AT272334B - Verfahren zur Herstellung neuer 1-Oxo-isoindoline und ihrer Salze - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung neuer 1-Oxo-isoindoline und ihrer Salze 
Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung neuer 3-substituierter l-Oxo-isoindoline und 2, 3substituierter l-Oxo-isoindoline der allgemeinen Formel 
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 Darin bedeuten X H, Cl,   0-Alkyl,   CH3 oder OH, Y H, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl   (Ci-C,   Arylalkyl, Alkylcycloalkyl oder eine alkylheterocyclische Gruppe, und R 
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 worin n 2-6 ist, Ri H, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl darstellt,   R, Rg   entweder unabhängig voneinander je verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl oder beide gemeinsam, zusammen mit dem N-Atom, einen heterocyclischen Ring bedeuten, und Z O oder S bedeutet. 



   Diese Produkte werden unter geeigneten Reaktionsbedingungen durch Kondensation des substituierten oder unsubstituierten 3-Hydroxy-phthalimidins mit Aminen der Formel 
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 worin Z, n,   Ri,     R2   und   Rs   die oben angeführte Bedeutung haben, hergestellt. 



   Durch Alkylierung in Stellung 2 werden die Produkte, worin Y die oben angegebene Bedeutung ausser Wasserstoff hat, erhalten. 



   Im Falle Ri H bedeutet, entstehen bei der Alkylierungsreaktion Produkte der folgenden allgemeinen Formel 
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 (Y'hat die Bedeutung von Y, mit Ausnahme von Wasserstoff.)
Nach Reduktion entstehen daraus Produkte der allgemeinen Formel I. 

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Im Falle Y nicht H ist, sondern eine der anderen angeführten Bedeutungen hat, werden die Produkte der allgemeinen Formel I günstiger durch Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 worin X und   Y'die   oben angeführte Bedeutung haben und Hal Halogen bedeutet, mit Aminen der Formel II erhalten. 



   Durch Umsetzen dieser Produkte mit organischen oder anorganischen Säuren (z. B. Salz-, Schwefel-, Zitronen-, Weinsäure od. ähnl. ) werden die entsprechenden wasserlöslichen Salze erhalten. 



   Viele dieser Produkte haben interessante pharmakologische Eigenschaften und sind deshalb als Spasmolytika, Analgetika und Antitussiva in der Therapie nützlich. 



   Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung erläutern, ohne sie einzuschränken. 



   Beispiel   l   : 1-Oxo-3-(aminophenyl-p-äthoxy-pipoeridino)-isoindolin. 
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   5 g 3-Hydroxy-phthalimidin (0,033 Mol) werden in 50 ml   N, N-Dimethylformamid gelöst ;   der so erhaltenen Lösung werden 10 g (0, 045 Mol) p-Aminophenyl-äthoxy-piperidin zugesetzt, und die Mischung wird 5   hunter Rückfluss gekocht ;   danach wird gekühlt und Eis zugegeben. Der so erhaltene Niederschlag wird aus Äthanol   (99, 9%ig) kristallisiert   und ergibt 1-Oxo-3-(aminophenyl-p-äthoxy-pipoeridino)-isoindolin (Schmp.   180-181   C).   



   Beispiel2 :1-Oxo-3-(aminophenyl-p-äthoxy-pipoeridino)-isoindolin. 



   2 g (0, 0134 Mol)   3-Hydroxyphthalimidin   werden in 50 ml N, N-Dimethylformamid gelöst. Der so erhaltenen Lösung werden 5, 96 g (0, 0268 Mol) p-Aminophenyl-äthoxy-morpholin zugesetzt und die Mischung wird 5   hunter Rückfluss gekocht ; danach   wird gekühlt und Eis zugesetzt. Der so erhaltene Niederschlag wird aus Äthanol   (99, 9%ig) kristallisiert   und ergibt 1-Oxo-3-(aminophenyl-p-äthoxy-morpholino)isoindolin (Schmp.   130-131   C).   



   Beispiel 3 : 1-Oxo-3-(aminophenyl-p-äthoxy-piperidino)-6-chlor-isoindolin. 



     1,     3 g (0, 078   Mol) 6-Chlor-3-hydroxyphthalimidin werden in 50ml N,N-Dimethylformamid gelöst. 



  Der so erhaltenen Lösung werden   3,     11 g (0, 0156   Mol) p-Aminophenyl-äthoxy-piperidin zugesetzt und die Mischung wird 5   hunter Rückfluss gekocht ;   danach wird gekühlt und Eis zugegeben. Der so erhaltene Niederschlag wird aus Äthanol (50%ig) kristallisiert und ergibt 1-Oxo-3-(aminophenyl-p-äthoxy-piperidino)-6-chlor-isoindolin (Schmp. 160-161 C). 



   In ähnlicher Weise wurden folgende Verbindungen erhalten : 
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 säure usw. ) werden die entsprechenden wasserlöslichen Salze erhalten. 



    Beispiel 4 : 1-0xo-2-methyl-3- (aminophenyl-p-äthoxypiperidino)-isoindolin.    



   5 g (0, 014 Mol)   1-Oxo-3- (aminophenyl-p-äthoxypiperidino) -isoindolin   werden in   50 ml   wasserfreiem N, N-Dimethylformamid gelöst. Der so erhaltenen Lösung werden 900 mg (0, 018 Mol) NaH und   1, 095 ml (0, 017   Mol) CHJ zugesetzt, die Mischung wird 1 h auf 70   C erwärmt und dann in Wasser gegossen. 



