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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer racemischer oder optisch aktiver 1-Phenylpropyl (2)-piperazin der allgemeinen Formel
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und ihrer Säureadditionssalze.
In der allgemeinen Formel (I) bedeutet entweder R und R2 Chlor oder Methyl und R2 Methoxy.
Aus der DE-OS 1670144 ist es bereits bekannt, dass Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin Ar einen aromatischen Rest mit zwei aneinander annelierten Ringen, von denen der nicht an das Restmolekül gebundene Ring ein iso- oder heterocyclischer gesättigter oder ein aromatischer Ring sein kann, und R1 und R2 Wasserstoff, Halogen, die CF-Gruppe oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen bedeuten, und deren Säureadditionssalze wertvolle zentraldepressive Eigenschaften aufweisen.
Es wurde nun gefunden, dass die in der DE-OS 1670144 selbst nicht beschriebenen Verbindungen der oben genannten Formeln (I) und ihre Säureadditionssalze neben der zentraldepressiven Wirkung auch eine ausgezeichnete blutfettspiegel-und cholesterinsenkende Wirkung aufweisen und demgemäss in Präparaten zur Absenkung des Blutfettspiegels Verwendung finden können. Sie sind dabei den aus der DE-OS 2136929 bekannten Verbindungen noch überlegen. Als Tagesdosis kommt eine Menge von 25 - 75, vorzugsweise 40 bis 60 mg in Betracht. Als 1 -5mal täglich zu verabreichende Einzeldosis kommt dementsprechend eine Menge von 5 - 75 mg in Betracht.
Die Toxizität der Wirkstoffe der allgemeinen Formel (I) ist sehr gering, so dass sich ein ausserordentlich günstiger therapeutischer Index ergibt.
Zur prophylaktischen Behandlung vonCoronarthrombosen können die Wirkstoffe der Formel (I) auch mit Coronardilatatoren, z. B. Dipyridamol f= 2, 6-Bis- (diäthanolamino)-4, 8-dipiperidino- [5, 4-dl-pyrimidini kombiniertwerden, wobei eine Tagesdosis von 50 - 150 mg (Einzeldosis 10 - 150 mg) für die Coronardilatatoren in Betracht kommt.
Die Verarbeitung der Wirkstoffe kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Sie können in die üblichen galenischen Anwendungsformen, wie Tabletten, Dragées, Emulsionen, Pulver, Kapseln oder Depotformen gebracht werden, wobei zu deren Herstellung die üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie die üblichen Fertigungsmethoden herangezogen werden können. Entsprechende Tabletten könnenbeispielsweise durch Mischen der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Kalziumkarbonat, Kalziumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden.
Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxyd oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Dragéehülle zur Ei zielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süssungsmittel wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker, sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können ausserdem Suspender-
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hilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethyl-cellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylendioxyd, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Die Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenenwirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen.
Die erfindungsgemässe Herstellung der neuen Verbindungen kann in folgender Weise erfolgen :
Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel
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in der Rl und R2 die oben genannten Bedeutungen haben und A eine-COCH-,-CO-CO-oder eine-CH -CO- Gruppe bedeutet, mit Metallhydriden wie beispielsweise LiAlH..
Die Ausgangsverbindungen sind zum Teil bereits bekannt. Die noch nicht bekannten Verbindungen lassen sich leicht nach in üblichen chemischen Handbüchern beschriebenen Methoden, beispielsweise nach geeigneten Verfahren aus Houben-Weyl, 1. und 2. Auflage, herstellen.
Das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel (III) lässt sich beispielsweise nach einer in J. Med. Chem. 7, S. 154 - 158 (1964) beschriebenen Methode herstellen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen an der-CH(CH)-G ! ruppierungem asymmetri- sches C-Atom und kommen demgemäss in Form von Racematen wie auch von optisch aktiven Antipoden vor.
Die optisch aktiven Verbindungen können erhalten werden, indem man bei dem erfindungsgemässen Verfahren von bereits die-CH (CH)-Gruppierung enthaltendem, optisch aktivem Ausgangsmaterial ausgeht oder indem man die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Racemate mittels optisch aktiver Hilfssäuren, beispielsweise Dibenzoyl-D-Weinsäure oder Bromcampfersulfonsäure in die diastereomeren Salze überführt und diese durch fraktioniertes Ausfällen oder fraktionierte Kristallisation auftrennt.
Die erfindungsgemäss hergestellten Substanzen können auf übliche Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit geeigneten Säuren, in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Geeignete Säuren dafür sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Bernsteinsäure und Weinsäure.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1 : N- [1- (3, 4-Methylendioxyphenyl)-propyl- (2)]-N'- 2-methyl-4-methoxyphenyl)-piperazin
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(3, 4-Methylendioxyphenyl)-propyl- (2)]-N' - (2-methyl-4-methoxy)-piperazin-dion- (2, 3),Ausbeute : 85%.
Beispiel 2 : N- [1- (3,4-Methylendioxyphenyl)-propyl-(2)]-N'-2,4-dichlorphenyl-piperazin
41 g (0, 01 Mol) N- (2, 4-Dichlorphenyl)-N'- (3, 4-methyldioxyphenyl-isopropyl)-piperazinon- (2) werden in 50 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst und langsam zu einer Suspension von 1 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml abs. Tetrahydrofuran zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird 4 h unter Rückfluss gekocht. Man kühlt ab, zersetzt vorsichtig mit Wasser und saugt vom Niederschlag ab. Die organische Phase wird im Vakuum zur Trockne gedampft und der Rückstand an Methanol umkristallisiert. Ausbeute : 77%.
Die Titelsubstanz hat einen Schmelzpunkt von 105-1060C. Das Hydrochlorid schmilzt bei 259 C.