AT362500B

AT362500B - Verfahren zur herstellung von neuen cephalos- porin-antibiotika

Info

Publication number: AT362500B
Application number: AT832076A
Authority: AT
Original assignee: Glaxo Lab Ltd
Priority date: 1973-12-21
Filing date: 1976-11-09
Publication date: 1981-05-25
Also published as: ATA832076A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R Thienyl oder Furyl darstellt, Ra und Rb, die gleich oder verschieden sein können, je Wasserstoff, C1 - bis C4-Alkyl, C2- bis C4-Alkenyl, C3- bis C7-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl, Carboxy, C2- bis C5-Alkoxycarbonyl und Cyano sind oder Ra und Rb zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C3- bix C7-Cycloalkyliden- oder Cycloalkenyliden-Rest bilden und m und n jeweils die Zahlen 0 oder 1 derart darstellen, dass die Summe aus m und n 0 oder 1 ist, und worin ferner B für > S oder > S.. 0, vorzugsweise für > S, steht und Y ausgewählt wird unter :

i) einem Rest der Formel
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- niedrig-Alkyl-Rest oder jeglichen der vorstehenden Reste bedeutet, der durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter niedrig-Alkoxy, niedrig-Alkylthio, Halogen, niedrig-Alkyl, Nitro, Hydroxy, Acyloxy, Carboxy, niedrig-Alkoxycarbonyl, niedrig-Alkylcarbonyl, niedrig-Alkylsulfonyl, niedrig-Alkoxysulfonyl, Amino, niedrig-Alkylamino und Acylamino, substituiert sein kann, ii) einem Rest der Formel - O. CO.

R"' worin R 16 C bis C 7-Alkyl ist, das durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe unterbrochen sein kann oder durch Cyano, Carboxy, niedrig-Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Carboxycarbonyl, Halogen oder Amino substituiert sein kann ; C -bis C -Alkenyl, welches durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe unterbrochen sein kann ; niedrig-Cycloalkyl ; carbo-
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; niedrig-Cycloalkyl-Ciii) einem Rest der Formel - O. CO.

A R 17, worin R'7 Wasserstoff darstellt oder einen Rest, wie er vorstehend für Ri. definieert wurde, und A für > 0, > S oder > NH steht, oder zur Herstellung von nichttoxischen Derivaten, beispielsweise von Salzen, wie von Natrium- oder Kaliumsalzen, einer der neuen Verbindungen lI).
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bilden, auszeichnet, auf. Die Verbindungen, die syn-Isomeren sind oder als Mischungen von synund anti-Isomeren vorliegen, die mindestens 90% des syn-Isomeren enthalten, weisen eine besonders hohe Aktivität in vitro gegen Stämme von Escherichia coli-, Haemophilus influenzae-und Proteusorganismen bzw. -spezies auf.

Verbindungen, worin mindestens eines von R und R nicht Wasser- stoff ist, weisen auch eine ungewöhnlich hohe Aktivität gegen Pseudomonasorganismen auf. Wichtige Verbindungen der vorstehenden Art umfassen diejenigen, in denen die 7ss-Acylamidogruppe eine
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Die Cephalosporinverbindungen der vorliegenden Beschreibung werden unter Bezugnahme auf "Cepham" J. Amer. Chem. Soc., [1962]. 84, 3400) benannt, und der Ausdruck"Cephem"bezieht sich auf die Cephamgrundstruktur mit einer Doppelbindung.

Cephalosporinantibiotika werden in weitem Umfang zur Behandlung von Erkrankungen verwendet, die durch pathogene Bakterien bei Menschen und Tieren verursacht werden, beispielsweise bei der Behandlung von Erkrankungen, die durch Bakterien verursacht werden, die gegen andere Antibiotika, wie Penicillin-Verbindungen, resistent sind, sowie bei der Behandlung von Patienten, die gegen Penicillin empfindlich sind. Bei vielen Anwendungen ist es erwünscht, ein Cephalosporinantibiotikum zu verwenden, das eine Aktivität sowohl gegen grampositive als auch gramnegative Mikroorganismen aufweist, und es wurde viel Forschungsarbeit für die Entwicklung von verschiedenen Arten von Breitspektrum-Cephalosporinantibiotika geleistet.

Zur Zeit besteht ein wesentliches Interesse an der Entwicklung von Breitspektrum-Cephalosporinantibiotika, die eine hohe Aktivität gegen gramnegative Organismen besitzen. Die bestehenden, im Handel erhältlichen ss-Lactamantibiotika neigen dazu, eine relativ niedrige Aktivität gegen bestimmte gramnegative Organismen, wie Proteus-Organismen, aufzuweisen, die zunehmend Infektionsursache bei Menschen sind, und sind ferner im allgemeinen gegen Pseudomonasorganismen im wesentlichen inaktiv. Bestimmte Pseudomonasorganismen sind gegenüber der Mehrzahl der bestehenden, im Handel erhältlichen antibiotischen Verbindungen resistent, und die praktische therapeutische Anwendung von Aminoglykosidantibiotika, wie Gentamicin, die eine Pseudomonasaktivität aufweisen, neigt auf Grund der hohen Toxizität dieser Verbindungen dazu, beschränkt oder kompliziert zu sein.

