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Verfahren zur Herstellung von neuen oc- (3-Indolyl) -essigsäuren, deren Estern und Salzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen < x- (3-Indolyl)-essigsäuren, deren Estern und Salzen, der allgemeinen Formel
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worin R2 ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkyl-, niedrigen Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkaryl-, Cycloalkyl-, substituierten Alkyl- oder substituierten Arylrest, R3 ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkyl-oder niedrigen Alkenylrest, Rs ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niedrigen Alkyl-, niedrigen Alkoxy-, Halogenalkyl-, Aryl-, Aryloxy-, Hydroxy-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Nitro-, Dialkylamino-, Cyano-, Dialkylaminomethyl-, Dialkylsulfonamid-, Sulfamyl-, Sulfoxyd- oder Benzylmercaptorest und Rx Wasserstoff, ein Kationäquivalent, einen Alkyl-,
Aralkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylrest bedeuten.
Die gemäss der Erfindung erhältlichen K- (3-Indolyl)-essigsäuren sind Zwischenprodukte bei der Gewinnung von einen N-1-Aroyl-und N-1-Heteroaroylindolylrest aufweisenden aliphatischen Säuren und deren Derivaten mit der Strukturformel
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in der Rl einen Aroyl-, substituierten Aroyl-, Heteroaroyl- oder substituierten Heteroarylrest bedeutet,
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worin M ein Kation ist.
Die in oc-Stellung einen (1-Aroxy - oder 1-Heteroaroyl)-3-indolylrest aufweisenden aliphatischen Säuren und entsprechenden Ester und Amide der allgemeinen Formel II besitzen in hohem Grade entzündungshemmende Wirksamkeit und sind bei der Verhütung und Inhibierung der Bildung von Granulationsgewebe wirksam. Gewisse von ihnen besitzen diese Wirksamkeit in hohem Masse und sind bei der Behandlung von arthritischen Erkrankungen und Hauterkrankungen und ähnlichen Zuständen, die auf die Behandlung mit entzündungshemmenden Mitteln ansprechen, wertvoll. Zusätzlich besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel II nützliche antipyretische Wirksamkeit.
In den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kann der Rest Rider sich in der 2-Stellung des Indolringes befindet, ein Wasserstoffatom sein, doch ist es bevorzugt, dass sich in dieser Stellung des Moleküls ein Kohlenwasserstoffrest mit weniger als 9 Kohlenstoffatomen befindet. Niedrige Alkylgruppen, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl, sind am zufriedenstellendsten, doch sind auch Aryl-,
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Alkaryl-und Aralkylgruppen, wie beispielsweise Phenyl, Benzyl und Tolyl, zufriedenstellend. Ausserdem sind auch die mit Alkoxy-, Halogen-, Amino-, substituierten Amino- und Nitroresten substituierten Derivate hievon erfindungsgemäss. herstellbar, ebenso wie Indole, die in der 2-Stellung einen ungesättigten aliphatischen Rest, z. B.
Allyl oder Vinyl, oder einen cyclischen aliphatischen Rest des Cyclohexyltyps aufweisen.
Die saure Hälfte der erfindungsgemäss erhältlichen, in a-Stellung einen 3-Indolylrest aufweisenden aliphatischen Säuren leitet sich beispielsweise von Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, 3-Butensäure, 4-Pentensäure u. dgl. Säuren ab. Demzufolge kann R3 in der obigen Formel I ein Wasserstoffatom, einen niedrigen Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl u. dgl., oder einen niedrigen Alkenylrest, wie beispielsweise Vinyl, Allyl u. dgl., bedeuten.
Bei den bevorzugten erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ist Rg eine niedrige Alkyl-, niedrige Alkoxy-, Nitro-oder Dialkylaminogruppe. Beispiele für die hier umfassten Alkyl- und Alkoxyreste sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, tert.-Butyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Isopropoxy- u. dgl. Reste. Beispiele für die Dialkylaminoreste sind Dimethylamino, Diäthylamino, Äthyl-sek.-butylamino, Diisopropylamino u. dgl.
