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Verfahren zur Herstellung von neuen
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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allge- meinen Formel
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Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, sowie von deren N-4-Oxyden und Salzen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren N-4-Oxyde und Salze können erfindungsgemäss hergestellt werden, indem man ein 2-α-Aminoacylamino-3-benzoylthiophen der allgemeinen Formel
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worin R. und R4 oben genannte Bedeutung haben und Ril Wasserstoff, niederes Alkyl, Chlor, Brom oder Nitro bedeutet, in Lösung mit Alkoholen erhitzt, gegebenenfalls in Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Ri Wasserstoff bedeutet, dieses durch Chlorierung, Bromierung oder Nitrierung in Cl oder Br oder NO2 verwandelt, bzw. in Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R NO2 bedeutet, dieses zu NH reduziert, bzw. in Verbindungen der allgemeinen Formel I in denen R1 NH2 bedeutet, dieses durch Alkylierung und bzw. oder Acylierung in N(R'2)2 bzw.
N (RI 2) Acyl verwandelt, bzw. in Verbindungen der allgemeinen Formel I in denen R NH bedeutet, dieses über die Diazotierung in OR'2 verwandelt und erwünschtenfalls Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Persäuren in ihre N-4-Oxyde überführt bzw. Verbindungen der allgemeinen Formel), in denen R3 H bedeutet, über Alkalisalze und deren Umsetzung mit Alkylhalogeniden in Verbindungen, in denen R3 niederes Alkyl bedeutet, verwandelt
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bzw. Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Salze überführt.
Als Ausgangsstoffe dienen 2-Amino-3-benzoyl-thiophene der allgemeinen Formel
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in denen R "1 H oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet und R oben genannte Bedeutung hat. Diese Verbindungen sind bekannt oder können nach bekannten Methoden erhalten werden. Durch Umsetzen der 2-Amino -3 - benzoylthiophene mit niederen gesättigten a-Chlorcarbonsäurehalogeniden werden 2-a- - Chlor -acylamino -3 -benzoyl-thiophene der allgemeinen Formel
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gebildet, worin R", R, und R4 oben genannte Bedeutung haben.
Deren Chlor wird durch die FinkelsteinReaktion gegen Jod ausgetauscht und die erhaltenen 2-a-Jodacylamino-3-benzoylthiophene durch Umsetzen mit Ammoniak in 2-a-Aminoacylamino-3-benzoyl-thiophene der allgemeinen Formel
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verwandelt, in denen R", R, und R4 oben genannte Bedeutung haben. Durch Erhitzen in siedenden niederen Alkoholen wird Ringschluss unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel I erreicht.
Falls in dieser Formel R die Bedeutung von H hat, kann es jetzt durch elektrophile Substitution, u. zw. durch Chlorierung, Bromierung oder Nitrierung in Cl oder Br oder NO, verwandelt werden. Letztere NO-Gruppe bietet die Möglichkeit der Reduktion zu-NH wodurch die Reste-N (R') Acyl sowie N (Rp) durch Acylierung und bzw. oder Alkylierung zugänglich werden. Endlich kann die Gruppe-NH über die Diazotierung in ORt verwandelt werden.
In einer Abwandlung der Arbeitsweise kann man auch in solchen 2-a-Chloracylamino-3-benzoyl- thiophene der Formel m, in denen R"die Bedeutung von H hat, dieses durch elektrophile Substitution u. zw. durch Chlorierung, Bromierung oder Nitrierung durch Cl oder Br oder NO ersetzen und die dadurch gebildeten Verbindungen über die Finkelstein-Reaktion, Behandlung mit Ammoniak und Ringschluss durch Erhitzen der alkoholischen Lösung in Verbindungen der Formel I verwandeln, in denen dann R, die Bedeutung von Cl, Br, NO, hat.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen infolge ihrer Herstellung R H bedeutet, können in Dimethylformamid als Lösungsmittel in ihr Natriumsalz verwandelt werden, das mit äquivalenten Mengen der Halogenide, insbesondere derlodide niederer Alkyle in Verbindungen der allgemeinen Formel I übergeführt wird, in denen Reine niedere Alkylgruppe bedeutet. Endlich können Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Einwirken von Persäuren zu entsprechenden N-Oxyden oxydiert werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können als Heilmittel verwendet werden und weisen wertvolle psychopharmakodynamische, insbesondere sedative Eigenschaften auf. Sie können sowohl durch Protonsäuren in Salz verwandelt werden, bei denen der Wirkstoff als Kation vorliegt oder in Al- kalisalze bei denen er das Anion bildet.