Es ist bekannt, dass die Cephalosporinantibiotika normalerweise beim Menschen eine niedrige Toxizität aufweisen, so dass die Entwicklung von Breitband-Cephalosporinantibiotika, die eine hohe Aktivität gegen gramnegative Organismen, wie Proteus- und Pseudomonasstämme, aufweisen, einem chemotherapeutischen Bedürfnis entspricht.

Die FR-PS Nr. 2. 137. 899 weist einen grossen Rahmen von Cephalosporin-Antibiotika auf, welche wertvolle antibiotische Eigenschaften zeigen. Demgegenüber stellen nunmehr die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen eine Auswahl von neuen, besonders wertvollen Cephalosporin-antibiotika dar, die insbesondere gegen gramnegative Organismen wirksam sind.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man
A) eine Verbindung der Formel
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worin R, Ra, Rb, m, n und B die vorstehend angeführte Bedeutung haben, die Gruppen R"unabhängig voneinander je Wasserstoff oder eine Carboxylblockierungsgruppe und Y'ein Chlor-, Bromoder Jodatom oder eine Acetoxygruppe bedeuten, wobei die die 2-, 3-und 4-Stellung überbrückende, unterbrochene Linie anzeigt, dass die Verbindung (II) eine Ceph-2-em-oder eine Ceph-3-em-verbindung sein kann, mit einer Verbindung umsetzt, die einen der vorher unter i) bis iii) genannten, ein nucleophiles Sauerstoffatom aufweisenden Rest Y enthält, z. B. einer Verbindung der allgemeinen Formel H-Y, wonach man, falls notwendig und/oder erwünscht, in jedem Fall jegliche der folgenden Reaktionen B) in einer geeigneten Sequenz bzw.

Reihenfolge durchführt, nämlich : i) Umwandlung eines A 2-Isomeren in das gewünschte a 3-Isomere, ii) Reduktion einer Verbindung, worin B > S + 0 bedeutet, um eine Verbindung zu bilden, worin B > S bedeutet, iii) Entacylierung einer 3-Acyloxymethyl-Verbindung zur Bildung einer 3-HydroxymethylVerbindung, iv) Acylierung einer 3-Hydroxymethyl-Verbindung zur Bildung einer 3-Acyloxymethyl-Verbindung, v) Carbamoylierung einer 3-Hydroxymethyl-Verbindung zur Bildung einer unsubstituierten oder substituierten 3-Carbamoyloxymethyl-Verbindung und vi) Entfernung von Carboxyl blockierenden Gruppen, und man schliesslich C) die gewünschte Verbindung der Formel (I), gegebenenfalls nach Überführung in ein nichttoxisches Derivat derselben, beispielsweise durch Umsetzung mit einer Base, wie Natrium- oder Kalium-2-äthylhexanoat als Gemisch der Isomeren,

welches wenigstens 90% des syn-Isomeren enthält oder noch bevorzugter als syn-Isomeres, welches im wesentlichen frei von entsprechendem anti-Isomeren ist, gewinnt.

Diese Verbindungen besitzen eine Breitband-antibiotische Aktivität, die sich insbesondere durch eine hohe Aktivität gegen gramnegative Mikroorganismen einschliesslich denjenigen, die ss-Lactamasen bilden, auszeichnet, und besitzen ferner eine hohe Stabilität gegenüber B-Lactamasen, die durch einige gramnegative Organismen erzeugt werden. Ein charakteristisches Merkmal der Verbindungen ist ihre hohe Aktivität in vitro gegen gramnegative Organismen, wie Enterobacter clocae, Serratia marcescens und Klebsiella aerogenes. Die Verbindungen weisen eine besonders hohe Aktivität gegen Stämme von Escherichia coli, Haemophilus influenzae und Proteusorganismen, z. B.

Stämme von Proteus morganii und Proteus mirabilis, auf.
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auch eine ausserordentlich hohe Aktivität gegen Pseudomonasorganismen, z. B. Pseudomonas aerogi- nosastämme.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden im Hinblick auf die Konfiguration des Restes
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als die syn-isomere Form, in bezug auf die Carboxamidogruppe, aufweisend definiert. In der vorliegenden Beschreibung wird die syn-Konfiguration strukturmässig wie folgt bezeichnet :

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wobei diese Konfiguration auf der Grundlage der Arbeit von Ahmad und Spenser (Can. J. Chem., [ 1961], , 1340) zugeordnet wird. Wie vorstehend erwähnt, können die Verbindungen als Mischun- gen der syn- und anti-Isomeren vorliegen, mit der Massgabe, dass solche Mischungen mindestens
90% des syn-Isomeren enthalten. Es ist jedoch bevorzugt, dass die Verbindungen syn-Isomeren sind, die im wesentlichen frei vom entsprechenden anti-Isomeren sind.

