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B.pionylj-piperazin gegen Lanzettegelinfektionen dicroecenium lanceatum und die Piperazindithiocarbonsäure- (1) gegen Ascariden eingesetzt.
Es wurde nun gefunden, dass sich die Basis anN, N'-disubstituierten cyclisohen Diaminen für therapeutische Zwecke erweitern lässt, durch ein Verfahren zur Herstellung von neuen N, N'-disubstituierten cycli- schen Diaminen der allgemeinen Formel
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worin
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NH gebunden ist und 4 bis 10 C-Atome im Ringsystem enthält, das ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder
Schwefelatom und
A) gegebenenfalls Doppelbindungen aufweist und
B) unsubstituiert oder mindestens einmal durch einen Substituenten der Gruppe Halogen-, Tri- fluormethyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, gegebenenfalls alkyl substituierte Amino- und Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen substituiert ist,
Y eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 C-Atomen in der Kette, die
C) unsubstituiert ist oder
D) bis zu 3 Alkylgruppen mit je bis zu 3 C-Atomen als Seitengruppen enthält,
höchstens jedoch bis zu 8 C-Atomen aufweist oder
E) bis zu 2 Phenylgruppen als Seitengruppen enthält,
R2 einen ein- oder zweikernigen carbo- oder heterocyclischen Rest mit 4 bis 10 C-Atomen im Ring- system, das nicht mehr als ein Heteroatom im Ring enthält, das
F) gegebenenfalls Doppelbindungen enthält und
C) unsubstituiert oder mindestens einmal durch einen Substituenten der Gruppe Nitro-, Halogen-,
Trifluormethyl-, Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen, Hydroxy-, Alkoxy-, oder gegebenenfalls halogen-oder alkylsubstituierte Aminogruppen substituiert ist, R, H) Alkylgruppen mit bis zu 2 C-Atomen oder 1) Phenylgruppen und r 0, 1 oder 2 und n 2 oder 3 bedeuten und Säureadditionssalze dieser Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist,
dass ein AminoMagnesium-Halogenid der allgemeinen Formel
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mit einem Nitril der allgemeinen Formel R1 - CN (III) lmgesetzt wird, worin in den Formeln (tri) und (in) Y, R,R,R, r und n die vorgenannte Bedeutung haben md Hal Chlor oder Brom bedeuten und die erhaltenen Stoffe gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze iberführt.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind vor allem wegen ihrer psychotherapeutischen Wirkung interessant.
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In den Verbindungen der Formel (1) kann Pi einen einkernigen, fünf- oder sechsgliedrigen Rest mit 4 oder 5 C-Atomen im Ring bedeuten. Sowohl die ein-als auch die zweikernigen Reste R, können einen oder mehrere der oben genannten Substituenten aufweisen.
Geeignete Reste R1 sind beispielsweise Furyl-, Dihydrofuryl-, Tetrahydrofuryl-, Benzofuryl-, Dihydrobenzofuryl-, Pyryl-, Dihydropyryl-, Tetrahydropyryl-, Pyronyl-, Thienyl-, Benzothienyl-, Pyridyl-, Dihydropyridyl-, Piperidyl-, Chinolyl-, Dihydrochinolyl-, Tetrahydrochinolyl-, Isochinolyl-, Dihydroisochinolyl- und Tetrahydroisochinolylreste, vorzugsweise jedoch Reste der Formel
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Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist Y ein unverzweigter Alkylenrest mit einem oder zwei C-Atomen oder ein durch eine Phenylgruppe substituierter Alkylen-, vorzugsweise Methylen- rest.
Der cyclische Rest R2 kann aromatischer Natur oder cycloaliphatisch sein. Wenn R ein heterocycli- scher Rest ist, kann er ein fünf- oder sechsgliedriger Ring sein. Geeignete Gruppierungen R2 -Y sind bei- spielsweise Benzyl-, Cyclohexylmethyl-, Diphenylmethyl-, Phenyläthyl-, Phenyläthyl- (2)-, Phenylpro- pyl- (2)-, Tetrahydronaphthylmethyl-, Indanylmethyl-, Furfuryl-, Tetrahydrofurfuryl-, Thenyl-, Chinolyl- methyl- bzw. eine Pyridylmethylgruppe, die ihrerseits die oben aufgeführten Substituenten tragen kön- nen.
