AT331211B - Verfahren zur herstellung von neuen aminobenzylaminen sowie deren saureadditionssalzen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen aminobenzylaminen sowie deren saureadditionssalzenInfo
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Landscapes
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Description
<Desc/Clms Page number 1> Gegenstand der vorIiegendenAnmeldung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Benzylamine der allgemeinen Formel EMI1.1 und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren. In der obigen allgemeinen Formel (t) bedeuten R 1 Wasserstoff oder eine aliphatische oder aromatische Acylgruppe, EMI1.2 gruppe oder eine Aminomethylgruppe der Formel EMI1.3 wobei R und R unabhängig voneinander Alkyl-, Cycloalkyl-oder Hydroxycycloalkylgruppen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin-oder Morpholinring darstellen, R und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, welche durch 1 oder 2 Hydroxygruppen substituiert sein können, Alke- nylgruppen mit 2 bis 4Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch eine oder zwei Hydroxygrup- pen substituierte Cycloalkylgruppen mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Benzyl-, Morpholinocar- bonylmethylgruppen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Hexamethylenamin-, Morpholin-, N-Methyl-piperazin-oder Camphidinring. Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (t) weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Anü-Uleus-Wirkung, eine sekretolytische, hustenstillende und eine steigernde Wirkung auf die Produktion des Surfactant oder Antiatelektase-Faktors der Alveolen. Die neuen Verbindungen lassen sich nach folgendem Verfahren herstellen : Hydrolytische Abspaltung eines oder zweier Schutzreste aus einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI1.4 in der R, 3 und R5 wie eingangs definiert sind, Y eine hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe oder Wasserstoff darstellt und Y2 eine hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe oder die für R4 eingangs erwähnte Bedeutung besitzt, EMI1.5 <Desc/Clms Page number 2> EMI2.1 EMI2.2 <tb> <tb> Substanz <SEP> Sekretionssteigerung <SEP> Kreislaufwirkung <SEP> <tb> A <SEP> + <SEP> 90% <SEP> 2,4 <SEP> und <SEP> 8 <SEP> mg <SEP> ! <SEP> kg <SEP> : <SEP> keine <SEP> Ver- <tb> änderung <tb> B <SEP> + <SEP> 81% <SEP> 2,4 <SEP> und <SEP> 8 <SEP> mg <SEP> ! <SEP> kg <SEP> : <SEP> keine <SEP> Ver- <tb> änderung <tb> C <SEP> + <SEP> 100% <tb> F <SEP> + <SEP> 84% <tb> Versuche an Kaninchen : EMI2.3 <tb> <tb> Substanz <SEP> Sekretionssteigerung <tb> D <SEP> + <SEP> 72% <SEP> <tb> E <SEP> + <SEP> 77% <SEP> <tb> <Desc/Clms Page number 3> 2. Anti-Ulcus-Wirkung : Die Wirkung der zu untersuchenden Substanz auf Ulcera wurde nach der Methode von K. Takagi et al (Jap. J. Pharmac. 19 [1969], S. 418) bestimmt. Hiezu wurde weiblichen Ratten mit einem Körpergewicht zwi- schen 220 und 250 g in Äthernarkose die Bauchhöhle geöffnet und der Magen herausgelagert. Danach wurde zwischen Muscularis mucosae und dieSubmukosa des Magens an einer Stelle 0, 05 ml einer 5% igen Essigsau- relösung injiziert. Die Bauchhöhle wurde nach der Injektion wieder geschlossen. Die nach 3 bis 5 Tagen am Applikationsort in der Schleimhaut entstehenden Geschwüre wurden 3 Wochen lang durch Beimischen der zu untersuchenden Substanz in den Dosierungen von 50 und 100 mg/kg zum Futter behandelt (6 Tiere/Dosis). Die Kontrolltiere erhielten nur das pulverisierte Futter. Nach dreiwöchiger Behandlung wurden die Tiere getötet, der Magen entnommen und die Ulcera durch Messung der Geschwürlänge und Geschwürbreite bestimmt. Es wurde die Substanz-Wirkung gegenüber Kon- trollen (100%) ermittelt : Bei einer Dosierung der Substanz A von 50 mg/kg p. o. wurde eine Reduzierung der Ulcera um 52% und bei einer Dosierung von 100 mg/kg p. o. eine Reduzierung der Ulcera um 79% gegenüber Kontrollen gefunden. 