Rg ist jedoch nicht auf die obigen Klassen von Substituenten beschränkt und kann gewünschtenfalls Substituenten, wie beispielsweise Wasserstoff, Aryl, Aryloxy, Hydroxy, Halogen, Halogenalkyl, z. B.
-CF"-CHF, u. dgl., Nitro, Cyano, Sulfamyl, Sulfoxyd, Carboxy und Carbalkoxy, bedeuten. Zu den bevorzugten der erfindungsgemäss erhältlichen Ester der allgemeinen Formel I gehören die niedrig-Alkylester, wie beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-oder tert.-Butylester, und die Aralkylester, wie beispielsweise die Benzyl- oder p-Halogenbenzylester u. dgl. Ester, die weniger als 9 Kohlenstoffatome besitzen.
Die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt erfindungsgemäss dadurch, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in Gegenwart eines sauren Katalysators und einer Verbindung der allgemeinen Formel RyOH, in der Ry einen Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl-oder Cycloalkylrest bedeutet, in ein Indol der allgemeinen Formel
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in welcher Rz für Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl-oder Cycloalkylrest steht, überführt und gewünschtenfalls a), falls Rz = H bedeutet, die erhaltene Verbindung zwecks Überführung von Rz in einen Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl-oder Cycloalkylrest verestert, oder falls Rz ein tert.-Butylrest ist, dieses Indol, zwecks Überführung von Rz in H unter Abspaltung von Isobutylen, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines sauren Katalysators erhitzt,
oder falls Rz ein von einem tert.-Butylrest verschiedener kohlenstoffhaltiger Rest ist, dieses Indol durch enzymatische Hydrolyse mit einer Esterase zur Säure (Rz = H) spaltet, und/oder b), falls Rg für N02 steht, diesen Rest auf an sich bekannte Weise in einen Dialkylaminorest umwandelt, worauf man eine nach a) und/oder b) erhaltene Säure (IV, Rz = H) gegebenenfalls mit einer Base unter Salzbildung, zwecks Umwandlung von Rz in ein Kationäquivalent, umsetzt.
Beim erfindungsgemässen Verfahren tritt eine Wagner-Meerwein-Umlagerung ein, in der die Gruppe R2 in die 2-Stellung wandert.
Als saurer Katalysator kann beim erfindungsgemässen Verfahren z. B. HCI oder H2S04 verwendet werden.
Die Salze der neuen oc- (3- Indolyl) -essigsäuren können durch Behandlung der freien Säure mit einer Base unter milden Bedingungen hergestellt werden. Auf diese Weise können Salze von Alkalimetallen, wie beispielsweise Lithium, Natrium und Kalium, Aluminium- oder Magnesiumsalze oder Salze von Erdalkalimetallen, wie beispielsweise Barium und Kalzium, erhalten werden. Salze mit organischen Aminen, wie beispielsweise Alkylaminen, Morpholin, Cholin, Methylcyclohexylamin oder Glucosamin, können durch Umsetzung der Säure mit der geeigneten organischen Base erhalten werden. Die Herstellung von Salzen von Schwermetallen, wie beispielsweise Zink und Eisen, gehört ebenfalls zum Bereich der vorliegenden Erfindung.
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Die erfindungsgemässe Synthese verschiedener Verbindungen, die an dem Indolringsystem einen 5-ständigen Substituenten aufweisen, der einen an dem homocyclischen Ring des Indols gebundenen Stickstoff aufweist, beruht im allgemeinen auf der 5-Nitroverbindung, die anschliessend in den gewünschten 5-Substituenten übergeführt werden kann. Eine solche Umwandlung kann auf zahlreichen Wegen vorgenommen werden. So liefert die Reduktion der 5-Nitrogruppen eine 5-Aminogruppe. Die Umsetzung der Aminogruppe mit Alkylhalogeniden führt zu Dialkylaminogruppen. Eine Alkylierung kann auch gleichzeitig mit einer Reduktion, beispielsweise mit Formaldehyd und Raneynickel und Wasserstoff, durchgeführt werden.