Als"nichttoxische Derivate"werden diejenigen Derivate bezeichnet, die in der verabreichten
Dosis physiologisch verträglich sind. Solche Derivate können beispielsweise Salze, biologisch verträgliche Ester, 1-Oxyde und Solvate (insbesondere Hydrate) umfassen. Solche Derivate, wie Salze und Ester, können durch Reaktion irgendeiner oder beider Carboxylgruppen, die in den Verbindungen der Formel (I) enthalten sind, gebildet werden.

Nichttoxische Salzderivate, die aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (l) gebildet werden können, umfassen Salze von anorganischen Basen, wie Alkallmetallsalze (z. B. Natriumund Kaliumsalze) und Erdalkalimetallsalze (z. B. Calciumsalze), Salze von organischen Basen (z. B.

Procain-, Phenyläthylbenzylamin-, Uibenzyläthylendiamin-, Äthanolamin-, Diäthanolamin-, Tri- athanolamin-und N-Methylglucosamin-Salze) und gegebenenfalls Säureadditionssalze, z. B. mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Trifluoressigsäure, Toluol-p-sulfonsäure und Methansulfonsäure. Die Salze können auch in Form von Resinaten vorliegen, die mit beispielsweise einem Polystyrolharz oder quervernetzten Polystyrol-DivinylbenzolCopolymer-Harz, das Amino- oder quaternäre Aminogruppen oder gegebenenfalls Sultonsäuregruppen enthält, oder gegebenenfalls mit einem Harz, das Carboxylgruppen enthält, z. B. einem Polyacrylsäureharz, gebildet werden.

Die Verwendung von hochlöslichen Salzen der Verbindungen der Formel (I) mit Basen (z. B. Alkalimetallsalze, wie das Natriumsalz) ist im allgemeinen bei der therapeutischen Anwendung von Vorteil, da solche Salze sich bei der Verabreichung schnell im Körper verteilen. Wenn jedoch unlösliche Salze von Verbindungen der Formel (I) für besondere Anwendungen erwünscht sind. z. B. zur Verwendung in Depot-Präparaten, können solche Salze in üblicher Weise, z. B. mit geeigneten organischen Aminen, gebildet werden.

Biologisch verträgliche, metabolisch labile Esterderivate, die aus den Verbindungen der Formel (I) gebildet werden können, umfassen z. B. Acytoxymethylester. z. B. niedrig-AlkanoyIoxymethyl- ester, wie Acetoxymethyl- oder Pivaloyloxymethylester.

Wenn der Rest R in den vorstehenden Formeln einen Furylrest darstellt, so kann dieser ein Fur-2-yl- oder Fur-3-yl-Rest sein, und wenn R einen Thienylrest darstellt, so kann dieser ein Thien-2-yl- oder Thien-3-yl-Rest sein.

Wenn Ra und Rb in den vorstehenden Formeln unterschiedlich sind, kann das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Asymmetriezentrum umfassen. Somit können erfindungsgemäss erhält-
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die einzelnen Diastereoisomeren solcher Verbindungen als auch deren Mischungen.

Wie vorher angeführt, kann die Gruppe Y in der Formel (li aus Resten verschiedener Sauerstoff-Nucleophiler ausgewählt werden.
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:(z. B. Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl) ; niedrig-Cycloalkyl-niedrig-alkyl (z. B. Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl oder Cyclohexyläthyl) ; Aryl (z. B. Phenyl oder Naphthyl) ; Aryl-niedrigalkyl (z. B. Benzyl) ; ein heterocyclischer Rest (z. B. ein heterocyclischer Rest, wie für R"defi- niert, wie N-Methylpyrid-2-yl); ein heterocyclischer niedrig-Alkyl-Rest (z. B. Furfuryl) ; oder jeglicher dieser Reste, substituiert z. B. durch eines oder mehrere ausgewählt unter niedrig-Alkoxy (z. B. Methoxy oder Äthoxy), niedrig-Alkylthio (z. B.

Methylthio oder Äthylthio), Halogen (Chlor, Brom, Jod oder Fluor), niedrig-Alkyl (z. B. Methyl oder Äthyl), Nitro, Hydroxy, Acyloxy, Carboxy, Carbalkoxy, niedrig-Alkylcarbonyl, niedrig-Alkylsulfonyl, niedrig-Alkoxysulfonyl, Amino, niedrig- - Alkylamino oder Acylamino.

Wenn Wasser das Nucleophil ist, werden die 3-Hydroxymethyl-Cephalosporin-Verbindungen erhalten. Solche 3-Hydroxymethyl-Verbindungen und deren nichttoxische Derivate können eine antibakterielle Aktivität aufweisen, und es ist zu bemerken, dass sie Metabolite von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Y Acetoxy darstellt, sein können. 3-Hydroxymethyl-Cephalosporine können acyliert werden, um Derivate zu erhalten, die die Gruppe
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verzweigtkettig sein und gewünschtenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe unterbrochen sein. Beispiele für solche Gruppen umfassen Vinyl und Propenyl. iii) R", worin R16 carbocyclisches Aryl (z.B. C6- bix C12- mono- oder bicyclisches carbocyclisches Aryl), heterocyclisches Aryl (z.