In den Resten R und R, können die Amingruppen der Substituenten durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils bis zu 3 C-Atomen substituiert sein. Die als Substituenten vorhandenen Alkoxygruppen können auch bis zu 3 C-Atome enthalten. Sowohl in denAmin-als auch indenAlkoxy-Substituentenkönnen die Alkyl- reste geradkettig oder verzweigt sein.
Wenn die erfindungsgemäss erhältlichen cyclischen Diamine in Form von Additionsverbindungen physiologisch verträglicher Säuren vorliegen, sind sie zweckmässig Säureaddukte einwertiger Säuren, wie Salz- säure, Salpetersäure, Cyclohexylsulfaminsäure, aber auch Salze mehrwertiger Säuren, z. B. Phosphor- säure, Schwefelsäure, Citronensäure, sind als Addukte geeignet.
Das Verfahren gemäss der Erfindung wird im allgemeinen unter erhöhtem Druck bei etwa 100 bis 250, vorzugsweise bis zu 1600C durchgeführt.
Ausser den angegebenen bevorzugten Reaktionskomponenten können jedoch auch andere Verbindungen der angegebenen Formeln zur Umsetzung kommen.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden hohe Ausbeuten erhalten, die z. B. bis über 95% ansteigen können.
Mit Hilfe der Dünnschicht-Chromatographie kann die Umsatzentwieklung verfolgt und die Synthese bei optimaler Ausbeute abgeschlossen werden. Die hiebei gewonnenen Rf-Werte dienen zugleich zur Charaktersierung und Definition der neuen Diamine, wobei man unter Rf-Wert den Wert versteht, den man erhält, wenn man den Abstand zwischen dem Startpunkt der Substanz und dem Fleckenmittelpunkt durch den Abstand zwischen Startlinie und der Fliessmittelfront dividiert.
Die Isolierung der erfindungsgemäss hergestellten Produkte kann beispielsweise durch Destillation und/oder Kristallisation erfolgen.
Als Amin-Bausteine für das Amino-Magnesium-Halogenid kommen beispielsweise die genannten Piperazine bzw. Homopiperazine in Frage. Als cyclische Amino-Magnesiumhalogenide gemäss Formel (Il) eignen sich vor allem die Bromide und Chloride. Diese Reaktion verläuft in der Regel in ätherischer Lösung, aus der anschliessend auf übliche Weise die gewünschte Verbindung freigesetzt wird. Geeignete Nitrile der Formel (Ill) sind beispielsweise die Nitrile der folgenden Säuren :
Carbon- bzw.
Thiocarbonsäuren der allgemeinen Formel R1- CX- OH, (IV) - X ist S oder 0 -, beispielsweise Furancarbonsäure, Dihydrofurancarbonsäure, Tetrahydrofurancarbonsäure, Pyran-, Dihydropyran-, Tetrahydropyrancarbonsäure, Cumarilsäure, Dihydrocumarilsäure, Di-
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dinearbonsäure, Dihydropyridinearbonsäure bzw. die entsprechenden Thiocarbonsäuren der vorstehenden Verbindungen, ferner Pyridincarbonsäuren, Thiophenearbonsäuren, Chromen- (3) -ylcarbonsäuren und 5-Bromoumarilsäure bzw. die Substitutionsprodukte der oben genannten Säuren mit den unter R beschriebenen Substituenten.
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Erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen sind beispielsweise solche gemäss Formel in Tabelle 1. Die Struktur der erfindungsgemäss hergestellten Substanzen wurde auf verschiedene Weise, nämlich durch den
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können beispielsweise als psychotherapeutische Heilmittel, welche relativ frei von unerwünschten Nebenwirkungen - durch welche die therapeutische Anwendungsbreite anderer Heilmittel eingeengt wird-sind, verwendet werden. Einige antidepressiv wirksame Substanzen zeigen in therapeutisch interessanten Dosen weder eine Sedation noch eine zentrale Erregung. Durch diese Verbindungen wird das vegetative Nervensystem praktisch nicht beeinflusst. Herzschädigende Wirkungen treten nicht auf. Damit unterscheiden sie sich vorteilhaft von den vergleichbaren bekannten antidepressiven Substanzen.
Hingegen weisen verschiedene Verbindungen auch schmerzstillende, entzündungshemmende, krampflösende, gefässerweiternde sowie Antifieberwirkungen auf. Ferner zeigen die Verbindungen wegen ihrer niedrigen Toxizität gute Verträglichkeit.
Die Stabilität der zumeist kristallin erhaltenen Verbindungen erlaubt die Herstellung von Arzneimittelzubereitungen, z. B. für orale, parenterale und rektale Verabreichung.