Ohne dadurch eine Einschränkung des erfindungsgemässen Verfahrens oder der allgemeinen Formeln I
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1 : Herstellung von 3-Benzoyl-2-chloracetylaminothiophen.Kaliumcarbonat versetzt und unter Rühren 42, 0 ml Chloracetylchlorid zufliessen gelassen. Die Lösung erwärmt sich und wird noch 2 h gerührt. Dann wird in 3 l gesättigte Sodalösung gegossen und 3 h der Kristallisation überlassen. Es wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Rohausbeute : 42,5 g.
Die farblosen Kristalle schmelzen nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 150,5 g bis 1510C. Das Rohprodukt kann in die nächste Stufe eingesetzt werden.
Herstellung von 3-Benzoyl-2-jodacetylaminothiophen.
42, 5 g 3-Benzoyl-2-chloracetylaminothiophen werden in 400 ml Aceton mit 25, 8 g Natriumjodid 45 min rückflussgekocht. Dann wird im Vakuum eingedampft, mit Methylenchlorid-Wasser aufgenommen, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Rohausbeute : 54, 4 g. Die farb-
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in die nächste Stufe eingesetzt werden.
Herstellung von 2-Aminoacetylamino-3-benzoylthiophen.
54, 4 g 3-Benzoyl-2-jodacetylaminothiophen werden mit 600 ml Methylenchlorid und 530 ml flüssigem NH 4h unter Rühren rückflussgekocht. Dann wird im Vakuum auf 300 ml eingedampft, mit der 3fachen Menge Äther versetzt und mehrmals mit 0, 5 n HCI ausgeschüttelt. Die vereinigten wässerigen salz sauren Phasen werden zur Reinigung ausgeäthert und mitNatriumhydrogencarbonat neutralisiert, Zwischen PH-Wert 1 bis 3 fällt zunächst das ölige Hydrochlorid aus, das bei weiterer Zugabe von Natriumhydrogencarbonat in die kristalline freie Base übergeht. Die ausgefallenen gelben feinen Nadeln schmelzen nach Umkristallisieren aus Methanol bei 145 bis 1470C. Rohausbeute : 26, 7 g. Das Rohprodukt kann in die nächste Stufe eingesetzt werden.
Herstellung von 5-Phenyl-2, 3-dihydro-lH-thieno [2, 3-e]-l, 4-diazepin-2-on.
26, 7 g 2-Aminoacetylamino-3-benzoylthiophen werden in 800 ml absol. Äthanol 15 h rückflussgekocht, dann mit Aktivkohle versetzt, weitere 10 min gekocht, filtriert und im Vakuum eingedampft.
Der kristalline Rückstand wird mit wenig kaltem Äthanol digeriert, filtriert und noch zweimal mit wenig kaltem Äthanol gewaschen. Ausbeute : 19, 6 g. Aus dem Filtrat kann noch 1, 0 g gewonnen wer-
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2 : Herstellung von 7-Chlor-5-phenyl-2, 3-dihydro-lH-thieno- [2, 3-e]-1, 4-diazepin-Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und die feinen farblosen Kristalle abfiltriert. Rohausbeute : 5, 0 g.
Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Äthanol schmolzen die farblosen Kristalle bei 250 bis 2520C unter Zersetzung.