3. Akute Toxizität : Die akute Toxizität der zu untersuchenden Substanzen wurde an Gruppen von je fünf weissen Mäusen nach einmaliger Gabe von 1000 bzw. 2000 mg/kg p. os orientierend bestimmt : EMI3.1 <tb> <tb> Substanz <SEP> akute <SEP> Toxizität <tb> A <SEP> > <SEP> 2000 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> (0 <SEP> von <SEP> 5 <SEP> Tieren <SEP> gestorben) <tb> B <SEP> > 1000 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> (0 <SEP> von <SEP> 5 <SEP> Tieren <SEP> gestorben) <tb> C <SEP> > 1000 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> (0 <SEP> von <SEP> 5 <SEP> Tieren <SEP> gestorben) <tb> D <SEP> > <SEP> 1000 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> (0 <SEP> von <SEP> 5 <SEP> Tieren <SEP> gestorben) <tb> E <SEP> > <SEP> 1000 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> (0 <SEP> von <SEP> 5 <SEP> Tieren <SEP> gestorben) <tb> F <SEP> > 1000 <SEP> mg/kg <SEP> p.o. <SEP> (0 <SEP> von <SEP> 5 <SEP> Tieren <SEP> gestorben) <tb> Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich zur pharmazeutischenAnwendung in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Ampullen und Lösungen, gegebenenfalls in Kombination mit andern Wirksubstanzen, einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hiebei 1 bis 100 mg, vorzugsweise 4 bis 60 mg, und die Tagesdosis 2 bis 300 mg, vorzugsweise 4 bis 200 mg. Bei Verbindungen mit sekretolytischer Wirksamkeit beträgt die Einzeldosis 1 bis 20 mg, vorzugsweise jedoch 4 bis 15 mg, und mit einer Antiulcus-Wirkung 25 bis 100 mg, vorzugsweise jedoch 30 bis 60 mg. Dienachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern : Beispiel l : 2-Amino-N, N-diäthyl-3-methyl-benzylamin : 8 g 2-Acetylamino-N, N-diäthyl-3-methyl-benzylamin löst man in 300 ml 2n Salzsäure, kocht 14 h am Rückfluss, entfärbt die Lösung mit Aktivkohle und stellt mit konz. Ammoniak alkalisch. Das Gemisch wird dreimal mit Chloroform extrahiert, die organische Phase eingeengt und der Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel mit Essigester gereinigt. Die Rohbase löst man in Aceton-Äthanol und neutralisiert mit äthanolischer Salzsäure, wobei das 2-Amino-N, N-diäthyl-3-methyl-benzylamin-hydrochlorid auskristallisiert. Schmelzpunkt : 182 bis 1840C. EMI3.2 säure gelöst, 14 h am Rückfluss gekocht und dann mit Aktivkohle entfärbt. Das Filtrat stellt man mit konz. Ammoniak alkalisch, extrahiert dreimal mit Chloroform und engt die organische Phase ein. Den Rückstand reinigt man säulenchromatographisch über Kieselgel mit Chloroform-Essigester (l : 2). Die vereinigten Fraktionen werden eingeengt, der Rückstand in absolutem Äthanol gelöstund mit absoluter äthanolischer Salzsäure schwach angesäuert, wonach das 2-Amino-5-brom-N, N-diäthyl-3-diäthylaminomethyl-benzylamin als Dihydrochlorid auskristallisiert. Schmelzpunkt : 213, 5 bis 2150C (Zers. ). Beispiel3 :2-Amino-5-brom-4-tert.butyl-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylamin: 5 g 2-Acetylamino-5-brom-4-tert. butyl-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylamin werden in 50 ml Äthanol und 50 ml konz. Salzsäure 15 h am Rückfluss gekocht, dann mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt und dreimal mit Chloroform ausgeschüttelt. Die organische Phase wird eingeengt, der Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel mit Essigester gereinigt und das 2-Amino-5-brom-4-tert. butyl-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylamin als Hydrochlorid aus Äthanol-Äther unter Zusatz von äthanolischer Salzsäure kristallisiert. Schmelzpunkt : 202 bis 202, 50C (Zers. ). Beispiel4 :2-Amino-5-tert.butyl-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylamin: <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 <Desc/Clms Page number 5> ein, rührt den Rückstand gründlich mit Äthanol durch, filtriert, engt das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol um. Man erhält 2-Amino-5-carboxy-N-cyclohexyl-N-methyl- -benzylamin vom Schmelzpunkt 200 bis 20500. Beispiel 13 : 2-Amino-5-carbamoyl-N, N-diäthyl-benzylamin : 10 g 2-Acetamino-5-cyan-N, N-diäthyl-benzylamin werden 4 h lang mit 100 ml 5n Natronlauge und 70 ml Äthanol gekocht. Man kühlt ab, verdünnt mit 200 ml Wasser und extrahiert dreimal mit je 250 ml Chloroform. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 2-Amino-5-carbamoyl-N, N-diäthyl-benzylamin vom Schmelzpunkt 129 bis 1310C. Beispiel 14 : 2-Amino-N-äthyl-N-cyclohexyl-5-methyl-benzylamin: 2 g 2-Acetamino-N-äthyl-N-cyclohexyl-5-methyl-benzylamin werden mit 50 ml konz. Salzsäure 1, 5 h auf 90 C erhitzt. Man kühlt ab, giesst auf Eis, macht mit Natronlauge alkalisch, extrahiert mit Chloroform, engt die Chloroformlösung im Vakuum'ein, löst den Rückstand in Äthanol und erhält mit äthanolischer Salzsäure 2-Amino-N-äthyl-N-cyclohexyl-5-methyl-benzylamin-hydrochlorid. Schmelzpunkt : 189 bis 1910C (Zers. ). Beispiel 15 : 2-Amino-N-tert. butyl-5-carbäthoxy-benzyIamin : Schmelzpunkt : 77 bis 790C. Hergestellt durch Verseifung von 2-Acetamino-N-tert. butyl-5-carbäthoxy-benzylamin in äthanolischer Salzsäure analog Beispiel 11. Beispiel 16 : 2-Amino-5-carbäthoxy-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylamin: Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 160 bis 1700C. Hergestellt durch Verseifung von 2-Acetamino-5-carbäthoxy-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylamin in äthanolischer Salzsäure analog Beispiel 11. Beispiel 17 : 2-Acetamino-3-brom-5-carbäthoxy-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylamin: Schmelzpunkt : 220 bis 223 C. Hergestellt aus 2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylamin und Acetylchlorid analog Beispiel 8. Beispiel 18 : N-Äthyl-2-amino-5-carbäthoxy-N-cyclohexyl-benzylamin: Schmelzpunkt des Dihydrochlorids : 188 bis 194 C. Hergestellt durch Verseifung von 2-Acetamino-N-äthyl-5-carbäthoxy-N-cyclohexyl-benzylamin in äthanolischer Salzsäure analog Beispiel 11. Beispiel 19 : 2-Amino-N-tert. butyl-5-carbamoyl-benzyIamin : Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 120 bis 1300C. Hergestellt durch Verseifung von 2-Acetamino-N-tert. butyl-5-cyan-benzylamin in Natronlauge analog Beispiel 13. Beispiel 20 : 2-Amino-3-brom-N-tert. butyl-5-carbamoyl-benzylamin: Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 160 bis 170 C. Hergestellt durch Verseifung von 2-Amino-3-brom-N-tert. butyl-5-cyan-benzylamin in Natronlauge analog Beispiel 7. Beispiel 21 : 2-Amino-5-carbamoyl-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylamin: Schmelzpunkt : 142 bis 1430C. Hergestellt durch Verseifung von 2-Amino-5-cyan-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylamin in Natronlauge analog Beispiel 7. Beispiel 22 : 2-Amino-3-brom-5-carbamoyl-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylamin: Schmelzpunkt : 150 bis 152 C. EMI5.1 tronlauge analog Beispiel 7. Beispiel23 :2-Acetamino-3-brom-5-carbamoyl-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylamin: Schmelzpunkt : 185 bis 1900C. Hergestellt aus 2-Amino-3-brom-5-carbamoyl-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylamin und Acetylchlorid analog Beispiel 8. Beispiel24 :N-Äthyl-2-amino-5-carbamoyl-N-cyclohexyl-benzylamin: Schmelzpunkt : 13 6 bis 13 80 C. Hergestellt durch Verseifung von N-Äthyl-2-acetamino-5-cyan-N-cyclohexyl-benzylamin in Natronlauge analog Beispiel 13. Beispiel25 :N-Äthyl-2-amino-3-brom-5-carbamoyl-N-cyclohexyl-benzylamin: Schmelzpunkt : 144 bis 1460C. Hergestellt durch Verseifung von N-Äthyl-2-amino-3-brom-5-cyan-N-cyclohexyl-benzyIamininNatron- lauge analog Beispiel 7. <Desc/Clms Page number 6> Beispiel 26 : N- (2-Amino-5-carbamoyl-benzyl) -hexamethylenamin : Schmelzpunkt : 115 bis 118 C. Hergestellt durch Verseifung von N- (2-Amino-5-cyan-benzyl) -hexamethylenamin in Natronlauge analog Beispiel 7. EMI6.1 analog Beispiel 12. Beispiel29 :2-Acetamino-5-carboxy-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylamin: Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 228 bis 232 C. Hergestellt aus 2-Amino-5-carboxy-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylamin und Acetylchlorid analog Beispiel 8. Beispiel30 :2-Amino-5-cyan-N,N-dimethyl-benzylamin: Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 240 bis 2410C. Hergestellt durch Verseifung von 2-Acetamino-5-cyan-N,N-dimethyl-benzylamin in Salzsäure analog Beispiel 14. Beispiel31 :2-Amino-5-cyan-N,N-diäthyl-benzylamin: Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 241 bis 244 C. Hergestellt durch Verseifung von 2-Acetamino-5-cyan-N, N-diäthyl-benzylamlninSalzsäureanalog Beispiel 14. Beispiel32 :2-Amino-5-cyan-N,N-dipropyl-benzylamin: Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 215 bis 219 C. Hergestellt durch Verseifung von 2-Acetamino-5-cyan-N,N-dipropyl-benzylamin in Salzsäure analog Beispiel 14. Beispiel 33 : 2-Amino-N-tert. butyl-5-cyan-benzyJamin : Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 233 bis 238 C. Hergestellt durch Verseifung von 