Die folgenden Verbindungen sind typische Beispiele für die nach dem hier erörterten erfindunggemässen Verfahren herstellbaren Verbindungen :
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(2-meα-(2-Methyl-5-dimethylamino-3-indolyl)-essigsäure.
Die beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel III können, ausgehend von einem in p-Stellung substituierten Phenyldiazoniumsalz der Formel V, erhalten werden, das mit einem geeignet substituierten ss-Ketoester der Formel VI umgesetzt wird. Das erhaltene Indolin (Formel VII) wird zur freien Säure (Formel VIII) hydrolysiert, die leicht CO2 abgibt, um die Verbindungen der Formel III zu bilden.
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Bdeeutungen: R2, R3 und Rs besitzen die oben angegebenen Bedeutungen ; Ry = Alkyl, Cycloalkyl, Aryl ; A = alkoholische kaustische Lösung des Esters, Zugabe von verdünnter Hel-Lösung der Diazoverbindung, Aufnehmen des ausgefallenen Hydrazons in alkoholischem ZnCl2 und Erhitzen unter Rück- fluss ; B = Erwärmen in wässeriger kaustischer Lösung für mehrere Minuten ; C = Erhitzen des festen Materials oder in Lösung auf einem Dampfbad.
Beispiel 1 : 5-Methoxy-3-methylindolenin-3-essigsäure wird 8 h in 5%iger alkoholischer Schwefelsäure unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Gemisch wird dann auf PH 3 gebracht und mit einem gleichen Volumen Wasser verdünnt und auf die Hälfte des Volumens im Vakuum eingeengt. Das Konzentrat wird mit CECI, extrahiert und getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Man erhält so 2-Methyl-5-methoxyindol-3-essigsäure.
Beispiel 2 : 5-Methoxy-3-methylindolenin-3-essigsäure wird in 25 Teilen Methanol mit einem Gehalt von einem oder mehreren Teilen Säure, wie beispielsweise Schwefelsäure oder wasserfreie Salzsäure, gelöst und 10 hunter Rückflusskühlung erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, im Vakuum eingeengt und mit kalter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Man extrahiert die organische Schicht mit Chloroform, trocknet und engt im Vakuum ein, wobei man den gewünschten Methylester der 2-Methyl-5methoxy-3-indolyl-essigsäure erhält.
Beispiel 3 : a) Das zur Hydrolyse des Produktes von Beispiel 2 befähigte System kann aus verschiedensten Mikroorganismen gewählt werden. Einige Beispiele sind Aspergillus oryzae, Zygosacharomycces acidifiens, Streptomyces spheroides und Alcaligenes-Species.
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Die Zellen oder die zellfreie Brühe kann als Enzymquelle verwendet werden. Die Zellen können als Suspension in Phosphatpuffer von pH 5, 0 bis 9, 0 in Mengen, die 0, 1 bis 10% Trockengewichtsbasis äquivalent sind, verwendet werden. Ein zellfreies System kann durch Schallbehandlung und Zentrifugieren hergestellt werden.
Der Methylester der 2-Methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure wird in einer wässerigen Methanollösung gelöst und in solchen Mengen verwendet, dass die endgültige Substratkonzentration in der Enzymlösung zwischen 0, 1 und 10% liegt. Die endgültige Methanolkonzentration kann von 10 bis 30% betragen.