B. umfassend einen 5-oder 6-gliedrigen Ring, der mindestens eines ausgewählt unter 0, N und S enthält), niedrig-Cycloalkyl), substituiertes Aryl und substituiertes Cycloalkyl ist. Beispiele für diesen Rest umfassen : Phenyl ; substituiertes Phenyl,
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B.Naphthyl ; und substituiertes Naphthyl, z. B. 2-Äthoxynaphthyl. iv) R" (CH:) , worin R"die vorstehend unter iii) angegebene Bedeutung hat und m eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt.

Beispiele für diesen Rest umfassen Methyl, Äthyl oder Butyl, substituiert durch die verschiedenen typischen Gruppen R 16, die vorstehend unter iii) aufgeführt wurden, z.B. niedrig-Cycloalkyl-C1- bix C4-alkyl und carbocyclisches oder heterocyclisches
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Coxymethyl ; Aroyloxymethyl-Reste ; wie Benzoyioxymethyl ; Carbamoyioxymethyl, N- (niedrig-Alkyl)- -carbamoyloxymethyl, wie N-Methylcarbamoyloxymethyl, und N- (Halogenalkyl)-carbamoyloxymethyl, wie N- (2-Chloräthyl)-carbamoyloxymethyl.
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wird, bedeutet, wenn nicht anders angegeben, dass der Rest bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten kann. Der Ausdruck "niedrig" zur Bezeichnung von cycloaliphatischen Resten bedeutet, dass der Rest 3 bis 7 (z.

B. 5 bis 7) Kohlenstoffatome enthalten kann.

Eine besonders interessante Klasse von Cephalosporin-Antibiotika, erhältlich gemäss der Erfinlung, umfasst Verbindungen der allgemeinen Formel

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oder R und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclobutyliden-, Cyclopentyliden- oder Cyclohexyliden-Rest bilden, und W ausgewählt wird unter i) Acetoxymethyl, ii) Benzoyloxymethyl, iii) Carbamoyloxymethyl und iv) N-Methylcarbamoyloxymethyl, und ferner deren nichttoxischen Derivaten.

Diese Verbindungen besitzen eine Breitband-antibiotische Aktivität (einschliesslich einer sehr hohen Aktivität gegenüber Stämmen von Haemophilus influenzae-und Proteus-Organismen) und eine hohe ss-Lactamase-Stabilität und zeichnen sich ferner durch eine besonders hohe Aktivität in vitro gegen Pseudomonas-Organismen, wie Stämmen von Pseudomonas aeruginosa, aus.

Besonders bevorzugte Verbindungen der vorstehenden Art auf Grund ihrer besonders hohen Aktivität gegen Proteus- und Pseudomonas-Organismen umfassen die folgenden :
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7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7- [2- (2-carboxyprop-2-yloxyimino)-2- (fur-2-yl)-acetamido]-- ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und deren nichttoxische Derivate, z. B. Alkalimetallsalze, wie die Natrium- und Kaliumsalze.

Eine weitere interessante Klasse von erfindungsgemäss erhältlichen Cephalosporin-Antibiotika umfasst Verbindungen der allgemeinen Formel

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worin R und W die vorstehende Bedeutung haben und p 1 oder 2 ist, und deren nichttoxische Derivate.

Diese Verbindungen besitzen eine Breitband-antibiotische Aktivität, gepaart mit einer hohen ss-Lactamase-Stabilität. Ein charakteristisches Merkmal der Verbindungen ist ihre hohe Aktivität gegen Stämme von Haemophilus influenzae, gepaart mit ihrer besonders hohen Aktivität gegen Stämme von Escherichia coli und Proteus-Organismen.

Besonders bevorzugte Verbindungen der vorstehenden Art auf Grund ihrer besonders hohen Aktivität gegen Escherichia coli und Proteus-Organismen umfassen die folgenden : l6R, 7R) -3-Acetoxymethyl-7- [2-carboxymethoxyimino-2-lfur-2-yl) -acetamido] - -ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres), (6R, 7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7- [2-carboxymethoxyimino-2- (fur-2-yl)-acetamido]- - ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres) sowie deren nichttoxische Derivate, z. B. Alkalimetallsalze, wie die Natrium- oder Kaliumsalze.
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losporinsäure mit Natrium-2-äthylhexanoat oder Kalium-2-äthylhexanoat hergestellt werden. Biologisch verträgliche Esterderivate können unter Verwendung üblicher Veresterungsmittel erhalten werden.

1-Oxyde können durch Behandlung der entsprechenden Cephalosporinsulfide mit einem geeigneten Oxydationsmittel, z. B. mit einer Persäure, wie Metaperjodsäure, Peressigsäure, Monoperphthalsäure oder m-Chlorperbenzoesäure, oder mit tert. Butyl-hypochlorit gebildet werden, wobei dieses letztere Reagens üblicherweise in Gegenwart einer schwachen Base, wie Pyridin, verwendet wird.

