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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der allgemeinen Formel
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worin R niederes Alkyl, eine Cycloalkylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder die 3 - Phenylpropyl- gruppe bedeutet, und R2 für den Methyl-, Hydroxymethyl-, Methoxymethyl-, einen Alkoxycarbonyl- oder den Carboxylrest steht, und ihrer Salze.
Stellt R in der allgemeinen Formel (I) eine Alkylgruppe dar, so steht diese insbesondere für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Stellt R2 in der allgemeinen Formel (I) die Alkoxycarbonylgruppe dar, so enthält diese Gruppe insbesondere eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Von den Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R für niederes Alkyl steht, sind diejenigen bevorzugt, worin die Alkylgruppe verzweigt oder kompakt ist, insbesondere diejenigen, die am a-Kohlenstoff verzweigtsind, z.B. dieIsopropyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, tert.-Pentyl-bzw. 3-Pentylgruppe.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Indolderivaten der allgemeinen Formel (I) und ihren Salzen, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin
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worin
Y Halogen darstellt und R21 die obige Bedeutung besitzt, oder ein Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIa) und (IIb), im folgenden kurz als Verbindungen der allgemeinen Formel (II) bezeichnet, mit Verbindungen der allgemeinen Formel HNR, (III) worin
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worin
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Stellung des Indolgerüstes zur freien Carboxylgruppe hydrolysiert und gewünschtenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ihre Salze überführt bzw. aus ihren Salzen in Freiheit setzt.
Aus den freien Basen bzw. Säuren lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze bzw. Salze herstellen und umgekehrt.
Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt beispielsweise wie folgt :
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, oder in einem cyclischen Äther, wie Dioxan, durchgeführt und dauert etwa 2 bis 24 h. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 20 und 1500C liegen ; vorzugsweise arbeitet man bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches am Rückfluss.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel (IIb) steht Y vorzugsweise für Chlor oder Brom.
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oder Bariumhydroxyds, durchgeführt werden. Als Alkohole werden vorzugsweise niedere Alkanole, wie Methanol oder Äthanol, eingesetzt.
Die Hydrolyse kann z. B. auch mit einem alkalischen Ionenaustauscher durchgeführt werden.
Das nach dem obigen Verfahren erhaltene Reaktionsgemisch kann z. B. aufgearbeitet werden, indem man es eindampft, den Rückstand zwischen wässeriger Säure, z. B. n-Weinsäure, n-Salzsäure usw., und einem damit nicht mischbaren, unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie Essigester, ausschüttelt, die saure wässerige Phase neutralisiert, z. B. mit wässeriger Natriumcarbonatlösung, die freigesetzten basischen Produkte in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, aufnimmt und schliesslich die abgetrennte und getrocknete organische Phase eindampft, vorzugsweise unter vermindertem Druck.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind neu. Sie können z. B. hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel
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R21 obigekalimetallsalz, z. B. als Natriumsalz, vorteilhaft unter Sauerstoffausschluss oder auch in Gegenwart einer Base, wie Piperidin, mit Epihalogenhydrinen um.
Nach Abdestillieren des überschüssigen Epihalogenhydrins bzw. vollständigem Eindampfen des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls im Vakuum, kann der Rückstand (Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formeln IIa und IIb) ohne weitere Reinigung direkt weiterve arbeitet werden.
Da Epihalogenhydrin-Moleküle zwei reaktive Stellen aufweisen, erhält man ein Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formel (IIa und IIb), die jedoch bei Verwendung im Rahmen des erfindungsgemässen Verfahrens das gleiche Endprodukt liefern. Auch eine Auftrennung des Gemisches kann daher unterbleiben, obwohl sie leicht (z. B. chromatographisch) durchgeführt werden kann.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind neu. Sie können z. B. durch Aminomethylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R'obige Bedeutung besitzt, und darauffolgende Hydrierung der so erhaltenenMannichbasen der allgemeinen Formel
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worin R, R'undR'obige Bedeutung besitzen, hergestellt werden.
Die Aminomethylierung kann unter denBedingungen einer Mannich-Reaktion erfolgen. Die Hydrierung der
Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) kann z. B. in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) sind mit Ausnahme von 4-Benzyloxy-2-methylindol neu.
4-Benzyloxy-2 - hydroxymethylindol kann durch Reduktion von 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäure mit Li- thiumaluminiumhydrid, Natriumdihydro-bis- (2-methoxyäthoxy)-aluminat usw. in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie Dioxan oder Benzol, hergestellt werden.
Zu 4 - Benzyloxy - 2 -methoxymethylindol kann ma n z. B. gelangen, indem man 4-Benzyloxy-2-hydroxymethylindol mit Diazomethan in Gegenwart von Bortrifluorid in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. in einem cyclischen oder offenkettigen Äther, wie Diäthyläther, ver- äthert.