2-Acetamino-N-tert. butyl-5-cyan-benzylamin in Salzsäure analog Beispiel 14. EMI6.2 analog Beispiel 14. Beispiel35 :2-Acetamino-3-brom-5-cyan-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylamin: Schmelzpunkt : 101 bis 103 C. Hergestellt aus 2-Amino-3-brom-5-cyan-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylamin und Acetylchlorid analog Beispiel 8. Beispiel 36 : 2-Amino-N-äthyl-5-eyan-N-cyclohexyl-benzyla. min : Schmelzpunkt des Dihydrochlorids : 201 bis 206 C. Hergestellt durch Verseifung von 2-Acetamino-N-äthyl-5-cyan-N-cyclohexyl-benzylamin in Salzsäure analog Beispiel 14. Beispiel37 :2-Amino-N-äthyl-N-benzyl-5-cyan-benzylamin: Schmelzpunkt : 107 bis 108 C. Hergestellt durch Verseifung von 2-Acetamino-N-äthyl-N-benzyl-5-cyan-benzylamin in Salzzsäureanalog Beispiel 14. Beispiel38 :2-Amino-N-benzyl-5-cyan-N-propyl-benzylamin: Schmelzpunkt : 63 bis 64 C. Hergestellt durch Verseifung von 2-Acetamino-N-benzyl-5-cyan-N-propyl-benzylamin in Salzsäure analog Beispiel 14. Beispiel39 :N-(2-Amino-5-cyan-benzyl)-hexamethylenamin: Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 228 bis 232 C. EMI6.3 Verseifung vonN- (2-Acetamino-5-cyan-benzyl)-hexamethylenaminSchmelzpunkt : 89 bis 910e. Hergestellt aus 2-Amino-3-brom-N,N,5-trimethyl-benzylamin und Acetanhydrid analog Beispiel 23. <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 <Desc/Clms Page number 8> Beispiel 56 : N- (2-Amino-5-brom-3-methyl-benzyl) -piperidin : Schmelzpunkt des Dlhydrochlorids : 176 bis 179 C (Zers. ). Hergestellt durch Verseifung von N- (2-Acetylamino-5-brom-3-methyl-benzyl) -piperidin in 2n Salzsäure analog Beispiel 1. i Beispiel 57 : N- (2-Amino-5-brom-3-methyl-benzyl)-hexamethylenamin: EMI8.1 2n Salzsäure analog Beispiel 1. Beispiel 58 : N- (2-Amino-5-brom-3-methyl-benzyl)-morpholin : Schmelzpunkt des Dihydrochlorids : 159 bis 163 C (Zers. ). Hergestellt durch Verseifung von N- (2-Acetylamlno-5-brom-3-methyl-benzyl)-morpholin in 2n Salzsäu- re analog Beispiel 1. Beispiel59 :2-Amino-5-brom-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-3-methyl-benzylamin: Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 225 bis 226 C (Zers. ). Hergestellt durch Verseifung von 2-Acetylamino-5-brom-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-3-methyl- - benzylamin in 2n Salzsäure analog Beispiel 1. Beispiel 60 : 2-Amino-5-brom-N-cyclohexyl-N, 3-dimethyl-benzylamin : Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 206, 5 bis 207, 5 C (Zers. ). Hergestellt durch Verseifung von 2-Acetylamino-5-brom-N-cyclohexyl-N,3-dimethyl-benzylamin in 2n Salzsäure analog Beispiel 1. Beispiel61 :2-Amino-5-brom-N,3-dimethyl-N-(cis-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin: Schmelzpunkt : 118 bis 119 C. Hergestellt durch Verseifung von 2-Acetylamino-5-brom-N,3-dimethyl-N-(cis-3-hydroxy-cyclohexyl)- -benzylamin in 2n Salzsäure analog Beispiel 1. Beispiel62 :2-Amino-5-brom-N,3-dimethyl-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin: Schmelzpunkt : 122 bis 123, 5 C. Hergestellt durch Verseifung von 2-Acetylamino-5-brom-N,3-dimethyl-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)- -benzylamin in 2n Salzsäure analog Beispiel 1. Beispiel63 :N-Äthyl-2-amino-5-brom-N-cyclohexyl-3-methyl-benzylamin: Schmelzpunkt des Dihydrochlorids : 183 bis 187 C (Zers. ). EMI8.2 von 2-Acetylamino-N-äthyl-5-brom-N-cyclohexyl-3-methyl-benzylaminin 2n Salzsäure analog Beispiel 1. Beispiel64 :N-Äthyl-2-amino-5-brom-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-3-methyl-benzylamin: Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 156 bis 1610e (Zers. ). Hergestellt durch Verseifung von 2-Acetylamino-N-äthyl-5-brom-N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl)- - 3-methyl-benzylamin in 2n Salzsäure analog Beispiel 1. Beispiel65 :2-Amino-N-benzyl-5-brom-N,3-dimethyl-benzylamin: Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 214 bis 216 C (Zers. ). Hergestellt durch Verseifung von 2-Acetylamino-N-benzyl-5-brom-N,3-dimethyl-benzylamin in 2n Salzsäure analog Beispiel 1. Beispiel66 :2-Amino-4-tert.butyl-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylamin: Schmelzpunkt des Dihydrochlorids : 188 bis 190 C. Hergestellt durch Verseifung von 2-Acetylamino-4-tert. butyl-N,N-diäthyl-benzylamin in wässerig-äthanolischer Salzsäure analog Beispiel 