Verbindungen, die einen 3-Substituenten - CH : Y enthalten, worin Y eine Hydroxygruppe darstellt, können nach den in der GB-PS Nr. 1, 121, 308 und der BE-PS Nr. 841. 937 beschriebenen Methoden hergestellt werden.

Die Carbamoylierung von 3-Hydroxymethyl-Verbindungen kann nach üblichen Methoden erfolgen.
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B.(worin Re einen labilen Substituenten-Rest oder eine Alkylgruppe darstellt) umgesetzt werden, um eine Verbindung zu erhalten, die in 3-Stellung einen Substituenten der Formel - CH : O. CONHR enthält, worin Re die vorstehende Bedeutung hat. Wenn Re einen labilen Substituenten darstellt, kann dieser Substituent gewünschtenfalls anschliessend, z. B. durch Hydrolyse, abgespalten werden, um eine 3-Carbamoyloxymethylgruppe zu bilden.

Labile Reste, R, die leicht bei der anschliessenden Behandlung abgespalten werden, umfassen Chlorsulfonyl und Bromsulfonyl ; halogenierte niedrig- - Alkanoylgruppen, wie Dichloracetyl und Trichloracetyl ; und halogenierte niedrig-Alkoxycarbonylgruppen, wie 2,2, 2-Trichloräthoxycarbonyl. Diese labilen Gruppen Re können im allgemeinen durch

säure- oder basenkatalysierte Hydrolyse (z. B. durch basenkatalysierte Hydrolyse unter Verwendung von Natriumbicarbonat) abgespalten werden.

Ein anderes brauchbares Carbamoylierungsmittel für die Carbamoylierung von 3-Hydroxymethyl- cephalosporinen ist Cyansäure, die vorteilhafterweise in situ aus z. B. einem Alkalimetallcyanat, i wie Natriumcyanat, erzeugt wird, wobei die Reaktion durch die Anwesenheit einer Säure, z. B. einer starken organischen Säure, wie Trifluoressigsäure, erleichtert wird. Cyansäure entspricht wirksam einer Verbindung der Formel
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worin Re Wasserstoff ist, und überführt daher 3-Hydroxymethylcephalosporin-Verbindungen in ihre 3-Carbamoyloxymethyl-Analoga.

Cephalosporin-Verbindungen, die eine Acyloxymethylgruppe als Substituenten in 3-Stellung aufweisen, können z. B. aus einer Cephalosporin-Verbindung, die in 3-Stellung einen Rest -CH, X aufweist, worin X = OH oder den Rest einer Säure HX darstellt, die einen pKa-Wert von nicht mehr als 4, 0, vorzugsweise nicht mehr als 3, 5, gemessen in Wasser bei 25 C, aufweist, hergestellt werden. X kann somit z. B.

Chlor, Brom, Jod, Formyloxy, eine Acetoxygruppe, die mindestens einen
Elektronen-anziehenden Substituenten am a-Kohlenstoffatom aufweist, oder eine kernsubstituierte
Benzoyloxygruppe, wobei der Kernsubstituent vom Elektronen-anziehenden Typ, wie in der GB-PS
Nr. 1, 241, 657 beschrieben ist, darstellen, und die nucleophile Verdrängungsreaktion zur Bildung des gewünschten Acyloxymethyls in 3-Stellung kann, wie in der GB-PS Nr. 1, 241. 657 beschrieben, durchgeführt werden.

Alternativ kann, wenn X Hydroxy darstellt, ein 3-Acyloxymethylcephalosporin durch Acylierung, analog der in der GB-PS Nr. 1, 141. 293 beschriebenen, erhalten werden, d. h. durch Aralkylierung der 4-Carboxygruppe, Acylierung der 3-Hydroxymethylgruppe der geschützten
Verbindung und anschliessende Entfernung der Aralkylgruppe.
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führt werden.

Ceph-2-em-Reaktionsprodukte können auch oxydiert werden, um die entsprechenden Ceph-3- - em-1-oxyde zu erhalten, z. B. durch Reaktion mit einer wie vorstehend beschriebenen Persäure.

Das erhaltene Sulfoxyd kann gewünschtenfalls anschliessend, wie nachstehend beschrieben, reduziert werden, um das entsprechende Ceph-3-em-sulfid zu erhalten.

Wenn eine Verbindung erhalten wird, in der B = > S + 0, so kann diese in das entsprechende Sulfid überführt werden, z. B. durch Reduktion des entsprechenden Acyloxysulfonium- oder Alkyloxysulfoniumsalzes, das durch Reaktion mit z. B. Acetylchlorid im Falle des Acetoxysulfoniumsalzes in situ hergestellt wurde, wobei die Reduktion z. B. mit Hilfe von Natriumdithionit oder des Jodidions, wie in einer Lösung von Kaliumjodid in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie z. B. Essigsäure, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylactamid, bewirkt wird. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von-20 bis +50oC durchgeführt werden.