Beispiel3 :Herstellungvon7-Nitro-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-thieno-[2,3-e]-1,4-diazepin- -2-on.
5, 25 g 5-Phenyl-2, 3-dihydro-1H-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on werden unter Rühren bei OOC in 25 ml konz. Schwefelsäure eingetragen. Die Mischung wird auf -100C abgekühlt und während 25 min bei dieser Temperatur eine Mischung von l, 45 ml HN03 (D = 1, 42) und 2, 3 ml konz. Schwefelsäure zugetropft. Nach weiteren 25 min Rühren bei 0 bis -50C wird die dunkelgrüne Reaktionslösung in 400 ml Eiswasser gegossen, wobei ein schwerlösliches Sulfat ausfällt. Es wird mit Soda neutralisiert, wobei das Sulfat in die freie kristalline Base übergeht. Das kristalline Produkt wird filtriert und aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute : 4, 35 g, blassgelbe Plättchen, Schmp. : ab 2000C beginnendes Braunwerden ; bei 266 bis 2680C Schmelzen unter Zersetzen.
Beispiel 4 : Herstellung von 5-Phenyl-2, 3-dihydro-lH-thieno- [2, 3-e]-1, 4-diazepin-2-on-4- - oxyd.
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5stehen über Nacht wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung mehrmals ausgeschüttelt. Dann vird auf ein kleines Volumen eingedampft, wobei 0, 2 g farblose Kristalle ausfallen. Nach Umkristalliiieren aus Äthanol Schmelzpunkt : ab 2470C Braunwerden, bei 260 bis 2630C Schmelzen unter starkem Zersetzen.
Beispiel 5 : Herstellung von I-Methyl-5-phenyl-2, 3-dihydro-lH-thieno [2, 3-e]-l, 4-diazepin- -2-on.
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3, 0 g 5-Phenyl-2, 3-dihydro-lH-thieno [2, 3-e]-1, 4-diazepin-2-on werden in 13 mlinmethano- lischer Natriummethylatlösung gelöst, im Vakuum zur Trockene gedampft, der Rückstand mit 20 ml absol. DMF aufgenommen (wobei dasNatriumsalz von 5-Phenyl-2, 3-dihydro-lH-thieno [2, 3-e]-diaze- pin-2-on ausfällt) und 1, 8 g Methyljodid versetzt. Die Lösung erwärmt sich leicht und es geht alles in Lösung. Nach 2stündigem Stehen wird im Vakuum eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid mehrmals ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit 0, 5 n-Natronlauge mehrmals ausgeschüttelt, gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert bei Versetzen mit etwas Äther. Ausbeute : 2, 15 g. Die farblosen Kristalle schmelzen nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 136 bis 137, 50C.
Beispiel 6 : Herstellung von 1-Methyl-7-nitro-5-phenyl-2, 3-dihydro-lH-thieno [2, 3-e]-l, 4- - diazepin-2-on.
3, 0 g 7-Nitro-5-phenyl-2, 3-dihydro-1H-thieno [2, 3- e]-1, 4-diazepin-2-on werden in 11 ml In methanolischer Natriummethylatlösung gelöst, die Lösung im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 15 ml absol. DMF aufgenommen, mit 0, 7 ml Methyljodid versetzt und über Nacht stehen gelassen.
Dann wird im Vakuum eingeengt, mit Wasser verdünnt und das ausfallende feste Produkt mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organische Phase wird nun mehrmals mit 0,5 n Natronlauge ausgeschüttelt, gewaschen und eingedampft. Rohausbeute : 2, 4 g. Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Äthanol oder Äthylacetat gelbliche Kristalle vom Schmp. 195 bis 196, 50C.
Beispiel 7 : Herstellung von 1-Methyl-7-chlor-5-phenyl-2, 3-dihydro-1H-thieno [2, 3-el-1, 4- - diazepin -2 -on.
