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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen quartären Xanthinylalkyl-nortropinderi- vaten der allgemeinen Formel
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worin T einenTheophyllinyl- (7) -Rest oder einen Theobronünyl- (l)-Rest darstellt, Alk eine gerade oder ver- zweigte Alkylengruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, die auch durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, bedeutet, R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und A (-) ein Äquivalent eines Anions einer physiologisch verträglichen ein-oder mehrwertigen Säure ist.
Im allgemeinen besteht die Gruppe Alk aus 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoff- atomen. Falls die Gruppe Alk durch eine Hydroxygruppe substituiert ist, dann befindet sich diese Hydroxygruppe nur an solchen Kohlenstoffatomen der Gruppe Alk, die ihrerseits ausschliesslich wieder an Kohlenstoff und Wasserstoff gebunden sind. Beispielsweise handelt es sich hier um die Gruppe-CH-CH (OH)-CH- oder-CH2-CH (OH) -CH2-CH2-. Vorzugsweise besteht Alk aus SKohlenstoffatomen [- (CH g-,-CH-CH (CHJ-].
Für R kommt insbesondere die Methyl- bzw. Äthylgruppe in Betracht. T ist vorzugsweise der Theophyllinrest.
Als Anionen A (-) kommen die bekannten physiologisch verträglichen und pharmazeutisch verwendbaren Anionen von Säuren in Betracht. Insbesondere handelt es sich um die Anionen der Schwefelsäure, Salpeter- säure, der Phosphorsäure, der Fluorwasserstoffsäure, der Bromwasserstoffsäure, der Jodwasserstoffsäure oder um die Anionen von aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Carbonsäuren mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, die Anionen von gegebenenfalls im aromatischen Kern durch Methyl-und/oder Hydroxygruppen substituierten Phenylcarbonsäuren, Phenylalkylcarbonsäuren und Naphthalincarbonsäuren, dieAnionen von aliphatischen und aromatischensulfonsäuren oder die Anionen von Kampfersulfonsäuren. Vorzugsweise handelt es sich um die Chloride und Nitrate.
Im einzelnen kommen beispielsweise als organische Säuren für das Anion A (-) folgende Säuren in Fra- ge : Aliphatische Monocarbonsäuren, die gegebenenfalls eine Doppelbindung enthalten können, mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure; aliphatische Dicarbonsäuren, die gegebenenfalls eine Doppelbindung enthalten, mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, insbesondere 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Malonsäure,
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mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Glyoxylsäure, Brenztraubensäure, Acetessigsäure oder Mesoxalsäure ;
aromatische Carbonsäuren, insbesondere Phenylcarbonsäuren oderNaphthalincarbonsäuren, die auch durch Hydroxygruppen und/oder Methylgruppen substituiert sein können und wobei zwischen der Carboxylgruppe und dem aromatischen Kern gegebenenfalls auch eine Alkylenbrücke mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls eine Doppelbindung enthält, stehen kann und wobei zwei Phenyl- oder Naphthalinreste auch durch eine Methylengruppe miteinander verknüpft sein können, wie Benzoesäure, Toluylsäuren, Zimtsäure, Atropasäure, Hydratropasäure, Salicylsäure, Hydroxyzimtsäuren oder Paomasäure; aliphatische Sulfonsäuren mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Methansulfonsäure ; aromatische Sulfonsäuren, insbesondere Benzol- u dNaphthalinsulfonsäuren,
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wirksam.
Vor allem zeichnen sie sich durch eine spasmolytische Wirkung, insbesondere eine bronchospasmolytische Wirkung aus. Im Vergleich zu dem bekannten Mittel Atropin bzw. andern bekannten quartären Atropinderivaten sind bei den erfindungsgemäss zugänglichen Verbindungen beispielsweise die unerwünschten Nebenwirkungen der bekannten anticholinergischen Stoffe (z. B. Speichelsekretionshemmung der durch Pilocarpin gesteigertenspeichelsekretion ; mydriatische Wirkung) bedeutend geringer.
Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt erfindungsgemäss dadurch, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (]), worin die Reste T, Alk, Rund A (-) die angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Säure, die sich von einem andern Anion A (-) ableitet, oder einem Metallsalz einer solchen Säure behandelt
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und wobei als Säuren die angegebenen Säuren in Frage kommen.
Der Austausch des Anions A (-) in den Verbindungen der Formel (1) wird in einem LSsungs-oder Sus- pensionsmittel, wie aliphatischen Alkoholen, Wasser, aliphatischen Ketonen, z. B. Aceton, bei Temperatu- ren zwischen 0 bis 1000C durchgeführt. Hiebei wird mit den Säuren, die das gewünschte Anion AH liefern, oder mit den Metallsalzen dieser Säuren umgesetzt. Als Metallsalze kommen beispielsweise Silbersalze,
Quecksilbersalze oder auch Alkalisalze in Betracht. An Stelle der freien Säuren können auch Ionenaustauscherharze verwendet werden, die mit den entsprechenden Anionen A (-) präpariert wurden (siehe Houben Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band 1/1, Seite 521, Band n, Seite 880).