Wenn eine Verbindung der Formel (I) als Mischung der Isomeren erhalten wird, kann das syn-Isomere z. B. durch übliche Methoden, wie Kristallisation oder Chromatographie, erhalten werden. Die syn-und anti-Isomeren können durch geeignete Techniken, z. B. durch ihre Ultraviolettspektren, durch Dünnschicht- oder Papierchromatographie oder durch deren NMR-Spektren, voneinander unterschieden werden. So zeigt z. B. das NMR-Spektrum von DMSO-d6 -Lösungen der synVerbindungen der Formel (I) das Dublett für das Amid-NH bei einem niedrigeren Feld als ähnliche Lösungen der entsprechenden anti-Isomeren. Diese Faktoren können zur Überwachung bzw. Kontrolle von Reaktionen benutzt werden.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) können z. B. wie in der AT-PS Nr. 344888 beschrieben hergestellt werden.

Carboxyl blockierende Gruppen R 19, die bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) oder bei der Herstellung von notwendigen Ausgangsmaterialien verwendet werden, sind wünschenswerterweise solche Gruppen, die leicht in einer geeigneten Stufe der Reaktionssequenz, vorteilhafterweise als letzte Stufe, abgespalten werden können. Es kann jedoch in manchen Fällen

vorteilhaft sein, biologisch annehmbare, metabolisch labile Carboxyl blockierende Gruppen, wie
Acyloxymethylgruppen (z. B. Pivaloyloxymethyl), zu verwenden und diese im Endprodukt beizubehal- ten, um ein biologisch annehmbares Esterderivat einer Verbindung der Formel (I) zu erhalten.

Geeignete Carboxyl-blockierende Gruppen sind dem Fachmann geläufig, wobei eine Aufzählung von repräsentativen blockierten Carboxylgruppen in der BE-PS Nr. 783. 449 enthalten ist. Bevorzugte
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carbonyl-Gruppen, wie tert. Butoxycarbonyl ; und niedrig-Halogenalkoxycarbonyl-Gruppen, wie
2,2, 2-Trichloräthoxycarbonyl. Die Carboxyl blockierende bzw. schützende Gruppe kann anschliessend nach jedem geeigneten, in der Literatur beschriebenen Verfahren entfernt werden, so z. B. durch säure- oder basenkatalysierte Hydrolyse oder durch enzymatisch katalysierte Hydrolysen.

Die erfindungsgemäss erhältlichen antibiotischen Verbindungen, z. B. Verbindungen der Formel (I) und deren nichttoxische Derivate können zur Verabreichung in jeder zweckmässigen Weise formu- liert werden, die analog mit andern Antibiotika verläuft, zur Verwendung in der Human- oder
Veterinär-Medizin. Solche Zusammensetzungen können zur Anwendung in üblicher Weise mit Hilfe von jeglichen notwendigen pharmazeutischen Trägern oder Excipienten hergestellt werden.

Die erfindungsgemäss erhältlichen antibiotischen Verbindungen können zur Injektion formuliert werden und können in Dosiseinheitsform in Ampullen oder Multidosierungsbehältern mit einem zuge- setzten Konservierungsmittel hergestellt werden. Die Zusammensetzungen können in Formen, wie
Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässerigen Vehikeln vorliegen und können
Formulierungsmittel, wie Suspendiermittel, Stabilisiermittel und/oder Dispergiermittel enthalten.
Alternativ kann der aktive Bestandteil in Form eines Pulvers zum Wiederanmachen mit einem ge- eigneten Vehikel, z. B. sterilem pyrogenfreiem Wasser, vor der Anwendung vorliegen.

Die antibiotischen Verbindungen können auch in einer geeigneten Form zur Absorption durch den gastro-intestinalen Trakt vorliegen. Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung können in Dosiseinheitsform vorliegen und übliche Excipienten, wie Bindemittel, z. B. Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon ; Füllstoffe, wie Lactose, Zucker,
Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin ; Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, Talkum,
Polyäthylenglykol oder Siliciumdioxyd ; Desintegrierungsmittel, wie Kartoffelstärke ; oder annehmbare
Netzmittel, wie Natriumlaurylsulfat, enthalten. Die Tabletten können nach den bekannten Verfahren überzogen werden. Orale flüssige Präparate können in Form von z.

B. wässerigen oder öligen Suspen- sionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen oder auch als trockenes Produkt zum Wiederanmachen mit Wasser oder einem andern geeigneten Vehikel vor der Verwendung vorliegen.
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B.cellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte geniessbare Fette ; Emulgiermittel, z. B. Lecithin, Sorbitanmonoleat oder Gummi arabicum ; nichtwässerige Vehikel, die geniessbare Öle umfassen können, z. B. Mandelöl, fraktioniertes Kokosnussöl, ölige Ester, Propylenglykol oder Äthylalkohol, und Konservierungsmittel, wie z. B. Methyl-oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure. Die antibiotischen
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stoffe, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten.