1, 5 g 7-Chlor-5-phenyl-2,3-dihydro-lH-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-onwerdenin5,7ml In methanolischer Natriummethylatlösung gelöst, im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit 6 ml absol. DMF aufgenommen und mit 0, 37 ml Methyljodid versetzt. Nach 2stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird im Vakuum eingeengt, mit Methylenchlorid/Wasser aufgenommen, die organische Phase mit 0,5 n-Natronlauge mehrmals ausgeschüttelt, gewaschen, getrocknet und eingedampft. Rohausbeute : 1, 5 g nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthanol farblose Kristalle vom Schmp. 120 bis 1220C.
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nimmt das ausgeschiedene Öl in Methylenchlorid auf. Die Lösung wird mit 2n-Salzsäure, 2n-Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit wenig Äther ausgekocht, kalt abfiltriert und mehrmals mit wenig Äther gewaschen.
Das erhaltene sehr reine 2-Amino-3-benzoyl-5-methylthiophen wird ohne Umkristallisieren in die nächste Stufe eingesetzt. Die
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löst 5, 5 g 2-Amino-3-benzoyl-5-methylthiophenin50ml abs.glühtem Kaliumcarbonat und lässt unter Rühren 8 ml Chloracetylchlorid. zufliessen. Die Lösung erwärmt sich, wird noch 2 h gerührt und dann in 600 ml Kaliumcarbonatlösung gegossen. Man lässt 3 h stehen, worauf die ausgefallenen Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet werden. Das farblose 3-Benzoyl-2-chloracetylamino-5-methylthiophen schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 132 bis 1340C. Es kann aber als Rohprodukt in die nächste Stufe eingesetzt werden.
Herstellung von 3-Benzoyl-2-jodacetylamino-5-methylthiophen. Man kocht 7, 45 g 3 -Benzoyl-2- -chloracetylamino-5-methylthiophen in 100 ml Aceton mit 4, 6 g Natriumjodid 45 min am Rückfluss, dampft dann im Vakuum ein und nimmt den Rückstand mit Methylenchlorid-Wasser auf. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand verbleibende farblose 3-Benzoyl- - 2-jodacetylamino-5-methylthiophen schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 122 bis 124C.
Das Produkt kann ohne vorangehende Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt werden.
Herstellung von 2-Aminoacetylamino-3-benzoyl-5-methylthiophen
Man löst 9, 7 g 3-Benzoyl-2-jodacetylamino-5-methylthiophen in 100 ml flüssigem Ammoniak und lässt das Ammoniak bei Atmosphärendruck über Nacht abdampfen. Der kristalline Rückstand wird in Methylenchlorid-Wasser aufgenommen ; die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Die farblosen Kristalle von 2-Aminoacetylamino-3-benzoyl-5-methylthiophen schmelzen nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid bei 114,5 bis 115, 50C.
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Herstellung von 1, 3-Dihydro-7-methyl-5-phenyl-2H-thieno [2, 3-e]-l, 4-diazepin-2-on
6,2 g 2-Aminoacetylamino-3-benzoyl-5-methylthiophen werden in 180 ml abs. Äthanol 15 h am Rückfluss gekocht. Man dampft die Lösung im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Äther und 2n-Salzsäure auf und neutralisiert die salzsaure Phase mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Das erhaltenel, 3-Dihydro-7-methyl-5-phenyl-2H-thieno- [2, 3-e]-l, 4-diazepin-2-on kann aus Äthanol oder Benzol umkristallisiert werden und zeigt dann einen Schmelzpunkt von 213 bis 215 C.
Beispiel 9 : Herstellung von 3-Benzoyl-5-chlor-2-chloracetylaminothiophen
70 g 3-Benzoyl-2-chloracetylaminothiophen werden in 500 ml abs. Chloroform gelöst und unter Rühren tropfenweise mit 25 ml Sulfurylchlorid versetzt. Nach Zugabe von ungefähr der Hälfte des Sulfurylchlorids setzt eine Gasentwicklung ein, und das Gemisch erwärmt sich etwas. Das restliche Sulfurylchlorid wird so rasch zugetropft, dass das Gemisch nur leicht schäumt. Dann wird noch 1 h gerührt und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser verrieben, filtriert, gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 3-Benzoyl-5-chlor-2-chloracetylaminothiophen vom Smp. 127 bis 1290C.
