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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen C-5,7-disubstituierten Xanthon-2-carbon- säureverbindungen der allgemeinen Formel
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B.Reaktionsfolge A
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Gegenwart von Kupfer- (I)-oxyd, gegebenenfalls in einem flüssigen organischen Reaktionsmedium, vorzugsweise einem organischen Amid wie Dimethylacetamid, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Tetramethylharnstoff usw., kondensiert, wobei das entsprechende e 1, 3- Dicarboalkoxy-4- {o, p-dimethoxyphenyloxy) - - benzol (12) gebildet wird. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von ungefähr 80 bis 220 C, vorzugsweise ungefähr 120 bis 2000C während einer zur Vollendung der Reaktion ausreichenden Zeit, die ungefähr 2 bis 24 h betragen kann, durchgeführt.
Bei der Reaktion werden die Reaktanten auf der Basis von 1 Mol Dimethoxyphenol je Mol Halogenbenzolverbindung je 1/2 Mol Kupfer- (I)-oxyd verbraucht. Die Menge der eingesetzten Reaktanten ist jedoch nicht kritisch, da auch bei Anwendung beliebiger anderer Mengenverhältnisse etwas von der gewünschten Verbindung (12) erhalten wird. Bei der bevorzugten Ausführungsform werden ungefähr 1 bis 1, 2 Mol der Verbindung (11) mit ungefähr 1 bis 1, 2 Mol der Verbindung (2) in Gegenwart von ungefähr 0,5 bis 0,6 Mol Kupfer- (I)-oxyd umgesetzt. Das allfällig verwendete organische Reaktionsmedium wird in solchen Mengen verwendet, dass es als Lösungsmittel dient.
Danach wird die erhaltene Verbindung (12) zur entsprechenden freien Dicarbonsäure (13) basisch hydrolysiert, wobei übliche Reaktionsbedingungen angewendet werden können. Im allgemeinen wird die Hydrolysereaktion unter Verwendung eines Alkalimetallhydroxyds bei ungefähr 50 bis 900C während ungefähr 15 bis 60 min durchgeführt, vorzugsweise in Gegenwart von inerten organischen Reaktionsmedien, z. B. einer wässerigen Alkanollösung. Obwohl 2 Mol Base je Mol der Verbindung (12) erforderlich sind, sind die eingesetzten Mengen für die Erzielung der gewünschten Hydrolyse nicht kritisch. Vorzugsweise werden ungefähr 3 bis 5 Mol der Base je Mol der Verbindung (12) eingesetzt und das allfällig vorgesehene Reaktionsmedium in solchen Mengen verwendet, dass es als Lösungsmittel dient.
Die so hergestellte Dicarbonsäure (13) wird dann z. B. mit Phosphorylchlorid, Thionylchlorid, Schwefelsäure, Fluorwasserstoff oder vorzugsweise, Polyphosphorsäure (PPA) zur 5, 7-Dimethoxyxanthon-2-carbonsäure (14) cyclisiert. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Reaktionsmedium wie Dimethylsulfoxyd, Sulfolan, Benzol, Toluol od. dgl. bei Temperaturen von ungefähr 60 bis 1800C während ungefähr 15 bis 90 min durchgeführt. Obwohl die Reaktanten bei der Reaktion auf der Basis von 1 Mol Verbindung (13) je Mol Cyclisierungsmittel verbraucht werden, können beliebige Mengenverhältnisse der Reaktanten angewendet werden, vorzugsweise werden jedoch ungefähr 20 bis 50 Mol Cyclisierungsmittel je Mol Ausgangsverbindung (13) eingesetzt.
Die Hydrolyse der Dimethoxyverbindung (14) zur Diphenolverbindung (15) erfolgt zweckmässig mit Brom- wasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure und Essigsäure, vorzugsweise bei Temperaturen von ungefähr 100 bis 160 C, und die anschliessende Veresterung zur Verbindung (16) in üblicher Weise mit einem niederen Alkanol in Gegenwart einer Spur Schwefelsäure unter Rückfluss. Danach werden die Verbindungen (16) mit einem Dialkylthiocarbamoylchlorid, wie Dimethylthiocarbamoylchlorid, in Gegenwart einer Base, z. B. einem Alkalimetallhydrid, in einem organischen flüssigen Reaktionsmedium, vorzugsweise einem organischen Amid wie den oben im Zusammenhang mit der Reaktion (--11 + 2 > 12) angeführten, zu den Verbindungen (17) um- gesetzt.