   So entsteht   1-Oxo-2-methyl-3- (aminophenyl-p-äthoxypiperidino)-isoindolin   (Schmp. 115-116  C) und daneben 1-Oxo-2-methyl-3-(iminophenyl-p-äthoxypiperidino)-isoindolin (Schmp.   106-108   C).   Nach Reduktion dieses letzteren Produktes erhält man ebenfalls 1-Oxo-2-methyl-3-(aminophenyl-p- äthoxypiperidino)-isoindolin. 

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   Beispiel   5 : 31, 3 g (0, 0892   Mol) 1-Oxo-3-(aminophenyl-p-äthoxypiperidino)-isoindolin werden in 500 ml wasserfreiem N, N-Dimethylformamid gelöst. Der so erhaltenen Lösung werden 5, 75 g (0, 105 Mol) NaH und   7,   24 ml (0, 0945 Mol)   CH. CH, J zugesetzt,   die Mischung wird 1 h auf   700   C erwärmt und dann in Wasser gegossen. Bei der Kristallisation aus Ligroin entsteht   1-Oxo-2-äthyl-3- (amino-   
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     (Schmp. 106-107'C)amin,     isocnmuciiam   usw.   oeaeutet,   hergestellt. 



   Durch Alkylierung mit Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Benzylhalogeniden mit Alkylcyclohexylhalogeniden oder mit Alkylfuryl-halogeniden entsteht das entsprechende 2-substituierte Produkt. 



   Beispiel6 :1-Oxo-2-methyl-3-(aminophenyl-p-äthoxypiperidino)-isoindolin. 



   10 g (0, 061 Mol) 2 Methyl-3-hydroxy-phthalimidin werden in 50 ml (0, 061 Mol) wasserfreiem CHCl3 
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45methyl-3-(aminophenyl-p-äthoxypiperidino)-isoindolin-hydrochlorid erhalten. Nach Reaktion mit NaOH entsteht die Base (Schmp.   115-116  C).   



   Beispiel 7: 1-Oxo-2-äthyl-3-(aminophenyl-p-äthoxypiperidino)-isoindolin. 



   10 g (0, 056 Mol)   2-Äthyl-3-hydroxy-phthalimidin   werden in 50 ml wasserfreiem   CHCl3   gelöst. Der 
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12äthylanin, Isochinuclidin usw. bedeutet. 



   Durch Umsetzen mit anorganischen oder organischen Säuren (z. B. Salz-, Schwefel-, Zitronen-, Weinsäure od. ähnl. ) entstehen die entsprechenden wasserlöslichen Salze. 



   In ähnlicher Weise werden die Verbindungen, in welchen Z für S steht, hergestellt. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer l-Oxo-isoindoline der allgemeinen Formel EMI3.6 worin X H, Cl, 0-Alkyl, CH, oder OH, Y H, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl (Ci-C.), Arylalkyl, Alkylcycloalkyl oder alkylheterocyclische Gruppen, und R EMI3.7 bedeuten, worin n 2-6 ist, Ri H, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl darstellt, R2, R3 entweder unabhängig voneinander je verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, oder beide gemeinsam, zusammen mit dem N-Atom, einen heterocyclischen Ring bedeuten, und Z O oder S bedeutet, und ihrer Salze mit <Desc/Clms Page number 4> anorganischen und organischen, physiologisch verträglichen Säuren, dadurch gekennzeichnet,

   dass ein 3-Hydroxyphthalimidin der allgemeinen Formel EMI4.1 worin X die obige Bedeutung hat, mit Aminen der Formel EMI4.2 worin Ri, E. s, Rg und Z die oben angegebene Bedeutung haben, kondensiert wird, worauf die so erhaltenen Produkte (I, Y = H) gegebenenfalls einer oder beider der folgenden Massnahmen unterworfen werden : a) an sich bekannte Umwandlung des H-Atoms in 2-Stellung in einen verzweigten oder unverzweigten C1-6-Alkyl-, Arylalkyl,- Alkylcycloalkyl- oder alkylheterocyclischen Rest, z.

   B. durch Behandlung mit NaH und dann mit CHg], wobei man die für den Fall R. i = H hiebei entstehenden Nebenprodukte der allgemeinen Formel EMI4.3 (Y'hat die Bedeutung von Y, mit Ausnahme von Wasserstoff), zweckmässig zu den gewünschten Endprodukten (I) reduziert, b) Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren (z. B. Salz-, Schwefel-, Zitronen-, Weinsäure usw. ), um die entsprechenden wasserlöslichen Salze zu erhalten.

   2. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin jedoch an Stelle von Y Y'mit der in Anspruch 1 hiefür angegebenen Bedeutung steht, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel EMI4.4 worin X und Y'dieselbe Bedeutung wie im Anspruch 1 haben und Hal Halogen bedeutet, mit Aminen der allgemeinen Formel (II) zur Reaktion gebracht werden, worauf man die so gewonnenen Produkte gewünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren (z. B. Salz-, Schwefel-, Zitronen-, Weinsäure usw. ) umsetzt, um die entsprechenden wasserlöslichen Salze zu erhalten.