3. Beispiel 67 : 2-Amino-4-tert. butyl-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylamin: Schmelzpunkt des Dihydrochlorids : 198 bis 199 C. Hergestellt durch Verseifung von 2-Acetylamino-4-tert. butyl-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylamin in 3n Salzsäure analog Beispiel 3. Beispiel 68 : 2-Amino-5-brom-4-tert. butyl-N, N-dimethyl-benzylamin : Schmelzpunkt des Dihydrochlorids : 213 bis 218 C (Zers. ). Hergestellt durch Verseifung von 2-Acetylamino-5-brom-4-tert. butyl-N, N-dimethyl-benzylamin in 3n Salzsäure analog Beispiel 3. Bei spi el 69 : 2-Amino-5-brom-4-tert. butyl-N, N-diäthyl-benzylamin : Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 198 bis 200 C (Zers. ). EMI8.3 Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 176 bis 178 C. Hergestellt durch Verseifung von 2-Acetylamino-5-brom-4-tert. butyl-N,N-diallyl-benzylamin in 3n Salz- <Desc/Clms Page number 9> säure analog Beispiel 3. Beispiel 71: 2-Amino-5-brom-4-tert. butyl-N-(hydroxy-tert. butyl)-benzylamin: Schmelzpunkt : 123 bis 125 C. Hergestellt durch Verseifung von 2-Acetylamino-5-brom-4-tert. butyl-N- (hydroxy-tert. butyl)-benzyl- i amin in 3n Salzsäure analog Beispiel 3. Beispiel 72 : 2-Amino-5-brtom-4-tert. butyl-N-(1,3-dihydroxy-2-methyl-propyl-2)-benzylamin: Schmelzpunkt des Dihydrochlorids : 200 bis 205 C (Zers. ). Hergestellt durch Verseifung von 2-Acetylamino-5-brom-4-tert. butyl-N- (1, 3-dihydroxy-2-methyl-pro- pyl-2)-benzylamin in 4n Salzsäure analog Beispiel 3. Beispiel 73 : 2-Amino-5-brom-4-tert. butyl-N-(tris-hydroxymethyl-methyl)-benzylamin: Schmelzpunkt des Dihydrochlorids : ab 190 C (Zers. ). Hergestellt durch Verseifung von 2-Acetylamino-5-brom-4-tert. butyl-N- (tris-hydroxymethyl-methyl)- - benzylamin in 4n Salzsäure analog Beispiel 3. Beispiel 74 : N- (2-Amino-5-brom-4-tert. butyl-benzyl)-pyrrolidin : Schmelzpunkt des Hydrochlorids : ab 190 C (Zers. ). Hergestellt durch Verseifung von N- (2-Acetylamino-5-brom-4-tert. butyl-benzyl)-pyrrolidin in 3n Salzsäure analog Beispiel 3. Beispiel 75 : N-(2-Amino-5-brom-4-tert. butyl-benzyl)-piperidin: Schmelzpunkt des Dihydrochlorids : 188 bis 195 C. Hergestellt durch Verseifung von N- (2-Acetylamino-5-brom-4-tert. butyl-benzyl)-piperidin in 3n Salzsäure analog Beispiel 3. Beispiel 76 : N-(2-Amino-5-brom-4-tert. butyl-benzyl)-morpholin: Schmelzpunkt des Dihydrochlorids : 194 bis 198 C (Zers. ). Hergestellt durch Verseifung von N- (2-Acetylamino-5-brom-4-tert. butyl-benzyl)-morpholin in 3n Salzsäure analog Beispiel 3. Beispiel 77 : 2-Amino-5-brom-4-tert. butyl-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin: Schmelzpunkt des Dihydrochlorids 212 bis 218 C (Zers. ). Hergestellt durch Verseifung von 2-Acetylamino-5-brom-4-tert. butyl-N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl)- - benzylamin in 4n Salzsäure analog Beispiel 3. Beispiel 78 : 2-Amino-5-brom-4-tert. butyl-N- (cis-3-hydroxy-cyclohexyl)-N-methyl-benzylamin: Schmelzpunkt des Dihydrochlorids : 205 bis 2080e (Zers. ). Hergestellt durch Verseifung von 2-Acetylamino-5-brom-4-tert. butyl-N-(cis-3-hydroxy-cyclohexyl)- EMI9.1 N-methyl-benzylaminSchmelzpunkt des Hydrochlorids : 208 bis 210 C (Zers. ). Hergestellt durch Verseifung von 2-Acetylamino-5-brom-4-tert. butyl-N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl)- - N-methyl-benzylamin in 3n Salzsäure analog Beispiel 3. Beispiel80 :N-Äthyl-2-amino-5-brom-4-tert.butyl-N-cyclohexyl-benzylamin: Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 191 bis 194 C (Zers. ). Hergestellt durch Verseifung von 2-Acetylamino-N-äthyl-5-brom-4-tert. butyl-N-cyclohexyl-benzylamin in wässerig-äthanolischer Salzsäure analog Beispiel 3. Beispiel 81 : N- (2-Amino-5-brom-4-tert. butyl-benzyl)-N'-methyl-piperazin : Schmelzpunkt des Trihydrochlorids : 170 bis 180 C (Zers. ). Hergestellt durch Verseifung von N- (2-Acetylamino-5-brom-4-tert. butyl-benzyl) -N' -methyl-piperazin in 3n Salzsäure analog Beispiel 3. Beispiel82 :N-(2-Amino-5-brom-4-tert.butyl-benzyl)-camphidin: Schmelzpunkt des Dihydrochlorids : 198 bis 205 C (Zers. ). Hergestellt durch Verseifung von N-(2-Acetylamino-5-brom-4-tert. butyl-benzyl)-camphidin in 3nSalzsäure analog Beispiel 3. Beispiel 83 : 4-Amino-3-tert. butyl-N, N-diäthyl-benzylamin : Schmelzpunkt des Dihydrochlorids : 183 bis 185 C (Zers. ). Hergestellt durch Verseifung von 4-Acetylamino-3-tert. butyl-N, N-diäthyl-benzylamin in 3n Salzsäure analog Beispiel 5. Beispiel 84: 5-Acetyl-2-amino-N,N-diäthyl-benzylamin: Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 218 bis 221 C. Hergestellt durch Verseifung von 5-Acetyl-2-acetylamino-N,N-diäthyl-benzylamin in wässerig-äthanolf scher Natronlauge analog Beispiel 6. Beispiel 85 : 5-Acetyl-2-amino-N, N-dipropyl-benzylamin : Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 171 bis 173 C. <Desc/Clms Page number 10> EMI10.1 ätha-Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 110 bis 120 C. i Hergestellt durch Verseifung von 5-Acetyl-2-acetylamino-N,N-dibutyl-benzylamin in 4n Salzsäureanalog Beispiel 4. Beispiel 87 : N- (5-Acetyl-2-amino-benzyl) -pyrrolidin : Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 203 bis 205 C. Hergestellt durch Verseifung von N- (5-Acetyl-2-acetylamino-benzyl) -pyrrolidin in wässerig-äthanolischer Natronlauge analog Beispiel 6. Beispiel 88 : N- (5-Acetyl-2-amino-benzyl) -piperidin : Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 220 bis 222 C. Hergestellt durch Verseifung von N- (5-Ac etyl-2-acetylamino-benzyl)-piperidin in wässerig-äthano- lischer Natronlauge analog Beispiel 6. Beispiel 89 : N- (5-Acetyl-2-amino-benzyl)-hexamethylenamin: Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 205 bis 2070C (Zers.). Hergestellt durch Verseifung von N-(5-Acetyl-2-acetylamino-benzyl)-hexamethylenamin in wässerig-ätha- nolischer Natronlauge analog Beispiel 6. Beispiel 90 : N- (5-Acetyl-2-amino-benzy1) -morpholin : Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 218 bis 2200C (Zers. ). Hergestellt durch Verseifung von N- (5-Acetyl-2-acetylamino-benzyl)-morpholin in wässerig-äthano- lischer Natronlauge analog Beispiel 6. Beispiel91 :5-Acetyl-N-äthyl-2-amino-N-cyclohexyl-benzylamin: Schmelzpunkt : 100 bis 1020C. Hergestelltdurch Verseifung von 5-Acetyl-2-acetylamino-N-äthyl-N-cyclohexyl-benzylamin in wässerig- äthanolischer Natronlauge analog Beispiel 6. Beispiel92 :N-(5-Acetyl-2-amino-benzyl)-N'-methyl-piperazin: Schmelzpunkt : 135 bis 1380C. Hergestellt durch Verseifung von N- (5-Acetyl-2-acetylamino-benzyl)-N'-methyl-piperazin in wässerig- äthanolischer Natronlauge analog Beispiel 6. Beispiel93 :2-Benzoylamino-3-brom-5-carbäthoxy-N,N-diäthyl-benzylamin: Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 220 bis 222 C. Hergestellt aus 2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-N, N-diäthy1-benzYlamin und Benzoylchlorid in benzoli- scher Lösung analog Beispiel 8. Beispiel94 :3-Brom-5-carbäthoxy-2-(4-chlor-benzoylamino)-N,N-diäthyl-benzylamin: Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 187 bis 193 C. EMI10.2 aus 2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-N, N-diäthyl-benzylamin und 4-Chlor-benzoylchlorid inbenzolischer Lösung analog Beispiel 8. Beispiel95 :2-Amino-5-carbomethoxy-N,N-diäthyl-benzylamin: 2,5 g 2-Acetamino-5-carbomethoxy-N,N-diäthyl-benzylamin werden mit 50 m1 Methanol und 15 ml konz. Salzsäure 30 min lang gekocht. Man giesst auf Eis, macht mit Ammoniak alkalisch, schüttelt mit Chloroform aus, trocknet die Chloroformlösung über Natriumsulfat, engt im Vakuum ein und erhält aus dem Rückstand durch Lösen in Methanol und Zugabe einer Lösung von Fumarsäure In Äther 2-Amino-5-carbomethoxy-N, N-diäthy1-benzylamin-hydrogenfumarat vom Schmelzpunkt 177 bis 1790C. Beispiel96 :2-Amino-5-brom-3-dimethylaminomethyl-N,N-dimethyl-benzylamin: Schmelzpunkt des Dihydrochlorids : 284 bis 287 C (Zers.). EMI10.3 3 g 2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-N,N-diäthyl-benzylamin werden in 30 ml Benzol gelöst und mit 3 ml Buttersäurechlorid 30 min auf 50 C erwärmt. Man engt im Vakuum zur Trockne ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (Fliessmittel : Benzol : Essigester = 6 : 1) ; man erhält 3-Brom- -2-butyryl-amino-5-carbäthoxy-N,N-diäthyl-benzylamin, das mit äthanolischer Salzsäure in das Hydro- <Desc/Clms Page number 11> chlorid vom Schmelzpunkt 134 C übergeführt wird. Beispiel 100: N-Äthyl-2-amino-N-benzyl-5-carbäthoxy-benzylamin: Schmelzpunkt des Hydrochlorids : ab 61 C (Zers. ). Hergestellt aus 2-Acetamino-N-äthyl-N-benzyl-5-carbäthoxy-benzylamin mit Äthanol/Salzsäure analog Beispiel 95. Beispiel 101 : N- (2-Amino-5-carbäthoxy-benzyl)-pyrrolidin: Schmelzpunkt des Dihydrochlorids : 146 bis 149 C. Hergestellt aus N-(2-Acetamino-5-carbäthoxy-benzyl)-pyrrolidin und Äthanol/Salzsäure analog Beispiel 95. EMI11.1 Hergestellt aus 2-Acetamino-5-carbäthoxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin aus Äthanol/Salzsäure analog Beispiel 95. Beispiel103 :2-Acetamino-3-brom-5-carbäthoxy-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylamin: Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 220 bis 223 C. Hergestellt aus 2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylamin und Acetylchlorid analog Beispiel 99. Beispiel 104 : N- (2-Amino-S-carbäthoxy-benzyl) -morphoIin : Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 205 C (Zers. ) EMI11.2 spiel 95. Beispiel 105 : N- (2-Amino-5-carbäthoxy-benzyl)-hexamethylenamin: Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 168 bis 169 C. Hergestellt aus N-(2-Acetamino-5-carbäthoxy-benzyl)-hexamethylenamin und Äthanol/Salzsäure analog Beispiel 96. EMI11.3 106 : 2-Amino-5-carbäthoxy-N- (ois-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin :Schmelzpunkt des Fumarats: 221 C (Zers. ). Hergestellt aus 2-Acetamino-5-carbomethoxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin mit Metha- nol/Salzsäure analog Beispiel 95. Beispiel 108 : 2-Amino-N, N-diäthyl-5-isopropoxy-carbonyl-benzylamin: Schmelzpunkt des Hydrogenfumarats : 15 80c. Hergestellt aus 2-Acetamino-N,N-diäthyl-5-isopropoxy-carbonyl-benzylamin mitIsopropanol/Salzsäure analog Beispiel 95. Beispiel109 :4-Brom-2,6-bis-(pyrrolidino-methyl)-anilin: Schmelzpunkt des Dihydrochlorids : 274 bis 276 C (Zers. ). Hergestellt aus 4-Brom-2,6-bis-(pyrrolidino-methyl)-acetanilid und Salzsäure analog Beispiel 95. Analog den Beispielen 1 bis 109 wurden folgende Verbindungen hergestellt : 4-Brom-2,6-bis- (pyrrolidino-methyl)-acetanilid-dihydrochlorid Schmelzpunkt : 3190e (Zers. ). EMI11.4 6-bis- (piperidino-methyl)-acetanilid-dihydrochloridSchmelzpunkt : 102 bis 103 C. 5-Acetyl-2-amino-3-brom-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylamin-hydrochlorid Schmelzpunkt : 229 bis 231 C. 2-Amino-3-brom-N, N-dimethyl-5- (L'-hydroxy-äthyl)-benzylamin Schmelzpunkt : 69 bis 72 C. 2-Acetylamino-5-brom-N, N-diäthyl-3-methyl-benzylamin-hydrochlorid Schmelzpunkt : 192, 5 bis 194oc. N- (2-Acetylamino-5-brom-3-methyl-benzyl)-morpholin Schmelzpunkt : 105 bis 110 C. <Desc/Clms Page number 12> 2-Acetylamino-5-brom-N,3-dimethyl-N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin Schmelzpunkt : 136, 5 bis 138 C. EMI12.1 N, 3-trimethyl-benzylamin-hydrochloridSchmelzpunkt : 162 bis 164 C. N- (2-Amino-5-brom-3-methyl-benzyl)-piperidin-dihydrochlorid Schmelzpunkt : 176 bis 179 C (Zers. ). 4-Amino-5-brom-3-tert. butyl-N, N-diäthyl-benzylamin-dihydrochlorid Schmelzpunkt : 201 bis 204 C (Zers. ). 2-Acetylamino-5-brom-3-tert. butyl-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylamin-hydrochlorid Schmelzpunkt : 231 bis 234 C. EMI12.2 :Schmelzpunkt : 119 bis 124 C. 2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-N, N-diäthyl-benzylamin-hydrochlorid Schmelzpunkt : 165 bis 168 C. <Desc/Clms Page number 13> N-Äthyl-2-amino-3-brom-5-carboxy-N-cyclohexyl-benzylamin-hydrochlorid Schmelzpunkt : 227 bis 229 C (Zers. ). EMI13.1 N-cyclohexyl-N-methyl-benzylaminSchmelzpunkt : 200 bis 205 C. N- (2-Amino-5-carboxy-benzyl)-hexamethylenamin-dihydrochlorid Schmelzpunkt : ab 1210C (Zers. ) 2-Amino-5-carboxy-N, N-diäthyl-benzylamin-hydrochlorid Schmelzpunkt : 194 bis 1980C. N- (2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-benzyl)-pyrrolidin-hydrochlorid Schmelzpunkt : 204 bis 205 C. EMI13.2 : 1370CSchmelzpunkt : 130 bis 1400C. N- (2-Amino-5-methoxy-benzyl)-piperidin EMI13.3 UV-Spektrum (Äthanol) : 238 nm, 310 nm. 2-Amino- N, N-dimethyl-S-methoxy-benzylamin EMI13.4 UV-Spektren.UV-Spektrum (Äthanol) : 237 nm, 303 nm. **WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Aminobenzylaminen der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 14> EMI14.1 in der R1 Wasserstoff oder eine aliphatische oder aromatische Acylgruppe, R2 2 Wasserstoff, Chlor oder Brom, R3 Fluor, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Tri- fluormethyl-, Cyan-, Carbamoylgruppe, Carboxyl-, Carbalkoxy-, Alkoxy-, Acetyl-, 1-Hydro- xyäthylgruppe oder eine