Durch Veresterung von 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäure nach bekannten Verfahren erhält man die entsprechenden Ester.
Soweit die Herstellung der Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Indolderivate der allgemeinen Formel (I) und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze bzw. Salze zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Sie zeigen am spontan schlagenden, isolierten Meerschweinchenvorhof eine Hemmung der positiv-inotropen Adrenalinwirkung und führen am narkotisierten Ganztier (Katze) zu einer starken Hemmung der durch Isoproterenol [l- (3, 4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylaminoäthanol] bedingten Blutdrucksenkung, jedoch erstin hö- heren Dosen auch zu einer Hemmung der durch Isoproterenol bedingten Herzfrequenzsteigerung.
Die Verbindungen besitzen demnach eine Blockerwirkung auf die vaskulären, adrenergischen ss-Rezeptoren. Auf Grund ihrer antíarrhythmischen Wirkung sind sie ausserdem zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen geeignet. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang jedoch in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in OC und sind unkorrigiert.
Beispiel 1 : 2, 3-Dimethyl-4- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-indol.
Eine Lösung von 2, 01g Natriumhydroxyd in 35m1Wasser wird unterStickstoffatmosphäre und unter Rühren mit einer Lösung von 8, 1 g 2, 3-Dimethyl-4-hydroxyindol in 35 ml Dioxan und anschliessend mit 9, 3gEpi- chlorhydrin, verdünnt mit 25 ml Dioxan/Wasser l : l, versetzt. Man rührt 24 h bei Raumtemperatur weiter, extrahiert das Reaktionsgemisch viermal mit Methylenchlorid und dampft die vereinigten, über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schichten unter vermindertem Druck ein. Der so erhaltene ölige Rückstand von 2, 3- Dimethyl-4- (2, 3-epoxypropoxy)-indolwird ohne Charakterisierung mit 30 ml Isopropylamin in 70 ml absolutem Dioxan 15 h zum Sieden erhitzt.
Anschliessend dampft man unter vermindertem Druck zur Trockne ein, schüttelt den Rückstand dreimal zwischen Essigester und n-Weinsäurelösung aus und versetzt die vereinigten weinsauren Phasen bis zur alkalischen Reaktion mit 5n-Natriumhydroxydlösung. Hierauf extrahiert man viermal mit Methylenchlorid und dampft die vereinigten, über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schich-
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ten unter vermindertem Druck ein. Die im Titel genannte Verbindung kristallisiert als Hydrogenmaleinat aus Äthanol/Essigester vom Fp. = 151 bis 153 .
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 2, 3-Dimethyl-4-hydroxyindol erhält man wie folgt :
4-Benzyloxy-2-methylgramin wird mit Methyljodid quaternisiert (Fp. = 203 bis 205 und anschliessend mit Lithiumaluminiumhydrid in Dioxan bei 900 zum 2, 3-Dimethyl-4-benzyloxyindol reduziert (Prismen aus
Essigester von Fp. = 125 bis 1270). Durch Entbenzylierung von 2,3-Dimethyl-4-benzylosyindol mit Wasserstoff in Gegenwart eines 50/0igen Palladiumkatalysators auf Aluminiumoxyd gelangt man zum 2, 3-Dimethyl-4-hy- droxyindol, das aus Benzol in Prismen vom Fp. = 100 bis 1040 kristallisiert.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Benzyloxy-2-methylgramin erhält man folgendermassen : 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäuredimethylamid wird in siedendem Tetrahydrofuran mit Lithiumaluminium- hydrid zum 4-Benzyloxy-2-dimethylaminomethylindol (Fp. 116 bis 118 C) reduziert. Hieraus erhält man durch
Quaternisierung mit Methyljodid und anschliessende Desaminierung mit Lithiumaluminiumhydrid in siedendem
Dioxan 4-Benzyloxy-2-methylindol (Prismen aus Äther/Petroläther vom Fp. = 88 bis 90 C), das mit Formalde- hydlösung und Dimethylamin in Alkohol/Eisessig in das 4-Benzyloxy-2-methylgramin überführt wird, dessen
Hydrochlorid aus Äthanol vom Fp. = 185 bis 1870C kristallisiert.
Beispiel 2 : 2, 3-Dimethyl-4- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-indol.
10 g 2, 3-Dimethyl-4-hydroxyindol und 75 ml Epichlorhydrin werden nach Zusatz von 2 Tropfen Piperidin während 5 h zum Sieden erhitzt. Das überschüssige Epichlorhydrin wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der verbleibende Rückstand wie in Beispiel 1 beschrieben mit Isopropylamin umgesetzt.
Beispiel 3 : 4- (2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-2-hydroxymethyl-3-methylindol.