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Natriumjodid während 1 h am Rückfluss gekocht.
Danach destilliert man das Aceton ab, kocht den Rückstand mehrmals mit Methylenchlorid aus und destilliert das Methylenchlorid ab. Das als Rückstand verbleibende 3-Benzoyl-5-chlor-2-jodacetylaminothiophenwirdaus Äthanol umkristallisiert und schmilzt dann bei 114 bis 1160 C.
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ratur unterhalb von 0 C auf 300 ml eingeengt und mit 11 Äther versetzt. Die ätherische Lösung wird mit 110, 5 n-Salzsäure ausgeschüttelt, wobei sich ein fester Niederschlag bildet, welcher abfiltriert wird. Die wässerige Phase des Filtrates wird abgetrennt, mit Äther ausgeschüttelt und durch Eingie- ssen in Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht.
Das ausfallende Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert ; die organische Phase wird getrocknet und dann eingedampft, wobei rohes 2-Aminoacetyl- amino-3-benzoyl-5-chlorthiophen als Rückstand verbleibt. Dieses Rohprodukt kann ohne vorangehende Reinigung weiterverarbeitet werden. Durch Umkristallisieren aus Methylenchlorid erhält man ein reines Produkt vom Smp. 148,5 bis 149, 50C.
Herstellung von 7-Chlor-1, 3-dihydro-5-phenyl-2H-thieno[2,3-e)-1,4-diazepin-2-on
4, 7 g 2-Aminoacetylamino-3-benzoyl-5-chlorthiophen werden in 250 ml abs. Äthanol und 0, 3 ml wasserfreier Ameisensäure während 2h am Rückfluss gekocht. Dann gibt man Aktivkohle zu, kocht während weiterer 15 min, filtriert und dampft das Äthanol im Vakuum ab. Das als Rückstand verbleibende 7-Chlor-1, 3-dihydro-5-phenyl-2H-thieno [2, 3-e]-l, 4-diazepin-2-on wird aus Äthanol umkristallisiert und schmilzt dann bei 250 bis 2520C.
Beispiel 10 : Herstellung von 7-Chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin- - 2-on
90 g l, 3-Dihydro-5-phenyl-2H-thieno [2, 3-e]-l, 4-diazepin-2-on werden in 3 l abs. Chloroform gelöst und innerhalb 1 h tropfenweise mit 36, 1 ml Sulfurylchlorid versetzt. Dann erhitzt man 15 min zum Sieden, gibt weitere 4 ml Sulfurylchlorid zu, kocht wieder 15 min und wiederholt diese Operation noch einmal. Nach dem Abkühlen wird mit Hydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt, wobei sofort rohes 7-Chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on ausfällt. Man filtriert das Produkt ib, trennt das Filtrat im Scheidetrichter und dampft die organische Phase nach Trocknen ein.
Der Rück- ; tand wird mit 400 ml Methylenchlorid ausgekocht, und die zurückbleibenden Kristalle werden abfiltriert ; man erhält auf diese Weise eine weitere Portion des obigen Rohproduktes.
Die erhaltene Verbindung wird aus Äthanol umkristallisiert und schmilzt dann bei 258 bis 2590C unter Zersetzung.
Beispiel 11: Herstellung von 1,3-Dihydro-1-methyl-7-nitro-5-phenyl-2H-thieno[2,3-e]-1,4- - diazepin-2-on
41, 9 g 1, 3-Dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-thieno [2, 3-e]-l. 4-diazepin-2-on werden unter Rühren lei 0C in 220 ml konz. Schwefelsäure gelöst. Man lässt Nitriersäure (hergestellt aus 10, 7 ml Salpeter-
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