In der Veterinärmedizin können die Zusammensetzungen z. B. als intramammare Präparate entweder in lang wirksamen oder schnell freisetzenden Grundlagen formuliert werden.

Im allgemeinen können die Zusammensetzungen von 0, 1% aufwärts, z. B. 0, 1 bis 99%, vorzugsweise von 10 bis 60%, des aktiven Materials, je nach der Verabreichungsmethode, enthalten.

Umfassen die Zusammensetzungen Dosiseinheiten, so enthält jede Einheit vorzugsweise 50 bis 1500 mg des aktiven Bestandteils. Die für die Behandlung des erwachsenen Menschen verwendete Dosierung liegt vorzugsweise im Bereich von 500 bis 5000 mg/Tag, je nach dem Weg und der Häufigkeit der Verabreichung, obwohl bei der Behandlung von Pseudomonas-Infektionen höhere tägliche Dosen notwendig sein können.

Die erfindungsgemäss erhältlichen antibiotischen Verbindungen können in Kombination mit andern therapeutischen Mitteln, wie Antibiotika, z. B. Penicilline, Tetracycline oder andere Cephalosporine, verabreicht werden.

Das folgende Beispiel veranschaulicht die Erfindung. Alle Temperaturen sind in C angegeben. Die Struktur der Verbindungen wurde NMR-spektroskopisch (Herstellung und Beispiel) und IR-spektroskopisch (nur Beispiel) bestätigt.
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: Diphenylmethyl-l1S, 6R, 7R) -3-brommethyl-7- [Z-2-l1-tert. butoxycarbonylcyclobut-12,5 mMol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 20 min lang bei-100 gerührt. Eis (annähernd 7, 0 g) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde 15 min lang gerührt, als die Temperatur 0'erreicht hatte.

Die organische Schicht wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Diphenylmethyl- -(1S,6R,7R)-7-amino-3-brommethylceph-3-em-4-carboxylat-1-oxyd (5,56 g; 10,0 mMol) in einem Gemisch aus Aluminiumoxyd und getrocknetem Dichlormethan (40 ml) sowie Propylenoxyd (DL-2-Methyloxiran) (7 ml) bei -100 zugesetzt. Das Gemisch wurde 20 min lang bei -100 gerührt und die Temperatur wurde dann während 30 min auf 250 ansteigen gelassen, wobei die Dünnschichtchromatographie zeigte, dass das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht worden war und die Suspension sich aufgelöst hatte. Nach 45 min bei 25 wurde die gelbe Lösung mit 2, 5% wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung (22 ml), mit 2n Salzsäurelösung (22 ml) und Wasser (150 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert.

Die erhaltene trübe, gelbe Lösung wurde zu einem gelben Öl eingedampft. Dieses Öl wurde in einem Minimum von warmem Äthylacetat aufgelöst und tropfenweise zu gerührtem Petrolätherlpetrol) l2 l) zugesetzt.

Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, wobei ein trübes Filtrat verblieb. Der Feststoff wurde in Petroläther (l l) kräftig verrührt und neuerlich filtriert und man erhielt die rohe Titelverbindung (7, 0 g) sowie ein klares Filtrat. Das Rohmaterial wurde an Kieselgel 60 (30 g) chromatographiert und nach dem Eluieren unter Anwendung eines Gradienten von 0 bis 2% Aceton in 100
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1808 (s-Lactam).

1724 (Ester),
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Diphenylmethyl- (lS, 6R, 7R)-7- [Z-2- (1-tert. Butoxycarbonylcyclobut-l-- 4-carboxylat-l-oxyd (1, 53 g) in N, N-Dimethylformamid l5 ml) zugesetzt. Eine Lösung von Triäthylamin (0, 35 ml) in N,N-Dimethylformamid (1 ml) wurde während 10 min tropfenweise bei 0 zu der gerührten Lösung zugegeben.

Das Gemisch wurde bis auf Raumtemperatur (20 ) anwärmen gelassen und wurde 6 h lang gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Äthylacetat und 2n Salzsäure verteilt. Die organische Schicht wurde aufeinanderfolgend mit 2n Salzsäure und Wasser (zweimal) gewaschen und getrocknet und wurde zu einem dunkelbraunen Schaum eingedampft (1, 325 g).

Eine Lösung dieses Schaumes in Chloroform wurde über eine Silicagelkolonne (50 g) abwärts laufen gelassen. Das Eluieren dieser Kolonne mit Chloroform ergab die Titelverbindung als Hauptkomponente (0, 673 g).

[a]- = +10 (c = 0,22; CHCl ), À (XthOH) = 277 nm (E' = 269. s = 21 100).

EMI11.1

Das in der Stufe (a) erhaltene Produkt (0, 57 g), Aceton (5 ml) und trockenes, gepulvertes Kaliumjodid (0, 50 g) wurden bei -100 gerührt und Acetylchlorid (0, 11 ml) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 h lang bei OOC gerührt, wonach die Dünnschichtchromatographie (Toluol : Äthylacetat = 4 : 1) vollständige Umsetzung anzeigte.