Aminomethylgruppe der Formel EMI14.2 wobei R und R.unabhängig voneinander Alkyl-, Cycloalkyl-oder Hydroxycycloalkylgruppen oder zusam- men mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinring darstellen, R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, welche durch eine oder zwei Hydroxygruppen substituiert sein können, Al- kenylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch eine oder zweiHydroxygruppen substituierte Cycloalkylgruppen mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Benzyl-, Morpholinocarbonylme- thylgruppen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Hexamethylen- amin-, Morpholin-, N-Methyl-piperazin-oder Camphidinring bedeuten, sowie von derenphysiolo- gisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren,dadurch gekennzeichnet, dass man ein Aminobenzylamin der allgemeinen Formel EMI14.3 in der R,R und R5 wie eingangs definiert sind, Y eine hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe oder Wasserstoff darstellt und zeine hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe oder die für R4 eingangs erwähnte Bedeutung besitzt, wobei jedoch mindestens einer der Reste Y1 oder Y2 eine Schutzgruppe darstellen muss, hydroly- siert und gewünschtenfalls ein erhaltenes Nitrilobenzylamin (R-CN) mittels partieller Hydrolyse in die entsprechende Carbamoylverbindung überführt, und/oder ein erhaltenes Aminobenzyl- EMI14.4 erhaltene Base in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen Aminobenzylaminen der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 15> EMI15.1 in der R1 1 und R2 wie im Anspruch 1 definiert sind, R3a Fluor, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Tri- fluormethyl-, Cyan-, Carbamoyl-, Carboxyl-, Carbäthoxy-, Methoxy-, Acetyl-, 1-Hydroxy- äthylgruppe oder eine Aminomethylgruppe der Formel EMI15.2 wobei EMI15.3 bis 5 Kohlenstoffatomen, welche durch eine Hydroxygruppen substituiert sein können, Alkenylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierte Cycloalkylgruppen mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Benzyl-, Morpholinocarbonylmethylgruppen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin-,Hexamethylenamin-, Morpho- EMI15.4 EMI15.5 in der R wie im Anspruch 1 definiert ist, EMI15.6 Reste die eingangs definierte Bedeutung) acyliert, und/oder eine erhaltene Base in ein physiolo- gisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.3. Verfahren nach Anspruch 7 zur Herstellung von neuen Aminobenzylaminen der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 16> EMI16.1 in der R2 wie im Anspruch 1 definiert ist, R1 Wasserstoff, die Acetyl- oder Butyrylgruppe, i R Fluor, die Methyl-, Trifluormethyl- oder Carboxylgruppe, eine Carbalkoxygruppe, wobei die Alk- oxygruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, oder eine Aminomethylgruppe der Formel EMI16.2 wobei R 6b und R7b Methylgruppen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin -, Piperidin- oder Morpholinring darstellen, R 4b und R5 b unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl-, Äthyl-, Cyclohexyl-, Hydroxycyclohe- xyl-, Benzyl- oder verzweigte Alkylgruppen mit 4 Kohlenstoffatomen, welche durch eine oder zwei Hydroxygruppen substituiert sein können,oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyr- rolidin-, Piperidin-, Hexamethylenamin- oder Morpholinring bedeuten, sowie von deren physio- logisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, da- durchgekennzeichnet, dassmaneinAminobenzylaminderallgemeinenFormel EMI16.3 in der R2 wie im Anspruch 1 definiert ist, R ab und R wie oben definiert sind, 3 5 Y1 eine hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe oder Wasserstoff darstellt und EMI16.4 mit Ausnahme von Wasserstoff und der ein reaktionsfähiges Wasserstoffatom enthaltenden Reste die oben definierte Bedeutung) acyliert, und/oder eine erhaltene Base in ein physiologisch ver- trägliches Säureadditionssalz überführt.4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse in einem Lösungsmittel durchführt.5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse einer Verbindung (11) in der Y1 und/oder Y2 eine Acylgruppe, die Trimethylsilyl-oder Tetrahydropyranyl- - (2)-gruppe bedeuten, bei Temperaturen zwischen 20 und 1500C durchführt.
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