Die erfindungsgemäss-herstellbaren neuen Verbindungen werden im allgemeinen als Racemate erhalten.
Sie können aber auch in stereoisomeren bzw. optisch aktiven Formen vorliegen. Etwa auftretende Diastereoisomeren-Gemische können beispielsweise auf üblichem Wege, insbesondere durch Umkristallisation, getrennt werden. Optisch aktive Produkte erhält man entweder durch Verwendung aktiver Ausgangsprodukte oder durchRacematspaltungüber dieSalze optisch aktiver Säuren, wie z. B. Weinsäure, Dibenzoyiweinsäure, Kampfersulfonsäure. Besonders günstige Eigenschaften besitzen beispielsweise auch die linksdrehenden Verbindungen, die sich von Hyoscyamin ableiten.
In Abhängigkeit von dem Herstellungsverfahren können wechselnde Mengen N-isomerer Verbindungen auftreten (Isomerie amStickstoff des Tropin-Ringsystems ; äquatoriale und axiale Konfiguration). Die erfindungsgemäss zugänglichen Verbindungen können als Gemisch dieser N-isomeren Verbindungen oder aber auch überwiegend bzw. ganz in einer der beiden Formen vorliegen. Im allgemeinen entsteht bevorzugt die äquatoriale Form, wenn der Theophyllinylalkyl-bzw. Theobrominylalkylrest zuletzt eingeführt wird, während die axiale Form beispielsweise dann bevorzugt entsteht, wenn der kleinere Rest (z. B. Methylrest oder auch Äthylrest) als letzter in das Tropinringsystem eingebaut wird.
DieAusgangsverbindungen können beispielsweise dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel Z'-Y (11) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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umsetzt, in welchen Formeln entweder Z'für die Gruppe T-Alk und Z für die Gruppe R oder Z' für die
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oder den Rest ROS02- bedeutet.
Insbesondere kommen als Ausgangsstoffe Verbindungen der Formel (1) in Frage, worin als Anion A (-) das Brom-, Jod- oder Hydroxyanion ist. Falls solche Verbindungen eingesetzt werden, wo das Anion die Hydroxygruppe ist, so können diese Verbindungen aus den entsprechenden Jodiden bzw. Bromiden durch Umsetzung mit Silberhydroxyd oder auch basischen Anionenaustauschern nach den in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band 11/2, Seite 623 ff. angegebenen Methoden erhalten werden.
Beispiel l : N- [3-Theophyllinyl- (7)-propyl]-atropiniumchlorid
Das aus 60 g Silbernitrat mit Salzsäure frisch gefällte Silberchlorid wird in 350 ml destilliertem Wasser
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dieser Lösung wird bei 50 bis 600C eine Lösung von 84 g Silbernitrat in 0, 5 I Wasser gegeben. Man rührt noch l h bei 50 C, filtriert, dampft im Vakuum ein, kocht den Rückstand mit Äthanol, kühlt und saugt das reine Nitrat ab.
Ausbeute : 246 g ; F. 238 bis 239 C.
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B eisp iel 3 : L-N-[3-Theophyllinyl- (7) -propyl]-hyoscyaminiumchlorid
Das aus 60 g Silbernitrat mit Salzsäure frisch gefällte Silberchlorid wird in 350 ml destilliertem Wasser suspendiert und bei 50 bis 600C werden unter gutem Rühren 150 g L-N- [3-Theophyllinyl- (7)-propyl]- - hyoscyaminiumjodid innerhalb 1 h eingetragen. Man rührt eine weitere Stunde ohne Heizung, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Anschliessend kocht man unter Rühren 20 min mit Aceton, saugt dann das L-N- [3-Theophyllinyl- (7)-propyl]-hyoscyaminiumchlorid ab und trocknet bei 600C.
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9, 5 g p-Toluolsulfonsäure werden in 50 ml destilliertem Wasser gelöst und hiezu werden unter Rühren 6,88 g Silbercarbonat gegeben. Man erwärmt unter Rühren, bis alles gelöst ist.
Beim Abkühlen kristallisiert das Silber-p-toluolsulfonat aus, welches abgesaugt und getrocknet wird. Man erhält 10,2 g Silbersalz.
3,25 g des so hergestellten Silbersalzes werden in 75 ml Wasser gelöst und zu einer Lösung von 6,38 g N-[3-Theophyllinyl- (7) -propyl]-atropiniumchlorid in 25 bis 30 ml Wasser gegeben. Man filtriert von dem ausgefallenen Silberchlorid ab, dampft das Filtrat im Vakuum ein, kocht den Rückstand mit Methyläthylketon auf und saugt nach Abkühlen ab. Nach dem Trocknen bei 350C erhält man 6, 4 g des obengenannten p-Toluolsulfonats. F.-1200C.
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und zu dieser Lösung wird bei 50 bis 600C eine Lösung von 84 g Silbernitrat in 0,5 l Wasser gegeben. Man rührt noch 1 h bei 500C, filtriert und engt die Lösung ein. Beim Abkühlen kristallisiert dann das Nitrat aus, welches mehrmals mit Methanol ausgekocht wird.
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