten, Kapseln oder Elixieren für orale Verabreichung oder in sterilen Lösungen oder Suspensionen für parenterale Verabreichung angewendet werden. Ungefähr 10 bis 500 mg einer Verbindung oder Mischung von Verbindungen der Formel (I) oder deren physiologisch annehmbaren Salze werden mit einem physiologisch annehmbaren Träger, Exzipienten, Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisator, Geschmackstoff usw. zu einer Einheitsdosierungsform gemäss der anerkannten pharmazeutischen Praxis verarbeitet. Die in diesen Präparaten oder Zubereitungen vorliegende Wirkstoffmenge ist so bemessen, dass eine geeignete Dosierung innerhalb des oben angegebenen Bereiches erhalten wird. 



   Beispiele für Zusatzstoffe für Tabletten, Kapseln u. dgl. sind : ein Bindemittel wie Traganthgummi, Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine ; ein Exzipiens wie Dicalciumphosphat ; ein Zerfallmittel wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure u. dgl. ; ein Schmiermittel wie Magnesiumstearat ; ein Süssstoff wie Sucrose, Lactose oder Saccharin ; ein Geschmacksstoff wie Pfefferminzöl, Wintergrünöl oder Kirschöl. Eine Dosierungseinheit in Form einer Kapsel kann zusätzlich zu Stoffen des obigen Typs einen flüssigen Träger,   z. B.   ein festes Öl, enthalten. Verschiedene andere Materialien können als Überzug oder zum Zwecke sonstiger Modifizierung der physikalischen Form der Dosierungseinheit vorhanden sein. Beispielsweise können Tabletten mit Schellack, Zucker oder beiden überzogen sein.

   Ein Sirup oder Elixier kann die aktive Verbindung, Sucrose als Süssstoff, Methyl- und Propylparaben als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und einen Geschmacksstoff wie Kirsch- oder Orangengeschmack enthalten. Sterile Injektionsmittel können in üblicher Weise durch Lösen oder Suspendieren der aktiven Verbindung in einem Träger wie Wasser, einem natürlichen pflanzlichen Öl wie Sesamöl, Kokosnussöl, Erdnussöl, Baumwollsamenöl usw. oder einem synthetischen fettartigen Träger wie Äthyloleat   od. dgl.   erhalten werden. Puffer, Konservierungsmittel, Antioxydantien   u. dgl.   können nach Bedarf zugesetzt werden. 



   Das folgende Beispiel veranschaulicht die Erfindung und stellt eine besonders bevorzugte Ausführungsform dar. 
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 hydrofuran (10 ml) wird mit Propiothiolacton (1, 76 g) versetzt. Nach 5 min langem Stehen im Eisbad und 3 h bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit Äthylacetat (200 ml) verdünnt und mit 5% igem Kaliumbisulfit und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand, die Titelverbindung, wird aus Äther-Hexan kristallisiert, Ausbeute 3, 7 g, Fp. 57 bis   58OC.   

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Alkyleniminderivaten der allgemeinen Formel EMI3.3 <Desc/Clms Page number 4> worin bedeuten : R Hydroxy oder nied. Alkoxy ; R, und R jeweils Wasserstoff, nied. Alkyl, Phenyl oder Phenyl-nied. alkyl ; R3 Wasserstoff, Hydroxy oder nied. Alkyl ; m = 1 bis 3 und n = 1 oder 2, und von deren basischen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.1 worin R, R3 und m wie oben definiert sind, mit einem Thiolacton der Formel EMI4.2 worin Rt, R 4 und n wie oben definiert sind, EMI4.3 2.

   Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsverbindungen eingesetzt werden, worin R = Hydroxy, m = 2, n = 1 und R1, R3 und Rt wie in Anspruch 1 definiert sind.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsverbindungen eingesetzt werden, in denen R = Hydroxy, R : und R4 jedes Wasserstoff, m = 2 und n = 1 ist und R, wie in Anspruch 1 definiert ist.