Die Reaktion wird bei Temperaturen von ungefähr 20 bis IOOOC, vorzugsweise 60 bis 80 C, während ungefähr 1 bis 6 h durchgeführt. Bei der bevorzugten Ausführungsform werden bei der Reaktion ungefähr 2, 2 bis 3, 0 Mol Dialkylthiocarbamoylchlorid je Mol Verbindung (16) eingesetzt.
Das Produkt, die Verbindung (17), wird dann durch Reaktion bei einer Temperatur von ungefähr 200 bis 250 C, vorzugsweise ungefähr 220bis230 C, während einer Zeit von ungefähr 1 bis 8 h in Gegenwart eines organischen Mediums wie Sulfolan, Nitrobenzol, Triäthylenglycol u. dgl. vorzugsweise in als Lösungsmittel geeigneten Mengen, zur Verbindung (18) umgelagert.
Die Verbindung (18) wird dann durch basische Hydrolyse, wie sie oben für die Herstellung der Verbindungen (13) aus den Verbindungen (12) beschrieben wurde, in die entsprechende 5, 7-Dimercaptosäureverbindung (19) übergeführt. Die Verbindungen (19) werden mit einem Alkylhalogenid zu den Verbindungen (20) alkyliert, welche dann in herkömmlicher Weise zu den Säuren (A-1) hydrolysiert werden.
Die zweite Variante des erfindungsgemässen Verfahrens ist folgende :
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Reaktionsfolge E
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Die Amide der erfindungsgemäss erhältlichen Xanthon-2-carbonsäuren werden durch Behandeln der Säuren mit Thionylchlorid und anschliessende Umsetzung mit wasserfreiem Ammoniak, Alkylamin, Dialkylamin, Dialkylaminoalkylamin, Alkoxyamin oder Phenäthylamin hergestellt.
Die Salze der erfindungsgemäss erhältlichen Xanthon-2-carbonsäuren werden durch Behandeln der Säuren mit pharmazeutisch zulässigen Basen hergestellt. Beispiele für solche Salze sind das Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Eisen- (lI) -, Eisen- (III) -, Zink-, Mangan- (II)-, Alluminium-,
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Polyaminharz-, Coffein-und Procainsalz.
Die Reaktion wird in wässeriger Lösung, gegebenenfalls in Kombination mit einem inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von ungefähr 0 bis 100 C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt. Typische inerte, mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, Isopropanol, Butanol, Aceton, Dioxan und Tetrahydrofuran. Für die Herstellung von Salzen zweiwertiger Metalle wie den Calcium- oder Magnesiumsalzen, wird die freie Säure mit ungefähr 1/2 Mol- äquivalent der pharmazeutisch zulässigen Base behandelt. Für die Herstellung des Aluminiumsalzes wird ungefähr 1/3 Moläquivalent der pharmazeutisch zulässigen Base verwendet.
Bei der bevorzugten Ausführungsform werden die Calcium-und Magnesiumsalze der Säuren durch Behandeln der entsprechenden Natrium- oder Kaliumsalze mit mindestens 1/2 Moläquivalent Calciumchlorid bzw.
Magnesiumchlorid in wässeriger Lösung, gegebenenfalls in Anwesenheit eines inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, bei einer Temperatur von ungefähr 20 bis 1000C hergestellt.
Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden die Aluminiumsalze der Säuren durch Behandlung der Säuren mit mindestens 1/3 Moläquivalent eines Aluminiumalkoxyds wie Aluminiumtriäthoxyd oder Aluminiumtripropoxyd, in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel wie Benzol, Xylol, Cyclohexan usw. bei einer Temperatur von ungefähr 20 bis 1150C hergestellt.
In der Erfindung ist mit"nied. Alkyl"eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen gemeint, einschliesslich Gruppen mit gerader oder verzweigter Ketten und cyclischen Alkylgruppen, z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, sek.-Pentyl, tert.-Pentyl ; Cyclopropyl, Cyclobutyl und Cyclopentyl.
"Nied. Alkylthio" ist die Gruppe"S-nied. Alkyl", wobei"nied. Alkyl"wie oben definiert ist.
Der Ausdruck "pharmazeutisch zulässige, nicht toxische Ester, Amide und Salze" umfasst Alkyl- oder Glycerinester bzw. unsubstituierte, Monoalkyl-, Dialkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Alkoxyalkyl-und Phenäthylamide und die oben angegebenen Salze.
Die hier verwendete Nomenklatur entspricht derjenigen in Chemical Abstracts 56, Subject Index (1962, January-June).
Beispiel : Die Verbindung 5, 7-Dimethoxyxanthon-2-carbonsäure (Fp. > 3000C) wurde nachden folgen- den Verfahrensstufen A), B) und C) hergestellt, wobei jedoch an Stelle von o, p-Di (methylthio) phenol o, p-Dimethoxyphenol eingesetzt wurde.