Zu einer Lösung von 60 g 4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-3-methylindol in 100 ml Dioxan gibt man unter
Stickstoffatmosphäre und unter Rühren eine Lösung von 14,7 g Natriumhydroxyd in 300 ml Wasser und fügt an- schliessend 57,5 ml Epichlorhydrin zu. Man rührt das Gemisch während 5 h bei Raumtemperatur weiter, extra- hiert hierauf viermal mit je 200 ml Methylenchlorid und dampft die vereinigten, über Magnesiumsulfat ge- trockneten organischen Schichten unter vermindertem Druck ein.
15 g des Rückstandes werden in 100 ml Dioxan und 30 ml Isopropylamin aufgenommen und während 15 h zum Sieden erhitzt. Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, schüttelt den Rückstand dreimal zwischen Essigester und n-wässeriger Weinsäurelösung und versetzt hierauf die vereinigten weinsauren Phasen bis zur alkalischen Reaktion mit 2n-Natronlauge. Nun schüttelt man die alkalische Lösung viermal mit je
200 ml Methylenchlorid aus, trocknet die Auszüge über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Das ölige, zähe Rohprodukt wird zuerst aus Essigester, anschliessend aus Äthanol kristall- siert ; die im Titel genannte Verbindung zeigt einen Fp. = 150 bis 1520C.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-3-methylindol kann man z. B. wie folgt herstellen :
4-Benzyloxy-2-hydroxymethylindol wird mit Formaldehyd, Dimethylamin und Eisessig in äthanolischer
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carbonsäureäthylester nach dem obigen Mannichverfahren in 4-Benzyloxy-3-dimethylaminomethylindol-2carbonsäureäthylester (Hydrochlorid Fp. = 205 bis 207OC, kristallisiert aus Äthanol) überführt, den erhaltenen Ester mit Methyljodid zum Jodmethylat quaternisiert, dieses mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran zum 4-Benzyloxy - 2-hydroxymethyl-3-methylindol (Fp. = 129 bis 1310C, aus Methylenchlorid) reduziert und anschliessend mitwasserstoff inGegenwart eines Palladiumkatalysators (5%Palladium auf Aluminiumoxyd) entbenzyliert.
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spiel 2 unter Verwendung von 3-Pentylamin statt Isopropylamin die im Titel genannte Verbindung als zähesÖl, deren Hydrogenmaleinat aus Äthanol/Äther in Würfeln vom Fp. = 153 bis 1550C kristallisiert.
Der als Ausgangsmaterial verwendete 4-Hydroxy-3-methylindol-2-carbonsäureäthylester wird wie folgt hergestellt :
Veresterung von 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäure mit Äthanol liefert den entsprechenden Äthylester (Fp. = 168 bis 170 C). 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäureäthylester wird mit Formaldehyd, Dimethylamin und Eisessig in äthanolischer Lösung in 4-Benzyloxy-3-dimethylaminomethylindol-2-carbonsäureäthylester (Fp. = 115 bis 117 C, aus Benzol/Petroläther, Hydrochlorid Fp.
= 205 bis 207 C, aus Äthanol) überführt und entweder direkt mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators (50/0 Palladium auf Kohle) der 4-Hydroxy-3-methylindol-2-carbonsäureäthylester hergestellt, oder man reduziert das Jodmethylat der obigen Mannichbase in äthanolischer Lösung mit Natriumborhydrid erst zum 4-Benzyloxy-3-methylindol-2-carbonsäureäthylester (Fp. = 149 bis 150OC, aus Benzol in Würfeln), den man anschliessend mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators (älo Palladium auf Kohle) zum 4-Hydroxy-3-methylindol-2-carbonsäureäthylester (Fp. = 160 bis
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162 C, aus Äthanol) entbenzyliert.
Bei sp i e I 5 : 4- (3-Cyclopropylamino-2-hydroxypropoxy) -3-methylindol-2-carbonsäureäthylester.
Ausgehend von 4-Hydroxy-3- methylindol- 2-carbonsäureäthylester erhält man analog Beispiel 1 bzw. 2 unter Verwendung von Cyclopropylamin statt Isopropylamin die im Titel genannte Verbindung. Das Hydrochloi rid dieser Verbindung kristallisiert in feinen Nadeln. Fp. 228 bis 2310C.
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maleinat der Titelverbindung kristallisiert aus Äthanol/Essigester. Fp. = 96 bis 100 C.
Beispiel8 :4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-3-methylindol-2-carbonsäure.
4, 6 g 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-3-methylindol-2-carbonsäuremethylester werden mit 4, 55 g kristallisiertem Bariumhydroxyd in 60 ml Methanol und 185 ml Wasser unter Rühren 2 h zum Sieden erhitzt.
Dann versetzt man mit 14, 2 ml 2n-Schwefelsäure, filtriert durch Talk klar und wäscht gut mit siedendem Wasser nach. Die Titelverbindung kristallisiert beim Einengen des Filtrats in weissen Kristallen vom Fp. = 271 bis 2730C (Zers. ).
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