Das Gemisch wird 1-6 h bei 370 C gerührt, Verdünntes Alkali wird von Zeit zu Zeit zugegeben, um den pH-Wert in der Nähe der Neutralität zu halten. Das Produkt wird durch Abfiltrieren von dem unlöslichen Material und anschliessendes Ansäuern des Filtrats mit In-HCl aufpn l bis 2 isoliert. Beim Einengen im Vakuum scheidet sich 2-Methyl-5-methoxy-3-indolyl-essigsäure ab. b) 300 ml p- Toluolsulfonsäure-monohydrat (1, 0 g) werden zu 0, 03 Mol tert.-Butyl-2-methyl-5-methoxy- indol-3-acetat enthaltendem Benzol zugegeben und das Gemisch wird unter Rückflusskühlung 40 min unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre erhitzt.
Während dieser Zeitspanne werden 665 ml Isobutylen freigesetzt (Theorie : 672 ml). Zu diesem Zeitpunkt wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Benzol bei 55-60 C verdünnt und mit warmem Wasser von 60 bis 65 C bis zu einem pH-Wert von 4 bis 5 gewaschen.
Die warme Benzollösung (60-65 C) wird getrocknet (Na, SO4), durch Zugabe von 1, 0 g Aktivkohle entfärbt, noch heiss filtriert und auf ein Volumen von etwa 70 bis 75 ml eingeengt. Das Gemisch wird auf 10 0 C abgekühlt und 4-5 h gealtert, Die rohe 2-Methyl-5-methoxyindol-3-essigsäure wird abfiltriert, zweimal mit 5 ml Benzol/Petroläther (1 : 1) und dann zweimal mit 10 ml Petroläther gewaschen und im Vakuum bei 250 C getrocknet, 9, 7 g des Rohproduktes werden in 38, 8 ml tert.-Butanol bei 700 C gelöst, Die Lösung wird filtriert und 38, 8 ml Cyclohexan werden noch warm (60-700 C) zugegeben, Die Lösung wird auf 100 C abgekühlt und l h gealtert.
Das Produkt wird abfiltriert und dann zweimal mit 4 ml kaltem tert.-Butanol/ Cyclohexan (1 : 1) und dann zweimal mit 10 ml Petroläther gewaschen. Das Produkt wird im Vakuum bei 80 C unter Stickstoff getrocknet.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 5-Methoxy-3-methylindolenin-3-essigsäure kann wie folgt erhalten werden :
Zu einer Lösung von 24, 4 g Diäthyl-2-acetyl-3-methylglutarat
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(0, 1 Mol) in 150 ml Alkohol werden 0, 3 Mol konz. wässeriges Natriumhydroxyd und unmittelbar anschliessend 0,1 1 Mol p-Methoxy-benzoldiazoniumcblorid (aus 12, 4 g p-Methoxyanilin in 50 ml konz. HCI und anschliessender Zugabe von Natriumnitrit) zugegeben. Überschüssiges Wasser wird zugegeben und die überstehende Lösung wird von dem rohen Hydrazon
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abdekantiert, das dann in 130 g 50%igem, alkoholischen Zinkchlorid aufgenommen und über Nacht zum Rückfluss erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und mit 200 ml verdünnter wässeriger HCl verdünnt.
Das Produkt (Verbindung VII), in welchem Ru Methyl, Rs Wasserstoff, rus Methoxyl und Ry Äthyl bedeuten, wird durch Filtrieren isoliert.
Das durch Filtration isolierte Produkt wird in Wasser-Alkohol (l : l) aufgeschlämmt und das Gemisch wird mit Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Das Gemisch wird dann 2 h bei 500 C erhitzt, bis das zwei Carboxylgruppen enthaltende Indolenin gebildet ist. Dieses Produkt wird durch Verdünnen mit Wasser, Ansäuern und Filtrieren isoliert.
Das zwei Carboxylgruppen enthaltende Indolenin wird auf 100 C erhitzt, bis das gesamte CO freigesetzt ist. Der Rückstand ist rohe 5-Methoxy-3-methylindolenin-3-essigsäure (III).