Die Herstellung dieser Zubereitungen kann nach der üblichen Praxis unter Zumischung passender und
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Phosphaten und Carbonaten, z. B. Natrium-bicarbonat, erfolgen, u. zw. in an sich bekannter Weise zu Pulvern, Tabletten, Dragees, Kapseln, Zäpfchen,
Lösungen oder Suspensionen.
Die erfindungsgemäss hergestellten Substanzen bewirken in therapeutischen Dosen weder eine Erregung noch eine Sedation. Ausserdem hemmen sie die Agressivität der Kampfmäuse. Trotz der guten antidepressi- ven Eigenschaften erhält man keine unerwünschten Nebenwirkungen, wie anticholinerge, Antihistamin-, sympatholytische, sympathomimetische, Antiserotonin- usw. Wirkungen.
Aus den Wirkungen der bekannten tricyclischen Verbindungen war nicht zu erwarten, dass erfindungsge- mäss erhältliche Substanzen neben dem Reserpinantagonismus, d. h. also einer antidepressiven Wirkung und der gleichzeitigen tranquillierenden Wirkung, nur eine schwache oder keine Beeinflussung des peripheren vegetativen Nervensystems sowie keine ungünstigen Herz- und Kreislaufwirkungen zeigen. Sie haben also ein neues Wirkungsspektrum und ausserdem eine günstigere Toxizität als die Vergleichssubstanzen.
Bei s pie l : N- Benzyl- N'-benzofuran- (2) -carbimido-piperazin-dihydrochlorid
4, 9 g Magnesiumspäne (0, 2 Grammatom) werden mit 50 ml Äther überschichtet und unter Rühren innerhalb 20 min mit einer Lösung von 21, 8 g Äthylbromid (0, 2 Mol) in 20 ml Äther tropfweise versetzt. Darauf hält man das Reaktionsgemisch 30 min am Sieden. Anschliessend wird eine Lösung von 35, 2 g N- Benzylpiper- azin (0, 2 Mol) in 200 ml Äther innerhalb 20 min zugetropft. Nach weiterem Zutropfen einer Lösung von 28, 6 g Cumarilsäurenitril (Fp. : 33 bis 340C) (0, 2 Mol) in 400 ml Benzol lässt man die nun klare Lösung 1 h unter Rückfluss sieden.
Nach dem Abkühlen wird unter Rühren eine wässerige Lösung von 2 Mol Ammoniumchlorid zugefügt, die organische Phase abgetrennt und getrocknet. Nach dem Einengen überführt man das N-Benzyl-N'-benzofuran- (2)-carbimido-piperazin in das Hydrochlorid. Das Produkt kristallisiert aus Aceton/Wasser mit 1, 5 Mol Kristallwasser.
Schmelzpunkt : 2530C unter Zersetzung (Schmelzpunkt der Base : 1500C)
Ausbeute : 14, 8 g (38% der Theorie)
Aus der Mutterlauge wird ein weiterer Anteil des gewünschten Endproduktes erhalten.
Bestimmung der Kenndaten
Die Struktur und Zusammensetzung der erfindungsgemäss erhältlichen cyclische Diamine wurden durch Elementaranalysen und spektrographische Untersuchungen im UV-, IR-, Kernresonanz- und Massenbereich gesichert.
Zur Charakterisierung der gewonnenen Substanzen (siehe Tabelle 1) wurden sie mittels DünnschichtChromatographie geprüft. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt.
Dünnschicht-Chromatographie der in der Tabelle 1 angeführten Substanzen
Sorptionsmittel : Kieselgel
Platte : 20 x 20 cm Fliessmittel : I a Chloroform-Methanol-Ameisensäure = 96 : 3 : 1 (Kammersättigung)
I b Chloroform-Methanol-Ameisensäure = 96 : 3 : 1 (ohne Kammersättigung) n Chloroform (ohne Kammersättigung) m Äthylacetat-Hexan = 80 : 20 (ohne Kammersättigung)
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IV Chloroform-Methanol-Ameisensäure = 80 : 15 : 5 (ohne Kammersättigung)
Laufstrecke : 15 cm
Die Ergebnisse der UV-und IR-Spektroskopie sind aus Tabelle 2 ersichtlich.
Ta belle 1
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EMI4.2
EMI4.3
EMI4.4
N-Benzylpiperazino-magnesiumbromid der Formel
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als Aminomagnesiumhalogenid.
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