A) Eine Mischung von 4, 188 g l, 3-Dicarbomethoxy-4-brombenzol, 3, 8go, p-Di (methylthio) phenol ; 1, 32 g Kupfer- (I)-oxyd und 20 ml Dimethylacetamid wird auf 1600C erhitzt und in Stickstoffatmosphäre unter Rühren auf dieser Temperatur gehalten. Nachdem die Prüfung mittels Dünnschichtchromatographie angezeigt hat, dass die Reaktion im wesentlichen vollendet ist, wird die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit Diäthyläther/Methylenchlorid (3 : 1) extrahiert.
Die Extrakte werden an 150 g Aluminiumoxyd chromatographiert und die gleichartigen Fraktionen werden vereinigt, wobei l, 3-Dicarbomethoxy-4- (o, p-di (methyl- thio)-phenyloxy)-benzol erhalten wird.
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g I, 3-Dicarbomethoxy-4- (o, p-di (methylthio) phenyloxy) -benzol1 h auf 80 C erhitzt. Dann wird die Reaktionsmischung in 200 ml Eiswasser gegossen und die resultierende Mischung 15 min auf einem Dampfbad erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt und filtriert ; der Niederschlag wird mit Wasser gewaschen und aus Essigsäure umkristallisiert, wobei 5, 7-Di- (methylthio)-xanthon-2-carbon- säure erhalten wird.
Eine Mischung von 11 g 5, 7-Dimethoxyxanthon-2-carbonsäure in 100 ml konzentrierter wässeriger Jod- wasserstoffsäure und 100 ml Essigsäure wird 4 h unter Rückfluss erhitzt. Dann wird die Mischung abgekühlt, mit Wasser verdünnt und filtriert. Der Niederschlag wird gewaschen und getrocknet, wobei 5,7-Dihydroxyxanthon- - 2-carbonsäure erhalten wird.
Eine Mischung von 4 g 5,7-Dihydroxyxanthon-2-carbonsäure, 10 g Methyljodid und 10 g Lithiumcarbonat in 50 ml Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur 16 h lang gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung in
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verdünnte Salzsäure-Eis gegossen und die resultierende Mischung wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden durch Aluminiumoxyd filtriert. Man erhält Methyl-5, 7-dihydroxyxanthon-2-carboxylat, das aus Methanol rekristallisiert werden kann.
Eine Lösung von 6,2 g Methyl-5,7-dihydroxyxanthon-2-carboxylat in 100 ml Dimethylformamid wird mit 2 g Natriumhydrid versetzt. Die Mischung wird 10 min bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Dann werden 6 g Dimethylthiocarbamoylchlorid zugesetzt und die resultierende Mischung wird 6 h bei 70 C und danach 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Mischung in 200 ml Wasser, das 1 ml Essigsäure enthält, gegossen, die resultierende Mischung wird filtriert und der Feststoff getrocknet, wobei Methyl-5, 7-di- (dimethyl- thiocarbamoyloxy)-xanthon-2-carboxylat erhalten wird.
8g Methyl-5, 6-di- (dimethylthiocarbamoyloxy)-xanthon-2-carboxylat in 150ml Sulfolanwerdenbei 2300C unter Stickstoff gerührt. Nach insgesamt 6 h unter diesen Bedingungen zeigt Dünnschichtchromato- graphie die Abwesenheit von Ausgangsmaterial an. Die Mischung wird gekühlt und der abfiltrierte Feststoff mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei Methyl-5, 7-di- (dimethylcarbamoylthio)-xanthon-2-carboxylat erhalten wird.
7,5 g Methyl-5, 7-di- (dimethylcarbamoylthio)-xanthon-2-carboxylat, 10 g Kaliumhydroxyd und 250 ml 800/oignes wässeriges Äthanol werden 1 h unter Rückfluss erhitzt. Dann werden 250 ml Wasser zugesetzt und die Mischung wird mit Holzkohle behandelt, filtriert und angesäuert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet,
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in 50 ml Dimethylformamid wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung in verdünnte Salzsäure-Eis gegossen und die resultierende Mischung mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden durch Aluminiumoxyd filtriert, wobei Methyl-5, 7-di- (methylthio)-xanthon-2-carboxylat erhalten wird, das aus Methanol rekristallisiert werden kann.
720 mg Methyl-5, 7-di- (methylthio)-xanthon-2-carboxylat 75 ml Äthanol und 10 ml 5%iges Natriumhydroxyd werden 30 min unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt, teilweise eingedampft und an-
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(methylthio)-xanthon-- 2-carbonsäure erhalten wird, die aus Essigsäure rekristallisiert werden kann. Fp. 336 bis 337 C.