Eine Lösung von Natriummetabisulfit (0, 5 g) in Wasser (25 ml) wurde zugesetzt und der erhaltene ölige Niederschlag wurde mit Äthylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde mit verdünnter wässeriger Natriummetabisulfitlösung und Wasser (zweimal) gewaschen, dann getrocknet und eingedampft, wobei man die Titelverbindung (0, 576 g) erhielt.

[a] D = -180 (c = 0. 42 ; CHCI3),
EMI11.2
(ÄthOH)oxymethylceph-3-em-4-carbonsäure.

Das Produkt aus der Stufe (b) (0, 429 g) wurde in Anisol (0, 5 ml) gelöst und Trifluoressigsäure (2 ml) wurde zugesetzt. Die Lösung wurde bei 240 1 h lang gerührt und dann unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat (zweimal) aufgenommen und unter Vakuum getrocknet ; man erhielt ein braunes Öl (0, 708 g).

Eine Lösung dieses Öles in Äthylacetat (2 ml) wurde aus gerührtem Petroläther (100 ml) gefällt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Petroläther gewaschen und unter Vakuum getrocknet und man erhielt einen Feststoff (0, 323 g). Weitere Rückstände wurden in Äthylacetat gelöst und die Lösung wurde zu einem blassbraunen Öl eingedampft (0, 047 g).

Das erhaltene Gesamtprodukt (0, 380 g) wurde mit Anisol (0, 1 ml) angefeuchtet und mit Trifluoressigsäure (2 ml) behandelt. Das Gemisch wurde bei 24 6 min lang gerührt.

Eindampfen der Lösung ergab einen Rückstand, welcher mit Äthylacetat aufgenommen wurde und nach Trocknen unter Vakuum einen braunen Schaum (0, 484 g) ergab.

Dieser Schaum wurde zwischen einer verdünnten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung (etwa 84 ml) und einem Gemisch aus Äther : Äthylacetat = 1 : 1 (80 ml) verteilt. Die wässerige Schicht wurde mit Äther (20 ml), welcher eine geringe Menge Äthylacetat enthielt, gewaschen und dann mit einem Gemisch aus Äthylacetat : Äther = 4 : 1 (100 ml) überschichtet. Das Gemisch wurde durch Zugabe von Orthophosphorsäure (0, 55 ml) auf einen PH-Wert von 1, 5 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und auf etwa 4 ml eingedampft.

Diese Lösung wurde aus überschüssigem Petroläther (150 ml) gefällt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Petroläther gewaschen und unter Vakuum getrocknet ; man erhielt die Titelverbindung (0, 30 g) ; Fp. = über 1400 (Zersetzung).

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

[a] D = -50 (c = 0, 37 ; Aceton), EMI11.3 À (PHPATENTANSPRCH: Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 12> EMI12.1 EMI12.2 alkenyliden-Rest bilden und m und n jeweils die Zahlen 0 oder 1 derart darstellen, dass die Summe aus m und n 0 oder 1 ist, und worin ferner B für > S oder > S + O, vorzugsweise für > S, steht und Y ausgewählt wird unter :

i) einem Rest der Formel -OR worin R' Nasserstoff, einen niedrig-Alkyl-, niedrig-Alkenyl-, niedrig-Alkinyl-, niedrig-Cycloalkyl-, niedrig-Cycloalkyl-niedrig-alkyl-, Aryl-, Aryl-niedrig-alkyl-, heterocyclischen, heterocyclisch- - niedrig-Alkyl-Rest oder jeglichen der vorstehenden Reste bedeutet, der durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter niedrig-Alkoxy, niedrig-Alkylthio, Halogen, niedrig-Alkyl, Nitro, Hydroxy, Acyloxy, Carboxy, niedrig-Alkoxycarbonyl, niedrig-Alkylcarbonyl, niedrig-Alkylsulfonyl, niedrig-Alkoxysulfonyl, Amino, niedrig-Alkylamino und Acylamino, substituiert sein kann, ii) einem Rest der Formel EMI12.3 R"stoff-oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe unterbrochen sein kann; niedrig-Cycloalkyl;

carbocyclischem oder heterocyclischem Aryl, welches durch Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, niedrig-Alkyl oder niedrig-Alkylthio substituiert sein kann ; niedrig-Cycloalkyl-C,-bis C -Alkyl ; und carbocyclischem oder heterocyclischem Aryl-C1- bix C4-alkyl, und iii) einem Rest der Formel - O. CO. A R 17, worin R 17 Wasserstoff darstellt oder einen Rest, wie er vorstehend für R 16 definiert wurde, und A für > 0, > S oder > NH steht, oder zur Herstellung von nichttoxischen Derivaten, beispielsweise von Salzen, wie von Natrium- oder Kaliumsalzen, einer der neuen Verbindungen H), dadurch gekennzeichnet, dass man A) eine Verbindung der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 13> EMI13.1 EMI13.2